Paroxetina

Paroxetina, comercializada bajo las marcas Paxil y Seroxat entre otras, es un antidepresivo de la clase de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS).. Se utiliza para tratar el trastorno depresivo mayor, el trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno de pánico, el trastorno de ansiedad social, el trastorno de estrés postraumático, el trastorno de ansiedad generalizada y el trastorno disfórico premenstrual. También se ha utilizado en el tratamiento de la eyaculación precoz y los sofocos debidos a la menopausia. Se toma por boca.

Los efectos secundarios comunes incluyen somnolencia, boca seca, pérdida de apetito, sudoración, dificultad para dormir y disfunción sexual. Los efectos secundarios graves pueden incluir pensamientos suicidas en personas menores de 25 años, síndrome serotoninérgico y manía. Si bien la tasa de efectos secundarios parece similar en comparación con otros ISRS e IRSN, los síndromes de interrupción de antidepresivos pueden ocurrir con mayor frecuencia. No se recomienda su uso durante el embarazo, mientras que su uso durante la lactancia es relativamente seguro. Se cree que actúa bloqueando la recaptación de la sustancia química serotonina por las neuronas del cerebro.

La paroxetina fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en 1992 y fue inicialmente vendida por GlaxoSmithKline. Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud. Está disponible como medicamento genérico. En 2020, fue el 82º medicamento recetado con más frecuencia en los Estados Unidos, con más de 9 millones de recetas. En 2018, estuvo entre los 10 primeros de los antidepresivos más recetados en los Estados Unidos. En 2012, el Departamento de Justicia de los Estados Unidos multó a GlaxoSmithKline con $ 3 mil millones por ocultar datos, promover ilegalmente el uso en menores de 18 años y preparar un artículo que informaba de manera engañosa sobre los efectos de la paroxetina en adolescentes con depresión luego de su estudio de ensayo clínico 329.

Usos médicos

La paroxetina se usa principalmente para tratar el trastorno depresivo mayor, el trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno de estrés postraumático, el trastorno de ansiedad social y el trastorno de pánico. También se usa ocasionalmente para la agorafobia, el trastorno de ansiedad generalizada, el trastorno disfórico premenstrual y los sofocos menopáusicos.

Depresión

Se han realizado diversos metanálisis para evaluar la eficacia de la paroxetina en la depresión. Han llegado a la conclusión de que la paroxetina es superior o equivalente al placebo y que es equivalente a otros antidepresivos. A pesar de esto, no hubo pruebas claras de que la paroxetina fuera mejor o peor en comparación con otros antidepresivos para aumentar la respuesta al tratamiento en cualquier momento.

Trastornos de ansiedad

La paroxetina fue el primer antidepresivo aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento del trastorno de pánico. Varios estudios han concluido que la paroxetina es superior al placebo en el tratamiento del trastorno de pánico.

La paroxetina ha demostrado eficacia para el tratamiento del trastorno de ansiedad social en adultos y niños. También es beneficioso para las personas con trastorno de ansiedad social concurrente y trastorno por consumo de alcohol. Parece ser similar a una serie de otros ISRS.

La paroxetina se usa en el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo. La eficacia comparativa de la paroxetina es equivalente a la de la clomipramina y la venlafaxina. La paroxetina también es eficaz para los niños con trastorno obsesivo-compulsivo.

La paroxetina está aprobada para el tratamiento del PTSD en los Estados Unidos, Japón y Europa. En los Estados Unidos está aprobado para uso a corto plazo.

La paroxetina también está aprobada por la FDA para el trastorno de ansiedad generalizada.

Sofocos menopáusicos

En 2013, se aprobó la paroxetina en dosis bajas en los EE. UU. para el tratamiento de síntomas vasomotores de moderados a graves, como sofocos y sudores nocturnos asociados con la menopausia. A la dosis baja que se usa para los sofocos de la menopausia, los efectos secundarios son similares a los del placebo y no es necesario disminuir la dosis para suspenderla.

Fibromialgia

Los estudios también han demostrado que la paroxetina "parece ser bien tolerada y mejora la sintomatología general en pacientes con fibromialgia" pero es menos robusto para ayudar con el dolor involucrado.

Efectos adversos

Los efectos secundarios comunes incluyen somnolencia, boca seca, pérdida de apetito, sudoración, dificultad para dormir y disfunción sexual. Los efectos secundarios graves pueden incluir suicidio en menores de 25 años, síndrome serotoninérgico y manía. Si bien la tasa de efectos secundarios parece similar en comparación con otros ISRS e IRSN, los síndromes de interrupción de antidepresivos pueden ocurrir con mayor frecuencia. No se recomienda su uso durante el embarazo, mientras que el uso durante la lactancia es relativamente seguro.

La paroxetina comparte muchos de los efectos adversos comunes de los ISRS, incluidos (con las tasas correspondientes observadas en personas tratadas con placebo entre paréntesis):

• náuseas 26% (9%)
• diarrea 12% (8%)
• estreñimiento 14% (9%)
• boca seca 18% (12%)
• somnolencia 23% (9%)
• insomnio 13% (6%)
• dolor de cabeza 18% (17%)
• hipomania 1% (0,3%)
• visión borrosa 4% (1%)
• pérdida del apetito 6% (2%)
• nerviosismo 5% (3%)
• paraestesia 4% (2%)
• mareos 13% (6%)
• astenia (debilidad; 15% (6%))
• temblor 8% (2%)
• sudor 11% (2%)
• disfunción sexual (≥10% de incidencia).

La mayoría de estos efectos adversos son transitorios y desaparecen con el tratamiento continuado. Se cree que la estimulación del receptor 5-HT3 central y periférico produce los efectos gastrointestinales observados con el tratamiento con ISRS. En comparación con otros ISRS, tiene una menor incidencia de diarrea, pero una mayor incidencia de efectos anticolinérgicos (p. ej., boca seca, estreñimiento, visión borrosa, etc.), sedación/somnolencia/somnolencia, efectos secundarios sexuales y aumento de peso.

Debido a los informes de reacciones adversas de abstinencia al finalizar el tratamiento, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos recomienda reducir gradualmente durante varias semanas o meses si se toma la decisión de retirarlo. Véase también Síndrome de discontinuación (retirada).

Puede presentarse manía o hipomanía en el 1 % de los pacientes con depresión y hasta en el 12 % de los pacientes con trastorno bipolar. Este efecto secundario puede ocurrir en personas sin antecedentes de manía, pero es más probable que ocurra en personas con trastorno bipolar o con antecedentes familiares de manía.

Suicidio

Al igual que otros antidepresivos, la paroxetina puede aumentar el riesgo de pensamientos y conductas suicidas en personas menores de 25 años. La FDA realizó un análisis estadístico de los ensayos clínicos de paroxetina en niños y adolescentes en 2004 y encontró un aumento en la ideación y la tendencia suicida como en comparación con el placebo, que se observó en los ensayos tanto para la depresión como para los trastornos de ansiedad. En 2015, un artículo publicado en The BMJ que volvió a analizar las notas del caso original argumentó que en el Estudio 329, que evaluó la paroxetina y la imipramina frente a un placebo en adolescentes con depresión, se había subestimado la incidencia de comportamiento suicida y la eficacia exagerada para la paroxetina.

Disfunciones sexuales

La disfunción sexual, incluida la pérdida de la libido, la anorgasmia, la falta de lubricación vaginal y la disfunción eréctil, es uno de los efectos adversos más frecuentes del tratamiento con paroxetina y otros ISRS. Si bien los primeros ensayos clínicos sugirieron una tasa relativamente baja de disfunción sexual, los estudios más recientes en los que el investigador indaga activamente sobre los problemas sexuales sugieren que la incidencia es superior al 70 %. Se ha informado que los síntomas de disfunción sexual persisten después de suspender los ISRS, aunque se cree que esto es ocasional.

Embarazo

La exposición a los antidepresivos (incluida la paroxetina) se asocia con una duración más corta del embarazo (en tres días), mayor riesgo de parto prematuro (en un 55 %), menor peso al nacer (en 75 g o 2,6 oz) y puntajes de Apgar más bajos (por <0,4 puntos). El Colegio Estadounidense de Obstetras y Ginecólogos recomienda que para las mujeres embarazadas y las mujeres que planean quedar embarazadas, la paroxetina 'se evite, si es posible', ya que puede estar asociada con un mayor riesgo de defectos de nacimiento.

Los bebés nacidos de mujeres que usaron paroxetina durante el primer trimestre tienen un mayor riesgo de malformaciones cardiovasculares, principalmente defectos del tabique auricular y ventricular (CIV y CIA). A menos que los beneficios de la paroxetina justifiquen la continuación del tratamiento, se debe considerar la suspensión o el cambio a otro antidepresivo. El uso de paroxetina durante el embarazo se asocia con un aumento de alrededor de 1,5 a 1,7 veces de defectos congénitos de nacimiento, en particular, defectos cardíacos, labio y paladar hendido, pies zambos o cualquier defecto de nacimiento.

Síndrome de discontinuación

Muchos medicamentos psicoactivos pueden causar síntomas de abstinencia al interrumpir su administración. La evidencia ha demostrado que la paroxetina tiene una de las tasas de incidencia y gravedad más altas del síndrome de abstinencia de cualquier medicamento de su clase. Los síntomas comunes de abstinencia de la paroxetina incluyen náuseas, mareos, aturdimiento y vértigo; insomnio, pesadillas y sueños vívidos; sensaciones de electricidad en el cuerpo, así como depresión y ansiedad de rebote. La formulación líquida de paroxetina está disponible y permite una disminución muy gradual de la dosis, lo que puede prevenir el síndrome de discontinuación. Otra recomendación es cambiar temporalmente a fluoxetina, que tiene una vida media más prolongada y, por lo tanto, disminuye la gravedad del síndrome de discontinuación.

En 2002, la FDA de EE. UU. publicó una advertencia con respecto a "graves" Síntomas de discontinuación entre aquellos que terminaron el tratamiento con paroxetina, incluyendo parestesia, pesadillas y mareos. La Agencia también advirtió sobre informes de casos que describen agitación, sudoración y náuseas. En relación con la declaración de un portavoz de Glaxo de que las reacciones de abstinencia ocurren solo en el 0,2 % de los pacientes y son "leves y de corta duración", la Federación Internacional de Asociaciones de Fabricantes Farmacéuticos dijo que GSK había violado dos de los Códigos de práctica de la Federación.

La información de prescripción de paroxetina publicada en GlaxoSmithKline se actualizó en relación con la aparición de un síndrome de interrupción, incluidos los síntomas graves de interrupción.

Sobredosis

La sobredosis aguda a menudo se manifiesta por emesis, letargo, ataxia, taquicardia y convulsiones. Las concentraciones de paroxetina en plasma, suero o sangre pueden medirse para controlar la administración terapéutica, confirmar un diagnóstico de intoxicación en pacientes hospitalizados o para ayudar en la investigación médico-legal de muertes. Las concentraciones plasmáticas de paroxetina generalmente están en un rango de 40 a 400 μg/L en personas que reciben dosis terapéuticas diarias y de 200 a 2000 μg/L en pacientes intoxicados. Los niveles en sangre post mortem oscilaron entre 1 y 4 mg/l en situaciones de sobredosis letal aguda. Junto con los otros ISRS, la sertralina y la fluoxetina, la paroxetina se considera un fármaco de bajo riesgo en caso de sobredosis.

Interacciones

Las interacciones con otros medicamentos que actúan sobre el sistema serotoninérgico o que alteran el metabolismo de la serotonina pueden aumentar el riesgo de síndrome serotoninérgico o una reacción similar al síndrome neuroléptico maligno (SNM). Tales reacciones se han observado con IRSN e ISRS solos, pero particularmente con el uso concomitante de triptanos, inhibidores de la MAO, antipsicóticos u otros antagonistas de la dopamina.

La información de prescripción establece que la paroxetina "no debe usarse en combinación con un IMAO (incluido linezolid, un antibiótico que es un IMAO no selectivo reversible), o dentro de los 14 días posteriores a la interrupción del tratamiento con un IMAO", y no debe usarse en combinación con pimozida, tioridazina, triptófano o warfarina.

La paroxetina interactúa con las siguientes enzimas del citocromo P450:

• CYP2D6 para el cual es tanto un sustrato como un potente inhibidor.
• CYP2B6 (CYP2B6)fuerte) inhibidor.
• CYP3A4débil) inhibidor.
• CYP1A2 (CYP1A2)débil) inhibidor.
• CYP2C9débil) inhibidor.
• CYP2C19 (CYP2C19)débil) inhibidor.

Se ha demostrado que la paroxetina es un inhibidor de la quinasa 2 del receptor acoplado a proteína G (GRK2).

Farmacología

Mecanismo de inhibición de la paroxetina de CYP2D6.

Farmacodinámica

La paroxetina es el inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) más potente y uno de los más específicos (ISRS). También se une al sitio alostérico del transportador de serotonina, de manera similar al escitalopram, aunque con menor potencia. La paroxetina también inhibe la recaptación de norepinefrina en menor medida (<50 nmol/L). Según la evidencia de cuatro semanas de administración en ratas, el equivalente a 20 mg de paroxetina una vez al día ocupa aproximadamente el 88 % de los transportadores de serotonina en la corteza prefrontal.

Farmacocinética

La paroxetina se absorbe bien después de la administración oral. Tiene una biodisponibilidad absoluta de alrededor del 50%, con evidencia de un efecto de primer paso saturable. Cuando se toma por vía oral, alcanza la concentración máxima en alrededor de 6 a 10 horas y alcanza el estado estable en 7 a 14 días. La paroxetina exhibe variaciones interindividuales significativas en el volumen de distribución y aclaramiento. Menos del 2% de una dosis oral se excreta en la orina sin cambios.

La paroxetina es un inhibidor de CYP2D6 basado en un mecanismo.

Metabolismo de paroxetina en humanos.

Sociedad y cultura

GlaxoSmithKline ha pagado multas sustanciales, pagado acuerdos en demandas colectivas y se ha convertido en el tema de varios libros muy críticos sobre su comercialización de paroxetina, en particular la comercialización no autorizada de paroxetina para niños, la supresión de resultados negativos de investigación en relación con su uso en niños, y acusaciones de que no advirtió a los consumidores sobre los efectos sustanciales de abstinencia asociados con el uso de la droga. La paroxetina fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en 1992 y vendida inicialmente por GlaxoSmithKline. Actualmente está disponible como medicamento genérico. En 2017, fue el 68º medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de once millones de recetas. El Departamento de Justicia de los Estados Unidos multó a GlaxoSmithKline con $ 3 mil millones en 2012 por ocultar datos, promover ilegalmente el uso en menores de 18 años y preparar un artículo que informaba de manera engañosa sobre los efectos de la paroxetina en adolescentes con depresión después de su estudio de ensayo clínico 329.

Mercadotecnia

A principios de 2004, GSK acordó resolver los cargos de fraude al consumidor por 2,5 millones de dólares. El proceso de descubrimiento legal también descubrió evidencia de supresión deliberada y sistemática de resultados de investigación desfavorables de Paxil. Uno de los documentos internos de GSK decía: "Sería comercialmente inaceptable incluir una declaración de que no se ha demostrado la eficacia [en niños], ya que esto socavaría el perfil de la paroxetina".

En 2012, el Departamento de Justicia de EE. UU. anunció que GSK aceptó declararse culpable y pagar una multa de $3 mil millones, en parte por promover el uso de Paxil en niños.

El 12 de febrero de 2016, la Autoridad de Mercados y Competencia del Reino Unido impuso multas récord de 45 millones de libras esterlinas a empresas que infringieron las leyes de competencia de la Unión Europea y del Reino Unido al celebrar acuerdos para retrasar la entrada al mercado de versiones genéricas del medicamento. en el Reino Unido. GlaxoSmithKline recibió la mayor parte de las multas, siendo multada con £37,600,757. A otras empresas, que producen genéricos, se les impusieron multas que en conjunto ascienden a 7.384.146 libras esterlinas. Es probable que los servicios de salud pública del Reino Unido reclamen daños y perjuicios por cobrar de más en el período en el que las versiones genéricas del medicamento se bloquearon ilegalmente en el mercado, ya que los genéricos son más del 70 % más baratos. GlaxoSmithKline también puede enfrentarse a acciones de otros fabricantes de genéricos que sufrieron pérdidas como resultado de la conducta anticompetitiva. El 18 de abril de 2016 se presentaron recursos ante el Tribunal de Apelación de la Competencia por parte de las empresas sancionadas.

GSK comercializó la paroxetina a través de anuncios de televisión a finales de la década de 1990 y principios de la de 2000. También se emitieron comerciales para la versión CR de la droga a partir de 2003.

Ventas

En 2007, la paroxetina ocupó el puesto 94 en la lista de medicamentos más vendidos, con más de mil millones de dólares en ventas. En 2006, la paroxetina fue el quinto antidepresivo más recetado en el mercado minorista de EE. UU., con más de 19,7 millones de recetas. En 2007, las ventas cayeron levemente a 18,1 millones, pero la paroxetina siguió siendo el quinto antidepresivo más recetado en los EE. UU.

Nombres comerciales

Los nombres comerciales incluyen Aropax, Paretin, Brisdelle, Deroxat, Paxil, Pexeva, Paxtine, Paxetin, Paroxat, Paraxyl, Sereupin, Daparox y Seroxat.

Investigación

Varios estudios han sugerido que la paroxetina puede usarse en el tratamiento de la eyaculación precoz. En particular, se encontró que el tiempo de latencia de la eyaculación intravaginal (IELT, por sus siglas en inglés) aumentó de 6 a 13 veces, lo que fue algo más prolongado que el retraso logrado por el tratamiento con otros ISRS (fluvoxamina, fluoxetina, sertralina y citalopram). Sin embargo, la paroxetina tomada de forma aguda ("a demanda") de 3 a 10 horas antes del coito resultó solo en un resultado "clínicamente irrelevante y sexualmente insatisfactorio" 1,5 veces el retraso de la eyaculación y fue inferior a la clomipramina, que indujo un retraso de cuatro veces.

También hay pruebas de que la paroxetina puede ser eficaz en el tratamiento del juego compulsivo y los sofocos.

Los beneficios de la prescripción de paroxetina para la neuropatía diabética o la cefalea tensional crónica son inciertos.

Aunque la evidencia es contradictoria, la paroxetina puede ser eficaz para el tratamiento de la distimia, un trastorno crónico que presenta síntomas depresivos la mayor parte de los días del año.

Existe evidencia que respalda que la paroxetina se une e inhibe selectivamente al receptor quinasa 2 acoplado a proteína G (GRK2) en ratones con insuficiencia cardíaca. Dado que GRK2 regula la actividad del receptor beta adrenérgico, que se insensibiliza en casos de insuficiencia cardíaca, la paroxetina (o un derivado de la paroxetina) podría usarse como tratamiento de la insuficiencia cardíaca en el futuro.

La paroxetina se ha identificado como un posible fármaco modificador de la enfermedad para la osteoartritis.

Otros organismos

La paroxetina es un hallazgo común en las aguas residuales. Es altamente tóxico para el alga Pseudokirchneriella subcapitata (sin. Raphidocelis subcapitata).

También es tóxico para el nematodo del suelo Caenorhabditis elegans.

Alberca et al., 2016 encuentra que la paroxetina actúa como tripanocida contra T. cruzi.

Alberca et al., 2016 encuentra un efecto leishmanicida. Alberca encuentra que la paroxetina produce muerte celular de los promastigotes de L. infante. El mecanismo de acción sigue siendo desconocido.