Paracetamol

El paracetamol, también conocido como acetaminofén, es un medicamento que se usa para tratar la fiebre y el dolor leve a moderado. A una dosis estándar, el paracetamol solo reduce ligeramente la temperatura corporal; es inferior al ibuprofeno en ese sentido, y los beneficios de su uso para la fiebre no están claros. El paracetamol puede aliviar el dolor en la migraña leve aguda, pero solo ligeramente en la cefalea tensional episódica. Sin embargo, la combinación de aspirina/paracetamol/cafeína ayuda con ambas condiciones donde el dolor es leve y se recomienda como tratamiento de primera línea para ellas. El paracetamol es eficaz para el dolor posquirúrgico, pero es inferior al ibuprofeno.La combinación de paracetamol/ibuprofeno aumenta aún más la potencia y es superior a cualquiera de los dos fármacos por separado. El alivio del dolor que proporciona el paracetamol en la osteoartritis es pequeño y clínicamente insignificante. La evidencia a su favor para el uso en dolor lumbar, dolor oncológico y dolor neuropático es insuficiente.

A corto plazo, los efectos secundarios comunes del paracetamol son náuseas y dolor abdominal, y parece tener una tolerabilidad similar al ibuprofeno. El consumo crónico de paracetamol puede provocar una caída en el nivel de hemoglobina, lo que indica una posible hemorragia gastrointestinal y pruebas de función hepática anormales. Existe una asociación constante de aumento de la mortalidad, así como de efectos adversos cardiovasculares (ictus, infarto de miocardio), gastrointestinales (úlceras, hemorragia) y renales con la toma de dosis más altas de paracetamol. El medicamento también puede aumentar el riesgo de desarrollar hipertensión.Se observa una frecuencia elevada de asma y trastornos reproductivos y del desarrollo en los hijos de mujeres con uso prolongado de paracetamol durante el embarazo, aunque no está claro si el paracetamol es la verdadera causa de este aumento. Algunos estudios sugieren que existe evidencia de la asociación entre el paracetamol durante el embarazo y el trastorno del espectro autista y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad, al tiempo que dejan en claro que se requiere más investigación para establecer cualquier vínculo causal, lo que ha llevado a algunos llamados a limitar su uso en el embarazo al dosis eficaz más baja durante el menor tiempo posible.

La dosis diaria máxima recomendada para un adulto es de tres a cuatro gramos. Las dosis más altas pueden provocar toxicidad, incluida la insuficiencia hepática. La intoxicación por paracetamol es la principal causa de insuficiencia hepática aguda en el mundo occidental y representa la mayoría de las sobredosis de drogas en los Estados Unidos, el Reino Unido, Australia y Nueva Zelanda.

El paracetamol se fabricó por primera vez en 1877 o posiblemente en 1852. Es el medicamento más utilizado para el dolor y la fiebre tanto en los Estados Unidos como en Europa. Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud. El paracetamol está disponible como medicamento genérico, con marcas como Tylenol y Panadol, entre otras. En 2019, fue el medicamento número 145 más recetado en los Estados Unidos, con más de 4 millones de recetas.

Usos medicos

Fiebre

El paracetamol es un fármaco de elección para reducir la fiebre. Sin embargo, ha habido una falta de investigación sobre sus propiedades antipiréticas, particularmente en adultos. La revisión más reciente sobre el paracetamol y el tratamiento de la fiebre en la práctica general (2008) argumentó que sus beneficios no están claros. Además, cuando se toma para el resfriado común, el paracetamol puede aliviar la congestión o la secreción nasal, pero no otros síntomas del resfriado, como dolor de garganta, malestar general, estornudos y tos; estos datos, sin embargo, son de baja calidad.

Para los pacientes en cuidados intensivos, el paracetamol disminuyó la temperatura corporal solo 0,2 a 0,3 °C más que las intervenciones de control; no hubo diferencia en la mortalidad. No cambió el resultado en pacientes febriles con accidente cerebrovascular. Los resultados son contradictorios para el uso de paracetamol en la sepsis: se informó una mayor mortalidad, una menor mortalidad y ningún cambio en la mortalidad. El paracetamol no ofreció ningún beneficio en el tratamiento de la fiebre del dengue y se acompañó de una mayor tasa de elevación de las enzimas hepáticas: un signo de daño hepático potencial. En general, no hay respaldo para la administración rutinaria de fármacos antipiréticos, incluido el paracetamol, a pacientes hospitalizados con fiebre e infección.

La eficacia del paracetamol en niños con fiebre no está clara. El paracetamol no debe utilizarse únicamente con el objetivo de reducir la temperatura corporal; sin embargo, puede considerarse para niños con fiebre que parecen angustiados. No previene las convulsiones febriles y no debe usarse para ese propósito. Parece que la disminución de 0,2 °C de la temperatura corporal en niños después de una dosis estándar de paracetamol tiene un valor cuestionable, particularmente en situaciones de emergencia. En base a esto, algunos médicos abogan por el uso de dosis más altas que pueden disminuir la temperatura hasta en 0,7 °C. Los metanálisis mostraron que el paracetamol es menos efectivo que el ibuprofeno en niños (ligeramente menos efectivo, según otro análisis), incluidos los niños menores de 2 años, con una seguridad equivalente. La exacerbación del asma ocurre con una frecuencia similar para ambos medicamentos. No se recomienda administrar paracetamol e ibuprofeno al mismo tiempo a niños menores de 5 años, sin embargo, se pueden alternar las dosis si es necesario.

Dolor

El paracetamol se usa para el alivio del dolor leve a moderado, como dolor de cabeza, dolores musculares, dolor leve de artritis, dolor de muelas, así como dolor causado por resfriado, gripe, esguinces y dismenorrea. Se recomienda, en particular, para el dolor agudo de leve a moderado, ya que la evidencia para el tratamiento del dolor crónico es insuficiente.

Dolor musculoesquelético

Los beneficios del paracetamol en afecciones musculoesqueléticas, como la osteoartritis y el dolor de espalda, son inciertos.

Parece proporcionar solo beneficios pequeños y sin importancia clínica en la osteoartritis. La guía de la American College of Rheumatology and Arthritis Foundation para el tratamiento de la osteoartritis señala que el tamaño del efecto en los ensayos clínicos de paracetamol ha sido muy pequeño, lo que sugiere que para la mayoría de las personas es ineficaz. La guía recomienda condicionalmente paracetamol para uso a corto plazo y episódico para aquellos que no toleran los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos. Para las personas que lo toman regularmente, se requiere un control de la toxicidad hepática. Esencialmente, EULAR emitió la misma recomendación para la artrosis de mano.Del mismo modo, el algoritmo europeo ESCEO para el tratamiento de la artrosis de rodilla recomienda limitar el uso de paracetamol únicamente a la analgesia de rescate a corto plazo.

El paracetamol es ineficaz para el dolor lumbar agudo. Ningún ensayo clínico aleatorizado evaluó su uso para el dolor de espalda crónico o radicular, y falta evidencia a favor del paracetamol.

Dolores de cabeza

El paracetamol es efectivo para la migraña aguda: el 39 % de las personas experimentan alivio del dolor en una hora en comparación con el 20 % en el grupo de control. La combinación de aspirina, paracetamol y cafeína también "tiene pruebas sólidas de eficacia y puede usarse como tratamiento de primera línea para la migraña". Las sociedades de cefalea de Alemania, Austria y Suiza y la Sociedad Alemana de Neurología recomiendan la combinación como "destacada" para la automedicación de la migraña y el paracetamol solo como primera opción.

El paracetamol solo alivia levemente el dolor de cabeza por tensión episódico en quienes lo padecen con frecuencia. Sin embargo, la combinación de aspirina/paracetamol/cafeína es superior tanto al paracetamol solo como al placebo y ofrece un alivio significativo de la cefalea tensional: 2 horas después de administrar el medicamento, el 29 % de los que tomaron la combinación no tenían dolor en comparación con el 21 % que tomaban paracetamol. y 18% con placebo. Las sociedades de cefalea de Alemania, Austria y Suiza y la Sociedad Alemana de Neurología recomiendan esta combinación como "destacada" para la automedicación de la cefalea tensional, siendo la combinación de paracetamol/cafeína un "remedio de primera elección" y el paracetamol un "remedio de primera elección". remedio de segunda elección".

Dental y otros dolores posquirúrgicos

El dolor después de una cirugía dental proporciona un modelo confiable para la acción de los analgésicos en otros tipos de dolor agudo. Para el alivio de tal dolor, el paracetamol es inferior al ibuprofeno. Las dosis terapéuticas completas de antiinflamatorios no esteroideos (AINE), ibuprofeno, naproxeno o diclofenaco, son claramente más eficaces que la combinación de paracetamol y codeína, que se prescribe con frecuencia para el dolor dental. Las combinaciones de paracetamol y AINE ibuprofeno o diclofenaco son prometedoras y posiblemente ofrecen un mejor control del dolor que el paracetamol o el AINE solos. Además, la combinación de paracetamol/ibuprofeno puede ser superior a las combinaciones de paracetamol/codeína e ibuprofeno/codeína.

Un metanálisis del dolor posquirúrgico general, que incluyó cirugía dental y de otro tipo, mostró que la combinación de paracetamol y codeína era más eficaz que el paracetamol solo: proporcionó un alivio significativo del dolor hasta en el 53 % de los participantes, mientras que el placebo ayudó sólo el 7%.

Otro dolor

El paracetamol no logra aliviar el dolor de procedimiento en los recién nacidos. Para el dolor perineal posparto, el paracetamol parece ser menos eficaz que los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE).

Faltan estudios para apoyar o refutar el uso de paracetamol para el dolor por cáncer y para el dolor neuropático. Hay pruebas limitadas a favor del uso de la forma intravenosa de paracetamol para el control del dolor agudo en el servicio de urgencias. La combinación de paracetamol con cafeína es superior al paracetamol solo para el tratamiento del dolor agudo.

Conducto arterioso persistente

El paracetamol ayuda al cierre ductal en el conducto arterioso permeable. Es tan efectivo para este propósito como el ibuprofeno o la indometacina, pero produce un sangrado gastrointestinal menos frecuente que el ibuprofeno.

Efectos adversos

Los efectos adversos gastrointestinales como náuseas y dolor abdominal son comunes y su frecuencia es similar a la del ibuprofeno. Es posible el aumento de la conducta arriesgada. Según la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU., el fármaco puede causar reacciones cutáneas raras y posiblemente mortales, como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica, aunque un análisis de la base de datos de farmacovigilancia francesa no indicó un riesgo evidente de estas reacciones.

En los ensayos clínicos para la osteoartritis, la cantidad de participantes que informaron efectos adversos fue similar para los que recibieron paracetamol y placebo. Sin embargo, las pruebas de función hepática anormales (lo que significa que hubo algo de inflamación o daño en el hígado) fueron casi cuatro veces más probables en los que tomaron paracetamol, aunque la importancia clínica de este efecto es incierta. Después de 13 semanas de tratamiento con paracetamol para el dolor de rodilla, se observó una caída en el nivel de hemoglobina que indica sangrado gastrointestinal en el 20 % de los participantes, siendo esta tasa similar a la del grupo de ibuprofeno.

Debido a la ausencia de estudios controlados, la mayor parte de la información sobre la seguridad a largo plazo del paracetamol proviene de estudios observacionales. Estos indican un patrón constante de aumento de la mortalidad, así como de efectos adversos cardiovasculares (ictus, infarto de miocardio), gastrointestinales (úlceras, hemorragia) y renales con el aumento de la dosis de paracetamol. El uso de paracetamol se asocia con un riesgo 1,9 veces mayor de úlcera péptica. Aquellos que lo toman regularmente en una dosis más alta (más de 2 a 3 g al día) tienen un riesgo mucho mayor (3,6 a 3,7 veces) de hemorragia gastrointestinal y otros eventos hemorrágicos. Los metanálisis sugieren que el paracetamol puede aumentar el riesgo de insuficiencia renal en un 23 % y de cáncer de riñón en un 28 %.El paracetamol es particularmente peligroso para el hígado en sobredosis, pero incluso sin sobredosis, quienes toman este fármaco pueden desarrollar insuficiencia hepática aguda que requiera un trasplante de hígado con más frecuencia que los usuarios de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos. El paracetamol aumenta leve pero significativamente la presión arterial y la frecuencia cardíaca. La mayoría de los estudios observacionales sugieren que, si se usa de forma crónica, puede aumentar el riesgo de desarrollar hipertensión, como se confirmó en un ensayo prospectivo aleatorizado confirmado. El riesgo es mayor con la dosis más alta.

La asociación entre el uso de paracetamol y el asma en niños ha sido motivo de controversia. Sin embargo, la investigación más reciente sugiere que no existe una asociación y que la frecuencia de exacerbaciones de asma en niños después de tomar paracetamol es la misma que después de otro analgésico de uso frecuente, el ibuprofeno.

Uso en el embarazo

La seguridad del paracetamol en el embarazo ha estado bajo un mayor escrutinio. No parece haber una relación entre el uso de paracetamol en el primer trimestre y los resultados adversos del embarazo o los defectos de nacimiento. Sin embargo, existen indicios de un posible aumento de asma y trastornos reproductivos y del desarrollo en los hijos de mujeres con uso prolongado de paracetamol durante el embarazo.

El uso de paracetamol por parte de la madre durante el embarazo se asocia con un mayor riesgo de asma infantil, pero también lo son las infecciones maternas para las que se puede usar paracetamol, y es difícil separar estas influencias. El paracetamol, en un metanálisis a pequeña escala, también se asoció con un aumento del 20% al 30% en el trastorno del espectro autista, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad, los síntomas de hiperactividad y el trastorno de la conducta, y la asociación fue menor en un metanálisis en el que se utilizó un grupo demográfico más grande. pero no está claro si se trata de una relación causal y si hubo un posible sesgo en los hallazgos.También existe el argumento de que el gran número, la consistencia y los diseños robustos de los estudios proporcionan una fuerte evidencia a favor de que el paracetamol causa un mayor riesgo de estos trastornos del neurodesarrollo. En experimentos con animales, el paracetamol interrumpe la producción fetal de testosterona, y varios estudios epidemiológicos vincularon la criptorquidia con el uso de paracetamol por parte de la madre durante más de dos semanas en el segundo trimestre. Por otro lado, varios estudios no encontraron ninguna asociación.

La recomendación de consenso parece ser evitar el uso prolongado de paracetamol en el embarazo y usarlo solo cuando sea necesario, a la menor dosis efectiva y por el menor tiempo.

Sobredosis

Las sobredosis de paracetamol, es decir, tomar más de la dosis diaria máxima recomendada de paracetamol para adultos sanos de tres o cuatro gramos, pueden causar daño hepático potencialmente fatal.

La toxicidad del paracetamol es la principal causa de insuficiencia hepática aguda en el mundo occidental y representa la mayoría de las sobredosis de drogas en los Estados Unidos, el Reino Unido, Australia y Nueva Zelanda. La sobredosis de paracetamol provoca más llamadas a los centros de control de envenenamiento en los EE. UU. que la sobredosis de cualquier otra sustancia farmacológica. Según la FDA, en los Estados Unidos, "56 000 visitas a la sala de emergencias, 26 000 hospitalizaciones y 458 muertes por año [estuvieron] relacionadas con sobredosis asociadas con paracetamol durante la década de 1990. Dentro de estas estimaciones, la sobredosis no intencional de paracetamol representó casi el 25 % de las visitas al servicio de urgencias, el 10% de las hospitalizaciones y el 25% de las muertes".

Las sobredosis se relacionan con frecuencia con el uso recreativo de altas dosis de opioides recetados, ya que estos opioides se combinan con mayor frecuencia con paracetamol. El riesgo de sobredosis puede aumentar con el consumo frecuente de alcohol.

La sobredosis de paracetamol no tratada da como resultado una enfermedad prolongada y dolorosa. Los signos y síntomas de toxicidad por paracetamol pueden estar inicialmente ausentes o ser síntomas inespecíficos. Los primeros síntomas de sobredosis generalmente comienzan varias horas después de la ingestión, con náuseas, vómitos, sudoración y dolor cuando comienza la insuficiencia hepática aguda. Las personas que toman sobredosis de paracetamol no se duermen ni pierden el conocimiento, aunque la mayoría de las personas que intentan suicidarse con paracetamol creen erróneamente que la droga los dejará inconscientes.

El tratamiento tiene como objetivo eliminar el paracetamol del cuerpo y reponer el glutatión. El carbón activado se puede usar para disminuir la absorción de paracetamol si la persona acude al hospital poco después de la sobredosis. Mientras que el antídoto, la acetilcisteína (también llamada N-acetilcisteína o NAC), actúa como un precursor del glutatión, ayudando al cuerpo a regenerarse lo suficiente como para prevenir o al menos disminuir el posible daño al hígado; a menudo se requiere un trasplante de hígado si el daño al hígado se vuelve severo.La NAC generalmente se administraba siguiendo un nomograma de tratamiento (uno para personas con factores de riesgo y otro para quienes no los tenían), pero el uso del nomograma ya no se recomienda porque la evidencia para respaldar el uso de factores de riesgo era deficiente e inconsistente, y muchas de los factores de riesgo son imprecisos y difíciles de determinar con suficiente certeza en la práctica clínica. La toxicidad del paracetamol se debe a su metabolito de quinona NAPQI y NAC también ayuda a neutralizarlo. La insuficiencia renal también es un posible efecto secundario.

Interacciones

Los agentes procinéticos como la metoclopramida aceleran el vaciamiento gástrico, acortan el tiempo (tmax) hasta la concentración plasmática máxima de paracetamol (_{Cmax )} y aumentan la _Cmax. Los medicamentos que retardan el vaciado gástrico, como la propantelina y la morfina, alargan el _tmáx y disminuyen la _Cmáx. La interacción con la morfina puede hacer que los pacientes no alcancen la concentración terapéutica de paracetamol; la importancia clínica de las interacciones con metoclopramida y propantelina no está clara.

Ha habido sospechas de que los inductores de citocromos pueden aumentar la vía tóxica del metabolismo del paracetamol a NAPQI (consulte Farmacocinética del paracetamol). En general, estas sospechas no han sido confirmadas. De los inductores estudiados, existe evidencia de un aumento potencial de la toxicidad hepática en la sobredosis de paracetamol para fenobarbital, primidona, isoniazida y posiblemente la hierba de San Juan. Por otro lado, el fármaco antituberculoso isoniazida reduce la formación de NAPQI en un 70%.

La ranitidina aumentó el área bajo la curva (AUC) del paracetamol 1,6 veces. También se observan aumentos del AUC con nizatidina y cisaprida. El efecto se explica porque estos fármacos inhiben la glucuronidación del paracetamol.

El paracetamol eleva las concentraciones plasmáticas de etinilestradiol en un 22% al inhibir su sulfatación. El paracetamol aumenta el INR durante el tratamiento con warfarina y debe limitarse a no más de 2 g por semana.

Farmacología

Farmacodinámica

El paracetamol parece ejercer sus efectos a través de dos mecanismos: la inhibición de la ciclooxigenasa y las acciones de su metabolito AM404.

Apoyando el primer mecanismo, farmacológicamente y en sus efectos secundarios, el paracetamol se acerca a los clásicos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) que actúan inhibiendo las enzimas COX-1 y COX-2 y especialmente similar a los inhibidores selectivos de la COX-2. El paracetamol inhibe la síntesis de prostaglandinas al reducir la forma activa de las enzimas COX-1 y COX-2. Esto ocurre solo cuando la concentración de ácido araquidónico y peróxidos es baja. En estas condiciones, la COX-2 es la forma predominante de la ciclooxigenasa, lo que explica la aparente selectividad del paracetamol hacia la COX-2. En condiciones de inflamación, la concentración de peróxidos es alta, lo que contrarresta el efecto reductor del paracetamol. En consecuencia, la acción antiinflamatoria del paracetamol es leve.También se ha descubierto que la acción antiinflamatoria del paracetamol (a través de la inhibición de la COX) se dirige principalmente al sistema nervioso central y no a las áreas periféricas del cuerpo, lo que explica la falta de efectos secundarios asociados con los AINE convencionales, como el sangrado gástrico.

El segundo mecanismo se centra en el metabolito de paracetamol AM404. Este metabolito se ha detectado en el cerebro de animales y líquido cefalorraquídeo de humanos que toman paracetamol. Aparentemente, se forma en el cerebro a partir de otro metabolito del paracetamol, el 4-aminofenol, por acción de la amida hidrolasa de ácidos grasos. AM404 es un agonista débil de los receptores de cannabinoides CB1 y CB2, un inhibidor del transportador de endocannabinoides y un potente activador del receptor TRPV1. Esta y otras investigaciones indican que el sistema cannabinoide y TRPV1 pueden desempeñar un papel importante en el efecto analgésico del paracetamol.

Farmacocinética

Después de tomarlo por vía oral, el paracetamol se absorbe rápidamente en el intestino delgado, mientras que la absorción en el estómago es insignificante. Por lo tanto, la tasa de absorción depende del vaciado del estómago. Los alimentos retrasan el vaciado y la absorción del estómago, pero la cantidad total absorbida permanece igual. En los mismos sujetos, la concentración plasmática máxima de paracetamol se alcanzó después de 20 minutos en ayunas frente a los 90 minutos cuando se alimentó. Los alimentos ricos en carbohidratos, pero no ricos en proteínas o grasas, disminuyen la concentración plasmática máxima de paracetamol en cuatro veces. Incluso en ayunas, la velocidad de absorción del paracetamol es variable y depende de la formulación, alcanzándose la concentración plasmática máxima después de 20 minutos a 1,5 horas.

La biodisponibilidad del paracetamol depende de la dosis: aumenta del 63 % para la dosis de 500 mg al 89 % para la dosis de 1000 mg. Su vida media de eliminación terminal plasmática es de 1.9 a 2.5 horas y el volumen de distribución es de aproximadamente 50 L. La unión a proteínas es insignificante, excepto en condiciones de sobredosis, cuando puede alcanzar 15 a 21%. La concentración en suero después de una dosis típica de paracetamol suele alcanzar un máximo por debajo de 30 μg/mL (200 μmol/L). Después de 4 horas, la concentración suele ser inferior a 10 μg/mL (66 μmol/L).

El paracetamol se metaboliza principalmente en el hígado, principalmente por glucuronidación y sulfatación, y luego los productos se eliminan en la orina (ver el esquema a la derecha). Solo del 2 al 5% del fármaco se excreta sin cambios en la orina. La glucuronidación por UGT1A1 y UGT1A6 representa 50 a 70% del metabolismo del fármaco. El 25-35% adicional del paracetamol se convierte en sulfato por las enzimas de sulfatación SULT1A1, SULT1A3 y SULT1E1.

Una vía metabólica menor (5-15%) de oxidación por las enzimas del citocromo P450, principalmente por CYP2E1, forma un metabolito tóxico conocido como NAPQI (N -acetil- p -benzoquinona imina). NAPQI es responsable de la toxicidad hepática del paracetamol. A las dosis habituales de paracetamol, NAPQI se desintoxica rápidamente por conjugación con glutatión. El conjugado no tóxico APAP-GSH se absorbe en la bilis y luego se degrada a conjugados de mercaptúrico y cisteína que se excretan en la orina. En caso de sobredosis, el glutatión se agota por la gran cantidad de NAPQI formado, y el NAPQI se une a las proteínas de las mitocondrias de las células del hígado, causando estrés oxidativo y toxicidad.

Otra dirección menor pero importante del metabolismo es la desacetilación de 1 a 2% de paracetamol para formar p-aminofenol. Luego, el p-aminofenol se convierte en el cerebro mediante la amida hidrolasa de ácidos grasos en AM404, un compuesto que puede ser parcialmente responsable de la acción analgésica del paracetamol.

Química

Síntesis

Métodos clásicos

Los métodos clásicos para la producción de paracetamol implican la acetilación de 4-aminofenol con anhídrido acético como último paso. Difieren en cómo se prepara el 4-aminofenol. En un método, la nitración de fenol con ácido nítrico produce 4-nitrofenol, que se reduce a 4-aminofenol por hidrogenación sobre níquel Raney. En otro método, el nitrobenceno se reduce electrolíticamente dando directamente 4-aminofenol.

Síntesis de Celanese

Una síntesis industrial alternativa desarrollada en Celanese implica la acilación directa de fenol con anhídrido acético en presencia de fluoruro de hidrógeno, la conversión de la cetona resultante en una cetoxima con hidroxilamina, seguida de la transposición de Beckmann catalizada por ácido.

Reacciones

El 4- aminofenol se puede obtener por hidrólisis de amida de paracetamol. Esta reacción también se usa para determinar paracetamol en muestras de orina: después de la hidrólisis con ácido clorhídrico, el 4- aminofenol reacciona en una solución de amoníaco con un derivado de fenol, por ejemplo, ácido salicílico, para formar un tinte de indofenol bajo oxidación por aire.

Historia

La acetanilida fue el primer derivado de la anilina que se descubrió por casualidad que poseía propiedades analgésicas y antipiréticas, y Cahn & Hepp la introdujo rápidamente en la práctica médica con el nombre de Antifebrin en 1886. Pero sus efectos tóxicos inaceptables, siendo el más alarmante la cianosis debida a la metahemoglobinemia, un aumento de la hemoglobina en su estado férrico [Fe ], llamada metahemoglobina, que no puede unirse al oxígeno y, por lo tanto, disminuye el transporte general de oxígeno a los tejidos, impulsó la búsqueda de derivados de anilina menos tóxicos. Algunos informes afirman que Cahn & Hepp o un químico francés llamado Charles Gerhardt sintetizó por primera vez el paracetamol en 1852.

Harmon Northrop Morse sintetizó paracetamol en la Universidad Johns Hopkins mediante la reducción de p -nitrofenol con estaño en ácido acético glacial en 1877, pero no fue hasta 1887 que el farmacólogo clínico Joseph von Mering probó el paracetamol en humanos. En 1893, von Mering publicó un artículo sobre los resultados clínicos del paracetamol con fenacetina, otro derivado de la anilina. Von Mering afirmó que, a diferencia de la fenacetina, el paracetamol tenía una ligera tendencia a producir metahemoglobinemia. Luego, el paracetamol se descartó rápidamente en favor de la fenacetina. Las ventas de fenacetina establecieron a Bayer como una empresa farmacéutica líder.

Las afirmaciones de Von Mering permanecieron esencialmente indiscutibles durante medio siglo, hasta que dos equipos de investigadores de los Estados Unidos analizaron el metabolismo de la acetanilida y la fenacetina. En 1947, David Lester y Leon Greenberg encontraron pruebas sólidas de que el paracetamol era un metabolito principal de la acetanilida en la sangre humana y, en un estudio posterior, informaron que las grandes dosis de paracetamol administradas a ratas albinas no causaban metahemoglobinemia. En 1948, Bernard Brodie, Julius Axelrod y Frederick Flinn confirmaron que el paracetamol era el principal metabolito de la acetanilida en humanos y establecieron que era un analgésico tan eficaz como su precursor.También sugirieron que la metahemoglobinemia es producida en humanos principalmente por otro metabolito, la fenilhidroxilamina. Un artículo de seguimiento de Brodie y Axelrod en 1949 estableció que la fenacetina también se metabolizaba a paracetamol. Esto condujo a un "redescubrimiento" del paracetamol.

El paracetamol se comercializó por primera vez en los Estados Unidos en 1950 con el nombre de Triagesic, una combinación de paracetamol, aspirina y cafeína. Los informes en 1951 de tres usuarios afectados por la agranulocitosis, una enfermedad de la sangre, llevaron a su eliminación del mercado, y pasaron varios años hasta que quedó claro que la enfermedad no estaba relacionada. Al año siguiente, 1952, el paracetamol volvió al mercado estadounidense como medicamento recetado. En el Reino Unido, la comercialización de paracetamol comenzó en 1956 por Sterling-Winthrop Co. como Panadol, disponible solo con receta, y promocionado como preferible a la aspirina ya que era seguro para niños y personas con úlceras. En 1963, se añadió el paracetamol a la Farmacopea Británica., y ha ganado popularidad desde entonces como agente analgésico con pocos efectos secundarios y poca interacción con otros agentes farmacéuticos.

Las preocupaciones sobre la seguridad del paracetamol retrasaron su aceptación generalizada hasta la década de 1970, pero en la década de 1980 las ventas de paracetamol superaron las de la aspirina en muchos países, incluido el Reino Unido. Esto estuvo acompañado por la desaparición comercial de la fenacetina, a la que se atribuyó la causa de la nefropatía analgésica y la toxicidad hematológica. Disponible en los EE. UU. sin receta médica desde 1955 (1960, según otra fuente), el paracetamol se ha convertido en una droga común en el hogar. En 1988, Sterling Winthrop fue adquirida por Eastman Kodak, que vendió los derechos de medicamentos de venta libre a SmithKline Beecham en 1994.

En junio de 2009, un comité asesor de la FDA recomendó que se impongan nuevas restricciones al uso de paracetamol en los Estados Unidos para ayudar a proteger a las personas de los posibles efectos tóxicos. La dosis máxima para un solo adulto se reduciría de 1000 mg a 650 mg, mientras que las combinaciones de paracetamol y otros productos estarían prohibidas. Los miembros del comité estaban particularmente preocupados por el hecho de que se había demostrado que las dosis máximas de paracetamol vigentes en ese momento producían alteraciones en la función hepática.

En enero de 2011, la FDA solicitó a los fabricantes de productos combinados recetados que contenían paracetamol que limitaran su cantidad a no más de 325 mg por tableta o cápsula y comenzó a exigir a los fabricantes que actualizaran las etiquetas de todos los productos combinados recetados de paracetamol para advertir sobre el riesgo potencial de Daño hepático. Los fabricantes tenían tres años para limitar la cantidad de paracetamol en sus medicamentos recetados a 325 mg por unidad de dosificación.

En noviembre de 2011, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios revisó la dosificación de paracetamol líquido para niños en el Reino Unido.

En septiembre de 2013, "Usar solo según las indicaciones", un episodio del programa de radio This American Life destacó las muertes por sobredosis de paracetamol. Este informe fue seguido por dos informes de ProPublica que alegan que la "FDA ha estado al tanto de los estudios que muestran los riesgos del paracetamol. También lo ha hecho el fabricante de Tylenol, McNeil Consumer Healthcare, una división de Johnson & Johnson" y "McNeil, el fabricante de Tylenol,... se ha opuesto repetidamente a las advertencias de seguridad, las restricciones de dosis y otras medidas destinadas a proteger a los usuarios de la droga".

Durante la pandemia de COVID-19, algunos miembros de la comunidad científica consideraron que era un medicamento analgésico eficaz para tratar los síntomas de COVID-19, pero se descubrió que esto no tenía fundamento.

Sociedad y Cultura

Denominación

Paracetamol es el nombre aprobado australiano y el nombre aprobado británico, así como el nombre común internacional utilizado por la OMS y en muchos otros países; acetaminofén es el nombre adoptado en los Estados Unidos y el nombre aceptado en japonés y también el nombre que se usa generalmente en Canadá, Venezuela, Colombia e Irán. Tanto el paracetamol como el paracetamol son contracciones de para-acetilaminofenol, un nombre químico para el compuesto. La sigla APAP utilizada por los farmacéuticos dispensadores en los Estados Unidos proviene del nombre químico alternativo [N-]acetil-para-aminofenol.

Formularios disponibles

El paracetamol está disponible en forma oral, en supositorios e intravenosa. El paracetamol intravenoso se vende bajo la marca Ofrmev en los Estados Unidos.

En algunas formulaciones, el paracetamol se combina con el opiáceo codeína, a veces denominado co-codamol (BAN) y panadeína en Australia. En los EE. UU., esta combinación está disponible solo con receta médica. A partir del 1 de febrero de 2018, los medicamentos que contienen codeína también pasaron a ser de venta con receta en Australia. El paracetamol también se combina con otros opioides como la dihidrocodeína, conocida como co-dydramol (nombre aprobado en Gran Bretaña (BAN)), la oxicodona o la hidrocodona. Otra combinación analgésica muy utilizada incluye paracetamol en combinación con napsilato de propoxifeno. También está disponible una combinación de paracetamol, codeína y succinato de doxilamina.

El paracetamol a veces se combina con clorhidrato de fenilefrina. A veces, se agrega a esta combinación un tercer ingrediente activo, como ácido ascórbico, cafeína, maleato de clorfeniramina o guaifenesina.

Uso veterinario

Gatos

El paracetamol es extremadamente tóxico para los gatos, que carecen de la enzima UGT1A6 necesaria para desintoxicarlo. Los síntomas iniciales incluyen vómitos, salivación y decoloración de la lengua y las encías. A diferencia de una sobredosis en humanos, el daño hepático rara vez es la causa de la muerte; en cambio, la formación de metahemoglobina y la producción de cuerpos de Heinz en los glóbulos rojos inhiben el transporte de oxígeno por la sangre, lo que provoca asfixia (metahemoglobinemia y anemia hemolítica). Se recomienda el tratamiento con N-acetilcisteína.

Perros

Se ha informado que el paracetamol es tan efectivo como la aspirina en el tratamiento del dolor musculoesquelético en perros. Un producto de paracetamol-codeína (nombre de marca Pardale-V) con licencia para uso en perros está disponible para su compra bajo la supervisión de un veterinario, farmacéutico u otra persona calificada. Debe administrarse a perros solo por consejo veterinario y con extrema precaución.

El principal efecto de la toxicidad en los perros es el daño hepático y se han notificado casos de ulceración GI. El tratamiento con N-acetilcisteína es eficaz en perros cuando se administra dentro de las dos horas posteriores a la ingestión de paracetamol.

Serpientes

El paracetamol es letal para las serpientes y se ha sugerido como un programa de control químico para la serpiente arborícola marrón invasora (Boiga irregularis) en Guam. Se insertan dosis de 80 mg en ratones muertos que se dispersan en helicóptero.