P-selectina
La P-selectina es una proteína transmembrana de tipo 1 que en los humanos está codificada por el gen SELP.
La selectina P funciona como una molécula de adhesión celular (CAM) en las superficies de las células endoteliales activadas, que recubren la superficie interna de los vasos sanguíneos, y de las plaquetas activadas. En las células endoteliales inactivadas, se almacena en gránulos llamados cuerpos de Weibel-Palade. En las plaquetas inactivadas, la selectina P se almacena en gránulos α.
Otros nombres para la selectina P incluyen CD62P, proteína de membrana granular 140 (GMP-140) y proteína de membrana externa dependiente de la activación plaquetaria (PADGEM). Fue identificado por primera vez en células endoteliales en 1989.
Gen y regulación
La selectina P se encuentra en el cromosoma 1q21-q24 y abarca> 50 kb y contiene 17 exones en humanos. La selectina P se expresa constitutivamente en megacariocitos (el precursor de las plaquetas) y células endoteliales. La expresión de selectina P es inducida por dos mecanismos distintos. En primer lugar, la selectina P es sintetizada por megacariocitos y células endoteliales, donde se clasifica en las membranas de los gránulos secretores. Cuando los megacariocitos y las células endoteliales son activados por agonistas como la trombina, la selectina P se transloca rápidamente a la membrana plasmática desde los gránulos. En segundo lugar, los niveles elevados de ARNm y proteína de selectina P son inducidos por mediadores inflamatorios como el factor de necrosis tumoral a (TNF-a), el LPS y la interleucina-4 (IL-4). Aunque el TNF-a y el LPS aumentan los niveles de ARNm y proteína en modelos murinos, no parecen afectar el ARNm en células endoteliales humanas, mientras que la IL-4 aumenta la transcripción de selectina P en ambas especies. La elevada síntesis de selectina P puede desempeñar un papel importante en el transporte de proteínas a la superficie celular. En pacientes con accidente cerebrovascular isquémico, se informó que la concentración plasmática de selectina P estaba altamente correlacionada con la actividad del inhibidor 1 del activador del plasminógeno y la actividad del activador del plasminógeno tisular.
Estructura
La selectina P se encuentra en las células endoteliales y las plaquetas, donde se almacena en los cuerpos de Weibel-Palade y los gránulos α, respectivamente. En respuesta a citoquinas inflamatorias como IL-4 e IL-13, la selectina P se transloca a la membrana plasmática en las células endoteliales. La región extracelular de la P-selectina se compone de tres dominios diferentes como otros tipos de selectina; un dominio similar a lectina de tipo C en el extremo N, un dominio similar a EGF y dominios similares a proteína de unión al complemento (igual que las proteínas reguladoras del complemento: CRP) que tienen repeticiones de consenso cortas (~60 aminoácidos). El número de repeticiones de PCR es la característica principal que diferencia el tipo de selectina en la región extracelular. En humanos, la selectina P tiene nueve repeticiones, mientras que la selectina E contiene seis y la selectina L tiene solo dos. La selectina P está anclada en una región transmembrana seguida por una región de cola citoplasmática corta.
Ligando
El ligando principal de la selectina P es el ligando 1 de la glicoproteína de la selectina P (PSGL-1), que se expresa en casi todos los leucocitos, aunque la selectina P también se une al sulfato de heparán y a los fucoidanos. PSGL-1 está situado en varias células hematopoyéticas como neutrófilos, eosinófilos, linfocitos y monocitos, en las que media la unión y adhesión de estas células. Sin embargo, PSGL-1 no es específico de la selectina P, ya que también puede funcionar como ligando tanto para la selectina E como para la L.
Función
La selectina P desempeña un papel esencial en el reclutamiento inicial de leucocitos (glóbulos blancos) en el lugar de la lesión durante la inflamación. Cuando las células endoteliales son activadas por moléculas como la histamina o la trombina durante la inflamación, la selectina P se mueve desde una ubicación interna de la célula a la superficie de la célula endotelial.
La trombina es un desencadenante que puede estimular la liberación de P-selectina en las células endoteliales y estudios recientes sugieren una vía adicional independiente de Ca2+ implicada en la liberación de P-selectina.
Los ligandos para la selectina P en eosinófilos y neutrófilos son estructuras sialiladas similares, sensibles a proteasas y resistentes a la endo-beta-galactosidasa, claramente diferentes de las reportadas para la selectina E, y sugieren roles dispares para la selectina P y la selectina E. selectina durante el reclutamiento durante las respuestas inflamatorias.
La selectina P también es muy importante en el reclutamiento y agregación de plaquetas en áreas de lesión vascular. En una plaqueta inactiva, la selectina P se encuentra en la pared interna de los gránulos α. La activación plaquetaria (a través de agonistas como la trombina, el colágeno tipo II y el ADP) produce un "cambio de membrana" donde las plaquetas liberan gránulos α y densos y las paredes internas de los gránulos quedan expuestas en el exterior de la célula. La selectina P luego promueve la agregación plaquetaria a través de la unión plaqueta-fibrina y plaqueta-plaquetas.
La selectina P se une al citoesqueleto de actina a través de proteínas de anclaje que aún no están bien caracterizadas.
Papel en el cáncer
La selectina P tiene un papel funcional en la metástasis tumoral similar a la selectina E. La selectina P se expresa en la superficie tanto de las células endoteliales estimuladas como de las plaquetas activadas, y ayuda a las células cancerosas a invadir el torrente sanguíneo para provocar metástasis y proporciona múltiples factores de crecimiento locales, respectivamente. Además, las plaquetas facilitan la metástasis tumoral formando complejos con células tumorales y leucocitos en la vasculatura, impidiendo así el reconocimiento por parte de los macrófagos. Se cree que esto contribuye a la siembra de microémbolos tumorales en órganos distantes. Experimentos in vivo con ratones han demostrado que una reducción de las plaquetas circulantes podría reducir la metástasis del cáncer.
El oligosacárido sialilado de Lewis x (sLe(x)) se expresa en la superficie de las células tumorales y puede ser reconocido por la selectina E y la selectina P, desempeñando un papel clave en la metástasis del tumor. Sin embargo, en la línea celular de cáncer de mama 4T1, la reactividad de la selectina E depende de sLe(x), mientras que la reactividad de la selectina P es independiente de sLe(x), lo que sugiere que la unión de la selectina P es independiente del Ca2+ y dependiente de la sulfatación. Uno de los ligandos sulfatados es el sulfato de condroitina, un tipo de glucosaminoglicano (GAG). Su actividad en la metástasis tumoral ha sido investigada mediante la adición de heparina que bloquea la metástasis tumoral. Además de los GAG, la mucina es de interés en las metástasis tumorales mediadas por selectina P. La eliminación selectiva de mucina da como resultado una interacción reducida entre la selectina P y las plaquetas in vivo e in vitro.
Se sabe desde hace mucho tiempo que la heparina representa una actividad antiheparanasa que impide que una endoglicosidasa degrade el heparán sulfato, uno de los glicosaminoglicanos, e inhibe eficazmente la P-selectina. A pesar del sorprendente efecto de la heparina sobre la progresión tumoral demostrado en varios ensayos clínicos, el uso de heparina como agente anticancerígeno es limitado debido a su riesgo, que podría inducir complicaciones hemorrágicas adversas. Por esas razones, ahora está surgiendo el desarrollo de nuevos compuestos dirigidos a la selectina P para la terapia del cáncer. Entre ellos, la actividad inhibidora de los dímeros semisintéticos unidos a C-C de trimanosa sulfatada (STMC) para la selectina P se demostró mediante la atenuación de la metástasis tumoral en un modelo animal in vivo, lo que indica que la inhibición de la interacción entre las células tumorales y las células endoteliales es importante para bloquear diseminación tumoral.
Como objetivo farmacológico
Crizanlizumab es un anticuerpo monoclonal contra la selectina P. que ahora ha sido aprobado por Novartis el 15 de noviembre de 2019 para la indicación de crisis vasooclusiva en pacientes con anemia falciforme.