Ornitina descarboxilasa
La enzima ornitina descarboxilasa (EC 4.1.1.17, ODC) cataliza la descarboxilación de la ornitina (un producto del ciclo de la urea) para formar putrescina. Esta reacción es el paso comprometido en la síntesis de poliaminas. En humanos, esta proteína tiene 461 aminoácidos y forma un homodímero.
Mecanismo de reacción
La lisina 69 de la ornitina descarboxilasa (ODC) se une al cofactor fosfato de piridoxal para formar una base de Schiff. La ornitina desplaza a la lisina para formar una base de Schiff unida a la ortonina, que se descarboxila para formar un intermediario quinoide. Este intermedio se reorganiza para formar una base de Schiff unida a la putrescina, que es atacada por la lisina para liberar el producto de putrescina y reformar la ODC unida a PLP.
Este es el primer paso y el paso limitante en humanos para la producción de poliaminas, compuestos necesarios para la división celular.
Estructura
La forma activa de la ornitina descarboxilasa es un homodímero. Cada monómero contiene un dominio de barril, que consta de un barril alfa-beta, y un dominio de hoja, compuesto por dos hojas beta. Los dominios están conectados por bucles. Los monómeros se conectan entre sí a través de interacciones entre el cilindro de un monómero y la lámina del otro. La unión entre monómeros es relativamente débil y la ODC se interconvierte rápidamente entre formas monoméricas y diméricas en la célula.
El cofactor fosfato de piridoxal se une a la lisina 69 en el extremo C-terminal del dominio del barril. El sitio activo está en la interfaz de los dos dominios, en una cavidad formada por bucles de ambos monómeros.
Función
La reacción de descarboxilación de la ornitina catalizada por la ornitina descarboxilasa es el primer paso en la síntesis de poliaminas, particularmente putrescina, espermidina y espermina. Las poliaminas son importantes para estabilizar la estructura del ADN, la vía de reparación de roturas de doble cadena del ADN y como antioxidantes. Por lo tanto, la ornitina descarboxilasa es una enzima esencial para el crecimiento celular, que produce las poliaminas necesarias para estabilizar el ADN recién sintetizado. La falta de ODC provoca la apoptosis celular en ratones embrionarios, inducida por daño en el ADN.
Degradación proteosomal
ODC es la proteína celular mejor caracterizada sujeta a degradación proteasómica independiente de ubiquitina. Aunque la mayoría de las proteínas primero deben etiquetarse con múltiples moléculas de ubiquitina antes de que el proteasoma las una y las degrade, la degradación de ODC está mediada por varios sitios de reconocimiento en la proteína y su factor accesorio antizima. El proceso de degradación de ODC está regulado en un ciclo de retroalimentación negativa por sus productos de reacción.
Hasta que un informe de Sheaff et al. (2000), que demostró que el inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina (Cdk) p21Cip1 también es degradado por el proteasoma de manera independiente de la ubiquitina, ODC fue el único ejemplo claro de degradación proteasomal independiente de la ubiquitina.
Importancia clínica
ODC es un objetivo transcripcional del oncogén Myc y está regulado al alza en una amplia variedad de cánceres. Los productos de poliamina de la ruta inicializada por ODC están asociados con un mayor crecimiento celular y una apoptosis reducida. Se sabe que la luz ultravioleta, el asbesto y los andrógenos liberados por la glándula prostática inducen una mayor actividad de ODC asociada con el cáncer. Se ha demostrado que los inhibidores de ODC, como la eflornitina, reducen eficazmente los cánceres en modelos animales, y se están probando fármacos dirigidos a ODC para su posible uso clínico. El mecanismo por el cual ODC promueve la carcinogénesis es complejo y no del todo conocido. Junto con su efecto directo sobre la estabilidad del ADN, las poliaminas también regulan al alza los genes de las uniones comunicantes y regulan a la baja los genes de las uniones estrechas. Los genes de unión gap están involucrados en la comunicación entre células cancerígenas y los genes de unión estrecha actúan como supresores de tumores.
La expresión del gen ODC es inducida por una gran cantidad de estímulos biológicos, incluida la actividad convulsiva en el cerebro. La inactivación de ODC por difluorometilornitina (eflornitina) se usa para tratar el cáncer y el crecimiento del vello facial en mujeres posmenopáusicas.
ODC también es una enzima indispensable para parásitos como Trypanosoma, Giardia y Plasmodium, un hecho explotado por el fármaco eflornitina.
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