Orexina

Orexina (), también conocida como hipocretina, es un neuropéptido que regula la excitación, la vigilia y el apetito. La forma más común de narcolepsia, tipo 1, en la que el individuo experimenta breves pérdidas de tono muscular ('ataques de caída' o cataplejía), es causada por la falta de orexina en el cerebro debido a la destrucción de las células. que lo producen. Existe en las formas de orexina-A y orexina-B.

Hay entre 50 000 y 80 000 neuronas productoras de orexina en el cerebro humano, ubicadas predominantemente en el área perifornical y el hipotálamo lateral. Se proyectan ampliamente por todo el sistema nervioso central, regulando la vigilia, la alimentación y otros comportamientos. Hay dos tipos de péptido de orexina y dos tipos de receptor de orexina.

La orexina fue descubierta en 1998 casi simultáneamente por dos grupos independientes de investigadores que trabajaban en el cerebro de ratas. Un grupo lo llamó orexina, de orexis, que significa "apetito" en griego; el otro grupo lo llamó hipocretina, porque se produce en el hipotálamo y tiene un leve parecido con la secretina, otro péptido. Oficialmente, hipocretina (HCRT) se usa para referirse a los genes y las transcripciones, mientras que orexina se usa para referirse a los péptidos codificados. Existe una similitud considerable entre el sistema de orexina en el cerebro de rata y el del cerebro humano.

Descubrimiento

En 1998, se publicaron casi simultáneamente informes sobre el descubrimiento de la orexina/hipocretina. Luis de Lecea, Thomas Kilduff y sus colegas informaron sobre el descubrimiento del sistema de hipocretina al mismo tiempo que Takeshi Sakurai, del laboratorio de Masashi Yanagisawa en el Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas en Dallas, informó sobre el descubrimiento de las orexinas para reflejar la actividad orexigénica (estimuladora del apetito) de estos péptidos. En su artículo de 1998 que describe estos neuropéptidos, también informaron sobre el descubrimiento de dos receptores de orexina, denominados OX₁R y OX₂R. Masashi Yanagisawa y Emmanuel Mignot recibieron el Premio Breakthrough en 2022 por este descubrimiento.

Los dos grupos también adoptaron diferentes enfoques hacia su descubrimiento. Un equipo estaba interesado en encontrar nuevos genes que se expresaran en el hipotálamo. En 1996, científicos del Instituto de Investigación Scripps informaron del descubrimiento de varios genes en el cerebro de ratas, incluido uno al que denominaron "clon 35". Su trabajo mostró que la expresión del clon 35 estaba limitada al hipotálamo lateral. Extrajeron ADN selectivo encontrado en el hipotálamo lateral. Ellos clonaron este ADN y lo estudiaron usando microscopía electrónica. Los neurotransmisores encontrados en esta área eran extrañamente similares a la hormona intestinal, la secretina, un miembro de la familia de las incretinas, por lo que llamaron hipocretina para representar a un miembro hipotalámico de la familia de las incretinas. Primero se pensó que estas células residían y trabajaban solo dentro del área del hipotálamo lateral, pero las técnicas de inmunocitoquímica revelaron las diversas proyecciones que esta área realmente tenía en otras partes del cerebro. La mayoría de estas proyecciones alcanzaron el sistema límbico y las estructuras asociadas con él (incluida la amígdala, el tabique y el área del prosencéfalo basal).

Por otro lado, Sakurai y sus colegas estaban estudiando el sistema de orexina como receptores huérfanos. Para ello, utilizaron líneas celulares transgénicas que expresaban receptores huérfanos individuales y luego los expusieron a diferentes ligandos potenciales. Descubrieron que los péptidos de orexina activaban las células que expresaban los receptores de orexina y luego encontraron la expresión del péptido de orexina específicamente en el hipotálamo. Además, cuando se administró cualquiera de los péptidos de orexina a ratas, se estimuló la alimentación, lo que dio origen al nombre 'orexina'.

La nomenclatura del sistema orexina/hipocretina ahora reconoce la historia de su descubrimiento. "Hipocretina" se refiere al gen o productos genéticos y "orexin" se refiere a la proteína, lo que refleja los diferentes enfoques que dieron lugar a su descubrimiento. El uso de ambos términos también es una necesidad práctica porque "HCRT" es el símbolo genético estándar en bases de datos como GenBank y "OX" se utiliza para referirse a la farmacología del sistema peptídico por la Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica.

Isoformas

Hay dos tipos de orexina: orexina-A y orexina-B (hipocretina-1 e hipocretina-2). Son neuropéptidos excitadores con aproximadamente un 50% de identidad de secuencia, producidos por la escisión de una sola proteína precursora. Esta proteína precursora se conoce como prepro-orexina (o preprohipocretina) y es un pre-pro-péptido de 130 aminoácidos codificado por el gen HRCT y ubicado en el cromosoma 17 (17q21). La orexina-A tiene una longitud de 33 residuos de aminoácidos y dos enlaces disulfuro intracatenarios; orexin-B es un péptido lineal de 28 residuos de aminoácidos. Aunque estos péptidos son producidos por una población muy pequeña de células en el hipotálamo lateral y posterior, envían proyecciones por todo el cerebro. Los péptidos de orexina se unen a los dos receptores de orexina acoplados a proteína G, OX1 y OX2, y la orexina-A se une a OX₁ y OX₂ con una afinidad aproximadamente igual, mientras que la orexina -B se une principalmente a OX₂ y es 5 veces menos potente en OX₁.

Las orexinas son péptidos fuertemente conservados, que se encuentran en todas las clases principales de vertebrados.

Función

Inicialmente se sugirió que el sistema de orexina estaba principalmente involucrado en la estimulación de la ingesta de alimentos, en base al hallazgo de que la administración central de orexina-A y -B aumentaba la ingesta de alimentos. Además, estimula la vigilia, regula el gasto energético y modula la función visceral.

Activación de grasa parda

Muchos estudios respaldan que las neuronas de orexina regulan la actividad del tejido adiposo marrón (BAT) a través del sistema nervioso simpático para mejorar el gasto de energía. Aunque se informó que los ratones knockout para orexina mostraban un mal desarrollo del tejido adiposo marrón (BAT), un informe posterior mostró un desarrollo normal de BAT.

Vigilia

La orexina parece promover la vigilia. Los estudios indican que una función importante del sistema de orexina es integrar las influencias metabólicas, circadianas y de la deuda del sueño para determinar si un animal debe estar dormido o despierto y activo. Las neuronas de orexina excitan fuertemente varios núcleos cerebrales con funciones importantes en la vigilia, incluidos los sistemas de dopamina, norepinefrina, histamina y acetilcolina, y parecen desempeñar un papel importante en la estabilización de la vigilia y el sueño.

El descubrimiento de que una mutación del receptor de orexina causa el trastorno del sueño narcolepsia canina en los dóberman pinscher indicó posteriormente un papel importante de este sistema en la regulación del sueño. También se informó que los ratones genéticamente inactivados que carecen del gen de la orexina presentan narcolepsia. Con una transición frecuente y rápida entre el sueño y la vigilia, estos ratones muestran muchos de los síntomas de la narcolepsia. Los investigadores están utilizando este modelo animal de narcolepsia para estudiar la enfermedad. La narcolepsia produce somnolencia diurna excesiva, incapacidad para consolidar la vigilia durante el día (y el sueño durante la noche) y cataplejía, que es la pérdida del tono muscular en respuesta a emociones fuertes, generalmente positivas. Los perros que carecen de un receptor funcional para la orexina tienen narcolepsia, mientras que los animales y las personas que carecen del neuropéptido de orexina también tienen narcolepsia.

La administración central de orexina-A promueve fuertemente la vigilia, aumenta la temperatura corporal y la locomoción, y provoca un fuerte aumento en el gasto de energía. La privación del sueño también aumenta la transmisión de orexina-A. Por lo tanto, el sistema de orexina puede ser más importante en la regulación del gasto de energía que la ingesta de alimentos. De hecho, las personas con deficiencia de orexina con narcolepsia tienen una mayor obesidad en lugar de un IMC disminuido, como se esperaría si la orexina fuera principalmente un péptido estimulante del apetito. Otra indicación de que los déficits de orexina causan narcolepsia es que privar a los monos del sueño durante 30 a 36 horas y luego inyectarles el neuroquímico alivia las deficiencias cognitivas que normalmente se observan con tanta pérdida de sueño.

En los humanos, la narcolepsia está asociada con una variante específica del complejo del antígeno leucocitario humano (HLA). Además, el análisis de todo el genoma muestra que, además de la variante HLA, las personas con narcolepsia también exhiben una mutación genética específica en el locus alfa del receptor de células T. En conjunto, estas anomalías genéticas hacen que el sistema inmunitario ataque y destruya las neuronas críticas de orexina. Por lo tanto, la ausencia de neuronas productoras de orexina en personas con narcolepsia puede ser el resultado de un trastorno autoinmune.

Ingesta de alimentos

La orexina aumenta las ansias de comer y se correlaciona con la función de las sustancias que promueven su producción. También se ha demostrado que la orexina aumenta el tamaño de la comida al suprimir la retroalimentación postingestiva inhibitoria. Sin embargo, algunos estudios sugieren que los efectos estimulantes de la orexina sobre la alimentación pueden deberse a la excitación general sin aumentar necesariamente la ingesta total de alimentos.

Los hallazgos de la revisión sugieren que la hiperglucemia que ocurre en ratones debido a una dieta alta en grasas habitual conduce a una reducción en la señalización del receptor de orexina-2, y que los receptores de orexina pueden ser un objetivo terapéutico futuro. La leptina es una hormona producida por las células grasas y actúa como una medida interna a largo plazo del estado de energía. La grelina es un factor a corto plazo secretado por el estómago justo antes de una comida esperada y promueve fuertemente la ingesta de alimentos. Se ha demostrado que las células productoras de orexina son inhibidas por la leptina (a través de la vía del receptor de leptina), pero son activadas por la grelina y la hipoglucemia (la glucosa inhibe la producción de orexina). Orexin, a partir de 2007, se afirma que es un vínculo muy importante entre el metabolismo y la regulación del sueño. Esta relación se ha sospechado durante mucho tiempo, en base a la observación de que la privación del sueño a largo plazo en roedores aumenta drásticamente la ingesta de alimentos y el metabolismo energético, es decir, el catabolismo, con consecuencias letales a largo plazo. La privación del sueño conduce a la falta de energía. Para compensar esta falta de energía, muchas personas consumen alimentos ricos en carbohidratos y grasas que, en última instancia, pueden conducir a problemas de salud y aumento de peso. Otros nutrientes de la dieta, los aminoácidos, también pueden activar las neuronas de orexina y pueden suprimir la respuesta de la glucosa de las neuronas de orexina a una concentración fisiológica, lo que hace que el equilibrio energético que mantiene la orexina se desvíe de su ciclo normal.

Adicción

La investigación preliminar muestra el potencial de los bloqueadores de orexina en el tratamiento de la adicción a la cocaína, los opiáceos y el alcohol. Por ejemplo, las ratas de laboratorio que recibieron medicamentos dirigidos al sistema de orexina perdieron interés en el alcohol a pesar de que se les dio libre acceso a los experimentos.

Los estudios sobre la participación de la orexina en la adicción a la nicotina han tenido resultados mixtos. Por ejemplo, el bloqueo del receptor de orexina-1 con el antagonista selectivo de orexina SB-334,867 redujo la autoadministración de nicotina en ratas y los fumadores que sufrieron daños en la ínsula, una región del cerebro que regula las ansias y contiene receptores de orexina-1, perdieron el deseo fumar. Sin embargo, otros estudios en ratas que utilizaron el antagonista dual del receptor de orexina TCS 1102 no encontraron efectos similares.

Metabolismo de los lípidos

Se ha demostrado que la orexina-A (OXA) tiene un efecto directo sobre un aspecto del metabolismo de los lípidos. OXA estimula la captación de glucosa en los adipocitos 3T3-L1 y esa mayor captación de energía se almacena en forma de lípidos (triacilglicerol). OXA aumenta así la lipogénesis. También inhibe la lipólisis y estimula la secreción de adiponectina. Se cree que estos efectos se confieren principalmente a través de la vía PI3K porque este inhibidor de la vía (LY294002) bloquea por completo los efectos de OXA en los adipocitos. Actualmente se está estudiando el vínculo entre OXA y el metabolismo de los lípidos.

Estado de ánimo

Los niveles altos de orexina-A se han asociado con la felicidad en sujetos humanos, mientras que los niveles bajos se han asociado con la tristeza. El hallazgo sugiere que aumentar los niveles de orexina-A podría elevar el estado de ánimo en los humanos, siendo así un posible tratamiento futuro para trastornos como la depresión.

Neuronas de orexina

Neurotransmisores

Se ha demostrado que las neuronas orexinérgicas son sensibles a las entradas de los receptores metabotrópicos de glutamato del grupo III, el receptor cannabinoide 1 y los heterodímeros del receptor CB1–OX1, adenosina A1 receptores, receptores muscarínicos M3, receptores de serotonina 5-HT1A, receptores de neuropéptido Y, receptores de colecistoquinina A y catecolaminas, así como a grelina, leptina y glucosa. Las propias neuronas orexinérgicas regulan la liberación de acetilcolina, serotonina y noradrenalina.

Las neuronas orexinérgicas se pueden diferenciar en dos grupos según su conectividad y funcionalidad. Las neuronas orexinérgicas en el grupo hipotalámico lateral están estrechamente asociadas con funciones relacionadas con la recompensa, como la preferencia de lugar condicionada. Estas neuronas inervan preferentemente el área tegmental ventral y la corteza prefrontal ventromedial. A diferencia de las neuronas hipotalámicas laterales, el grupo perifornical-dorsal de neuronas orexinérgicas está involucrado en funciones relacionadas con la excitación y la respuesta autonómica. Estas neuronas se proyectan entre el hipotálamo y el tronco encefálico, donde la liberación de orexina modula varios procesos autonómicos.

Disfunción del sistema de orexina

La disfunción del sistema de orexina/hipocretina puede estar asociada con una variedad de trastornos y condiciones médicas.

Síndrome de Takotsubo

La disfunción del sistema orexina/hipocretina se ha propuesto como un nuevo modelo fisiopatológico del síndrome de Takotsubo (síndrome de falla aguda).

ESENCIA

ESSENCE (Síndromes sintomáticos tempranos que provocan exámenes clínicos del desarrollo neurológico) es un término general que cubre una amplia gama de trastornos y dificultades del desarrollo neurológico (es decir, TDAH, trastorno del desarrollo de la coordinación, trastorno del espectro autista), así como afecciones asociadas a ESSENCE (fenotipo conductual síndromes, algunas afecciones y trastornos neurológicos y trastornos mentales graves de aparición temprana). La disfunción del sistema de orexina/hipocretina puede estar asociada con muchos síntomas en una variedad de ESSENCE.

Usos clínicos

El sistema orexina/hipocretina es el objetivo del medicamento para el insomnio suvorexant (Belsomra), que actúa bloqueando ambos receptores de orexina. Suvorexant se ha sometido a tres ensayos de fase III y fue aprobado en 2014 por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) después de que se le negara la aprobación el año anterior. Los otros antagonistas de orexina aprobados por la FDA son lemborexant (Dayvigo) y daridorexant (Quviviq).

En 2016, el Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas registró un ensayo clínico para el uso de suvorexant para personas con dependencia de la cocaína. Planean medir la reactividad a las señales, la ansiedad y el estrés.

En 2022, la Agencia Europea de Medicamentos autorizó el uso de daridorexant (Quviviq) para los trastornos de iniciación y mantenimiento del sueño.

Otros usos potenciales

La orexina intranasal puede aumentar la cognición en primates, especialmente en situaciones de falta de sueño, lo que puede brindar una oportunidad para el tratamiento de la somnolencia diurna excesiva.

Un estudio ha informado que el trasplante de neuronas de orexina en la formación reticular pontina en ratas es factible, lo que indica el desarrollo de estrategias terapéuticas alternativas además de las intervenciones farmacológicas para tratar la narcolepsia.