Oncomodulina
La oncomodulina es una proteína de unión al calcio de la familia de las parvalbúminas expresada y secretada por los macrófagos (que normalmente se desplazan hacia los tejidos como respuesta inflamatoria o después de una lesión).
La oncomodulina está presente en el ojo. Es pequeña, ácida, tiene una alta actividad de unión al calcio y consta de 108 residuos de aminoácidos. Es liberada por los macrófagos en el vítreo y la retina para promover la regeneración nerviosa en el ojo. Esta regeneración puede realizarse en respuesta a la inflamación en el ojo y promover el recrecimiento en el ojo para reparar la lesión de la retina. Los efectos de regeneración de la oncomodulina superan a otros factores neurotróficos como BDNF, CNTF y GDNF. Cuando se agrega a las células nerviosas de la retina en una placa de Petri sin otros factores de crecimiento presentes, se ha demostrado que la oncomodulina promueve el recrecimiento neuronal a una tasa de 5 a 7 veces la normal.
La oncomodulina se ha encontrado en citotrofoblastos de placenta humana y de rata y en las primeras etapas de embriones. In vivo, la oncomodulina promueve la regeneración del nervio óptico en ratas. También se ha encontrado en diferentes tipos de tumores humanos y de roedores. Sin embargo, nunca se ha encontrado en tejidos humanos o de ratas sanos.
Hasta la fecha, se ha encontrado en el sistema nervioso central, en las células pilosas del oído interno y en las células ganglionares de la retina. La oncomodulina promueve la regeneración axonal en las células ganglionares de la retina y mantiene el funcionamiento de las células pilosas cocleares de ratones.
Estructura
La oncomodulina está muy conservada a lo largo de la evolución de los vertebrados (base de datos NCBI). Es una proteína de unión al calcio más pequeña (11,7 kDa) que se parece al dominio EF-hand de la calmodulina (identidad de secuencia del 32 %), la alfa-parvalbúmina (54 %), la S100-beta (34 %) y la calbindina (25 %) y se parece a la alfa-parvalbúmina en su región N-terminal (52 %). Tiene un dominio N-terminal de 40 residuos con un sitio de unión al calcio inactivo y un dominio EF-hand de 70 residuos con un sitio de unión de Ca2+ y Mg2+ de baja afinidad y un sitio de Ca2+ de alta afinidad.
La oncomodulina tiene una estructura cristalina y es una proteína de 12.000 Mr. Dos átomos de Ca2+ en la oncomodulina están coordinados con siete átomos de oxígeno y una molécula de agua. El tercer átomo de Ca2+ está coordinado con cinco átomos de oxígeno y dos moléculas de agua. Ambas moléculas de Ca2+ están unidas a los bucles CD y EF. Las distancias entre el Ca y el O en la estructura molecular varían de 2,07 A a 2,64 A, lo que indica que la molécula está fuertemente unida. La estructura de la cadena principal de la oncomodulina se parece mucho a la parvalbúmina. Tiene una identidad de aminoácidos del 50% con la parvalbúmina.
Mecanismo de Acción
Para que la oncomodulina funcione correctamente, debe tener niveles elevados de AMPc y del azúcar manosa, que está presente en el vítreo del ojo. El AMPc aumenta la eficacia de la oncomodulina varias veces más que tener solo oncomodulina y AMPc. La oncomodulina se activa activando la señalización descendente de Ca2+, la calmodulina quinasa y la transcripción génica.
La producción de ARNm de oncomodulina alcanza su punto máximo un día después de una respuesta inflamatoria. Durante la inflamación, se liberan macrófagos en el ojo para promover la regeneración axonal. La inducción de una respuesta inflamatoria permite que las neuronas sensoriales regeneren sus axones a través de las raíces dorsales. La secreción de oncomodulina de los macrófagos estimula el crecimiento de las neuronas. Se desconoce la identidad del receptor de oncomodulina que permite la regeneración axonal. También se desconoce si la oncomodulina promueve la regeneración en otras partes del sistema inmunológico. Los complejos de señalización que pueden ser importantes para trabajar con la oncomodulina incluyen PI 3 Kinase, MAP Kinase, JAK/STAT y CaM Kinase II. La disminución de oncomodulina de los medios en los que crecen los macrófagos elimina la actividad promotora de axones de los medios.
Los neutrófilos también son un componente importante de la activación de la oncomodulina. Sin la presencia de neutrófilos, los macrófagos son menos eficaces a la hora de estimular la regeneración extensa de las neuronas. Esto se debe a que los neutrófilos entran en la zona de inflamación antes que los macrófagos. Además de los macrófagos, los neutrófilos también son una fuente importante de producción de oncomodulina.
En las ratas, el gen que codifica la oncomodulina está bajo el control de una única LTR de oncomodulina que proviene de una partícula A intracisternal endógena. La LTR de oncomodulina solo está presente en ratas. Los niveles de oncomodulina son más altos en la rata que en todas las demás especies que se han investigado anteriormente.
Usos
La oncomodulina desempeña un papel fundamental en pacientes con lesiones oculares. Se cree que puede revertir el daño ocular causado por el glaucoma. También se cree que la oncomodulina activa una variedad de genes asociados con la regeneración de los axones. Las gotas oftálmicas con oncomodulina pueden ser un método útil para promover la regeneración de los nervios en casos leves de gliomas ópticos. También se ha observado que la oncomodulina estimula el crecimiento de las neuronas sensoriales periféricas.
Las inyecciones con zimosán pueden estimular la entrada de macrófagos en el ojo y la secreción de oncomodulina. Este es un método de tratamiento eficaz en pacientes con daños oculares menores. Se ha demostrado que las inyecciones en pacientes con médula espinal seccionada restauran parcialmente la función motora.
Véase también
- Oncomodulin 2
Referencias
- ^ a b c Yin; et al. (junio de 2006). "Oncomodulin es una señal de macrófago para la regeneración de axones en células ganglionar retina". Neurociencia. 9 (6): 843–852. doi:10.1038/n1701. PMID 16699509. S2CID 9628578.
- ^ a b c d e f g h R clD Systems. 2015. Oncomodulin: La Respuesta Inflamatoria y la regeneración nerviosa. Accessed from https://www.rndsystems.com/resources/articles/oncomodulin-flamatoria-response-and-nerve-regeneration
- ^ a b c d e f g Staubli, F.; Klein, A.; Rentsch, J. M.; Hameister, H.; Berchtold, M. W. (Noviembre de 1995). "Strutura y localización cromosómica del gen de oncomodulina del ratón". Mammalian Genome. 6 11): 769–777 doi:10.1007/BF00539001. PMID 8597631. S2CID 11975764.
- ^ a b c d Grossman, Marc. 2015. Optic Glioma/ Optic Nerve " Growth Factor Eye Drops. Natural Eye Care. Accessed from http://www.naturaleyecare.com/blog/optic-glioma-may-respond-to-nerve-growth-factor-eye-drops/
- ^ a b c d Yin, Yuqin; Henzl, Michael T.; Lorber, Barbara; Nakazawa, Toru; Thomas, Tommy T.; Jiang, Fan; Langer, Robert; Benowitz, Larry I. (junio de 2006). "Oncomodulin es una señal de macrófago para la regeneración de axones en células ganglionar retina". Neurociencia. 9 (6): 843–852. doi:10.1038/n1701. PMID 16699509. S2CID 9628578.
- ^ Tong; et al. (febrero 2016). "Oncomodulin, un buffer EF-Hand Ca2+, es crítico para mantener la función coclear en ratones". Journal of Neuroscience. 36 (5): 1631-1635. doi:10.1523/JNEUROSCI.3311-15.2016. PMC 4737773. PMID 26843644.
- ^ a b c d Ahmed, FR; Przybylska, M; Rose, DR; Birnbaum, GI; Pippy, ME; MacManus, JP (1990). "La estructura de la oncomodulina refinada en 1.85 Una resolución. Un ejemplo de extensa agregación molecular vía Ca2+". J. Mol. Biol. 216 (1): 127–40. doi:10.1016/S0022-2836(05)80065-8. PMID 2231727.
- ^ a b c d e Kurimoto, Takuji; Yin, Yuqin; Habboub, Ghaith; Gilbert, Hui-Ya; Li, Yiqing; Nakao, Shintaro; Hafezi-Moghadam, Ali; Benowitz, Larry I. (11 de septiembre de 2013). "Neutrophils Express Oncomodulin and Promote Optic Nerve Regeneración". Journal of Neuroscience. 33 (37): 14816–14824. doi:10.1523/JNEUROSCI.5511-12.2013. PMC 3771038. PMID 24027282.
- ^ Benowitz, Lary. 2008. Lab Reports Progress in Optic Nerve Regeneración. Glaucoma Research Foundation. Accessed from http://www.glaucoma.org/research/update-on-optic-nerve-regenera.php
- ^ a b Yin, Yuqin; Cui, Qi; Gilbert, Hui-ya; Yang, Yang; Yang, Zhiyong; Berlinicke, Cynthia; Li, Zhiwei; Zaverucha-do-Valle, Camila; He, Huamei; Petkova, Victoria; Zack, Donald J.; Benowitz, Larry I. (17 de noviembre de 2009). "Oncomodulin links inflamación a regeneración nerviosa óptica". Actas de la Academia Nacional de Ciencias. 106 (46): 19587–19592. Código:2009PNAS..10619587Y. doi:10.1073/pnas.0907085106. PMC 2780793. PMID 19875691.