Nucleótido cíclico

Monófosfato de adenosina cíclica. La porción cíclica se refiere a los dos lazos individuales entre el grupo fosfato y la ribosa

Un nucleótido cíclico (cNMP) es un nucleótido de fosfato único con una disposición de enlaces cíclicos entre los grupos azúcar y fosfato. Al igual que otros nucleótidos, los nucleótidos cíclicos están compuestos por tres grupos funcionales: un azúcar, una base nitrogenada y un solo grupo fosfato. Como se puede ver en las imágenes del monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) y del monofosfato de guanosina cíclico (GMPc), el 'cíclico' La porción consta de dos enlaces entre el grupo fosfato y el 3' y 5' grupos hidroxilo del azúcar, muy a menudo una ribosa.

Su importancia biológica incluye una amplia gama de interacciones proteína-ligando. Se han identificado como mensajeros secundarios en la señalización tanto de hormonas como de canales iónicos en células eucariotas, así como compuestos efectores alostéricos de proteínas de unión al ADN en células procariotas. cAMP y cGMP son actualmente los nucleótidos cíclicos mejor documentados, sin embargo, hay evidencia de que cCMP (con citosina) también está involucrado en la mensajería celular eucariota. El papel del monofosfato de uridina cíclico (cUMP) es aún menos conocido.

El descubrimiento de los nucleótidos cíclicos ha contribuido en gran medida a la comprensión de los mecanismos de la cinasa y la fosfatasa, así como a la regulación de las proteínas en general. Aunque han pasado más de 50 años desde su descubrimiento inicial, continúa el interés por los nucleótidos cíclicos y su importancia bioquímica y fisiológica.

Historia

La comprensión del concepto de segundos mensajeros y, en particular, el papel de los nucleótidos cíclicos y su capacidad para transmitir señales fisiológicas a una célula, tiene su origen en la investigación del metabolismo del glucógeno de Carl y Gerty Cori, para la cual fueron recibió un Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1947. Una serie de descubrimientos incrementales pero importantes a lo largo de la década de 1950 se sumaron a su investigación, centrándose principalmente en la actividad de la glucógeno fosforilasa en el hígado de los perros. La glucógeno fosforilasa cataliza el primer paso de la glucogenólisis, el proceso de descomponer el glucógeno en sus partes de glucosa sustituyentes. Earl Sutherland investigó el efecto de las hormonas adrenalina y glucagón sobre la glucógeno fosforilasa, lo que le valió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1971.

En 1956, Edwin Krebs y Edmond Fischer descubrieron que se requiere trifosfato de adenosina (ATP) para la conversión de glucógeno fosforilasa b en glucógeno fosforilasa a. Mientras investigaban la acción de la adrenalina sobre la glucogenólisis al año siguiente, Sutherland y Walter Wosilait informaron que se libera fosfato inorgánico cuando se inactiva la enzima fosforilasa hepática; pero cuando se activa, incorpora un fosfato. El "factor activo" que producían las hormonas finalmente se purificó en 1958 y luego se identificó que contenía una ribosa, un fosfato y una adenina en proporciones iguales. Además, se demostró que este factor revertía a 5'-AMP cuando se inactivaba.

Evgeny Fesenko, Stanislav Kolesnikov y Arkady Lyubarsky descubrieron en 1985 que el monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) puede iniciar la fotorrespuesta en los bastones. Poco después, Tadashi Nakamura y Geoffrey Gold informaron sobre el papel de cNMP en los canales iónicos controlados de los cilios quimiosensibles de las neuronas sensoriales olfativas. En 1992, Lawrence Haynes y King-Wai Yau descubrieron el papel de cNMP en el canal de fotorreceptores cónicos activado por nucleótidos cíclicos dependiente de la luz. A finales de la década se entendió la presencia de dos tipos de receptores intramembrana: Rs (que estimula la ciclasa) y Ri (que inhibe la ciclasa). Wei-Jen Tang y James Hurley informaron en 1998 que la adenilil ciclasa, que sintetiza cAMP, está regulada no solo por hormonas y neurotransmisores, sino también por fosforilación, calcio, forskolina y proteínas de unión a nucleótidos de guanina (proteínas G).

Química de las cNMP

Estructura

Monófosfato de guanosina cíclica. La porción cíclica se refiere a los dos lazos individuales entre el grupo fosfato y la ribosa

Los dos nucleótidos cíclicos mejor estudiados son el AMP cíclico (cAMP) y el GMP cíclico (cGMP), mientras que el CMP cíclico (cCMP) y la UMP cíclica (cUMP) son menos conocidos. AMPc es monofosfato de adenosina cíclico 3'5', GMPc es monofosfato de guanosina cíclico 3'5', CMPc es 3',5'-monofosfato de citidina y UMPc es 3',5'-monofosfato de uridina. -fosfato cíclico.

Cada nucleótido cíclico tiene tres componentes. Contiene una base nitrogenada (lo que significa que contiene nitrógeno): por ejemplo, adenina en cAMP y guanina en cGMP. También contiene un azúcar, concretamente la ribosa de cinco carbonos. Y finalmente, un nucleótido cíclico contiene un fosfato. Una purina de doble anillo es la base nitrogenada de cAMP y cGMP, mientras que la citosina, la timina y el uracilo tienen cada uno una base nitrogenada de un solo anillo (pirimidina).

Estos tres componentes están conectados de manera que la base nitrogenada se une al primer carbono de la ribosa (carbono 1') y el grupo fosfato se une al carbono 5' de la ribosa. Si bien todos los nucleótidos tienen esta estructura, el grupo fosfato hace una segunda conexión con el anillo de ribosa en el carbono 3' en los nucleótidos cíclicos. Debido a que el grupo fosfato tiene dos enlaces separados con el azúcar ribosa, forma un anillo cíclico.

La convención de numeración de átomos se utiliza para identificar los carbonos y nitrógenos dentro de un nucleótido cíclico. En la pentosa, el carbono más cercano al grupo carbonilo se denomina C-1. Cuando una pentosa está conectada a una base nitrogenada, la numeración de átomos de carbono se distingue con una notación prima ('), que diferencia estos carbonos de la numeración de átomos de la base nitrogenada.

Por lo tanto, para cAMP, el monofosfato de adenosina cíclico 3'5' indica que un solo grupo fosfato forma una estructura cíclica con el grupo ribosa en sus carbonos 3' y 5', mientras que el grupo ribosa también está unido a la adenosina (esto se entiende que el enlace está en la posición 1' de la ribosa).

Bioquímica

Los nucleótidos cíclicos se encuentran tanto en células procariotas como eucariotas. El control de las concentraciones intracelulares se mantiene mediante una serie de reacciones enzimáticas en las que intervienen varias familias de proteínas. En mamíferos de orden superior, las cNMP están presentes en muchos tipos de tejido.

Síntesis y Degradación

Reacción de biosíntesis cíclica genérica por ciclosa

Los nucleótidos cíclicos se producen a partir de la reacción genérica NTP → cNMP + PP_i, donde N representa una base nitrogenada. La reacción es catalizada por nucleotidil ciclasas específicas, de modo que la producción de cAMP es catalizada por adenilil ciclasa y la producción de cGMP es catalizada por guanilil ciclasa. La adenilil ciclasa se ha encontrado tanto en forma transmembrana como citosólica, lo que representa distintas clases de proteínas y diferentes fuentes de AMPc.

Reacción de la hidrolisis genérica de la unión de fósforo de 3' cNMP por fosfodiesterasa

Tanto cAMP como cGMP se degradan por hidrólisis de los 3' enlace fosfodiéster, lo que da como resultado un 5'NMP. La degradación se lleva a cabo principalmente por una clase de enzimas conocidas como fosfodiesterasas (PDE). En las células de mamíferos, hay 11 familias de PDE conocidas con diferentes isoformas de cada proteína expresada en función de las necesidades reguladoras de la célula. Algunas fosfodiesterasas son específicas de cNMP, mientras que otras pueden hidrolizarse de forma no específica. Sin embargo, las rutas de degradación de cAMP y cGMP se entienden mucho mejor que las de cCMP o cUMP. La identificación de PDE específicas para cCMP y cUMP no se ha establecido tan completamente.

Enlace de destino

Los nucleótidos cíclicos se pueden encontrar en muchos tipos diferentes de células eucariotas, incluidos los bastones y conos de los fotorreceptores, las células del músculo liso y las células del hígado. Las concentraciones celulares de nucleótidos cíclicos pueden ser muy bajas, en el rango de 10⁻⁷M, porque el metabolismo y la función a menudo se localizan en partes particulares de la célula. Un dominio de unión a nucleótidos cíclico (CNB) altamente conservado está presente en todas las proteínas que se unen a cNMP, independientemente de su función biológica. El dominio consta de una arquitectura de sándwich beta, con el bolsillo de unión de nucleótidos cíclicos entre las hojas beta. La unión de cNMP provoca un cambio conformacional que afecta la actividad de la proteína. También hay datos que respaldan un efecto de unión sinérgico entre múltiples nucleótidos cíclicos, con cCMP que reduce la concentración efectiva (EC₅₀) de cAMP para la activación de la proteína quinasa A (PKA).

Biología

Los nucleótidos cíclicos son parte integral de un sistema de comunicación que actúa dentro de las células. Actúan como "segundos mensajeros" transmitiendo las señales de muchos primeros mensajeros, como hormonas y neurotransmisores, a sus destinos fisiológicos. Los nucleótidos cíclicos participan en muchas respuestas fisiológicas, incluido el acoplamiento receptor-efector, la regulación a la baja de la capacidad de respuesta a fármacos, las cascadas de proteína cinasa y la transducción de señales transmembrana.

Los nucleótidos cíclicos actúan como segundos mensajeros cuando los primeros mensajeros, que no pueden ingresar a la célula, se unen a los receptores en la membrana celular. El receptor cambia de conformación y transmite una señal que activa una enzima en el interior de la membrana celular llamada adenilil ciclasa. Esto libera cAMP en el interior de la célula, donde estimula una proteína quinasa llamada proteína quinasa dependiente de AMP cíclico. Al fosforilar las proteínas, la proteína quinasa dependiente de AMP cíclico altera la actividad de la proteína. El papel de cAMP en este proceso termina con la hidrólisis a AMP por la fosfodiesterasa.

Los nucleótidos cíclicos son adecuados para actuar como segundos mensajeros por varias razones. Su síntesis es energéticamente favorable y se derivan de componentes metabólicos comunes (ATP y GTP). Cuando se descomponen en AMP/GMP y fosfato inorgánico, estos componentes no son tóxicos. Finalmente, los nucleótidos cíclicos se pueden distinguir de los no cíclicos porque son más pequeños y menos polares.

Importancia biológica

La participación de los nucleótidos cíclicos en las funciones biológicas es variada, mientras que la comprensión de su papel continúa creciendo. Hay varios ejemplos de su influencia biológica. Están asociados con la memoria a corto y largo plazo. También trabajan en el hígado para coordinar varias enzimas que controlan la glucosa en sangre y otros nutrientes. En las bacterias, los nucleótidos cíclicos se unen a la proteína activadora del gen catabólico (CAP), que actúa para aumentar la actividad enzimática metabólica al aumentar la tasa de transcripción del ADN. También facilitan la relajación de las células del músculo liso en el tejido vascular y activan los canales CNG cíclicos en los fotorreceptores de la retina y las neuronas sensoriales olfativas. Además, potencialmente activan los canales cíclicos de GNC en: sensibilidad a la luz de la glándula pineal, neuronas sensoriales del órgano vomeronasal (que está involucrado en la detección de feromonas), células receptoras del gusto, señalización celular en el esperma, células epiteliales de las vías respiratorias, hormona liberadora de gonadotropina Línea de células neuronales secretoras de (GnRH) y túbulo colector interno de la médula renal.

Mutaciones en la vía y enfermedades relacionadas

Los ejemplos de alteraciones de las vías de cNMP incluyen: las mutaciones en los genes del canal CNG están asociadas con la degeneración de la retina y con el daltonismo; y la sobreexpresión de adenilil ciclasa (sAC) citosólica o soluble se ha relacionado con el carcinoma de próstata humano. Se ha demostrado que la inhibición de sAC, o eliminación por transfección de ARN de interferencia (ARNi), previene la proliferación de células de carcinoma de próstata. La vía reguladora parece ser parte de la vía EPAC y no de la vía PKA.

Las fosfodiesterasas, los principales reguladores de la degradación de cNMP, suelen ser objetivos terapéuticos. La cafeína es un conocido inhibidor de la PDE, mientras que los medicamentos utilizados para el tratamiento de la disfunción eréctil como el sildenafilo y el tadalafilo también actúan inhibiendo la actividad de las fosfodiesterasas.