Núcleo supraquiasmático

El núcleo supraquiasmático o núcleos (SCN) es una pequeña región del cerebro en el hipotálamo, situada directamente encima del quiasma óptico. El SCN es el principal marcapasos circadiano en los mamíferos, responsable de generar los ritmos circadianos. La recepción de entradas de luz de las células ganglionares de la retina fotosensibles permite que el SCN coordine los relojes celulares subordinados del cuerpo y se adapte al entorno. Las actividades neuronales y hormonales que genera regulan muchas funciones corporales diferentes en un ciclo de aproximadamente 24 horas.

La idea de que el SCN es el principal marcapasos circadiano en los mamíferos fue propuesta por Robert Moore, quien realizó experimentos utilizando aminoácidos radiactivos para encontrar dónde ocurre la terminación de la proyección retinohipotalámica en roedores. Los primeros experimentos de lesiones en ratones, cobayas, gatos y zarigüeyas establecieron cómo la eliminación del SCN produce la ablación del ritmo circadiano en los mamíferos.

Además, el SCN interactúa con muchas otras regiones del cerebro. Contiene varios tipos de células y varios péptidos diferentes (incluidos la vasopresina y el péptido intestinal vasoactivo) y neurotransmisores.

Las alteraciones o daños en el SCN se han asociado con diferentes trastornos del estado de ánimo y del sueño, lo que sugiere la importancia del SCN en la regulación del ritmo circadiano.

Neuroanatomía

El SCN está situado en la parte anterior del hipotálamo, inmediatamente dorsal, o superior (por lo tanto, supra) al quiasma óptico bilateral (a cada lado) del tercer ventrículo. Consta de dos núcleos compuestos por aproximadamente 10.000 neuronas.

La morfología del SCN depende de la especie. La distribución de diferentes fenotipos celulares en regiones específicas del SCN, como la concentración de neuronas VP-IR, puede provocar que cambie la forma del SCN.

El núcleo se puede dividir en porciones ventrolateral y dorsolateral, también conocidas como núcleo y capa, respectivamente. Estas regiones se diferencian en la expresión de los genes reloj: el núcleo los expresa en respuesta a estímulos mientras que la capa los expresa de forma constitutiva.

En términos de proyecciones, el núcleo recibe inervación a través de tres vías principales: el tracto retinohipotalámico, el tracto geniculohipotalámico y las proyecciones de algunos núcleos del rafe. El SCN dorsomedial está inervado principalmente por el núcleo y también por otras áreas hipotalámicas. Por último, su salida es principalmente a la zona subparaventricular y al núcleo hipotalámico dorsomedial, que median la influencia que ejerce el SCN sobre la regulación circadiana del cuerpo.

Los péptidos más abundantes que se encuentran dentro del SCN son la arginina-vasopresina (AVP), el polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) y el péptido histidina-isoleucina (PHI). Cada uno de estos péptidos está localizado en diferentes regiones. Las neuronas con AVP se encuentran dorsomedialmente, mientras que las neuronas que contienen VIP y PHI se encuentran ventrolateralmente.

Reloj circadiano

Diferentes organismos, como bacterias, plantas, hongos y animales, muestran ritmos de casi 24 horas con base genética. Aunque todos estos relojes parecen estar basados en un tipo similar de circuito de retroalimentación genética, se cree que los genes específicos implicados evolucionaron de forma independiente en cada reino. Muchos aspectos del comportamiento y la fisiología de los mamíferos muestran ritmicidad circadiana, incluido el sueño, la actividad física, el estado de alerta, los niveles hormonales, la temperatura corporal, la función inmune y la actividad digestiva. Los primeros experimentos sobre la función del SCN implicaron lesionar el SCN en hámsteres. Los hámsteres lesionados por SCN perdieron sus ritmos de actividad diaria. Además, cuando el SCN de un hámster se trasplantó a un hámster lesionado por el SCN, el hámster adoptó los ritmos del hámster del que se trasplantó el SCN. En conjunto, estos experimentos sugieren que el SCN es suficiente para generar ritmos circadianos en hámster.

Estudios posteriores han demostrado que muchos otros tejidos de las ratas, incluidos el músculo esquelético, el hígado y los pulmones, generan ritmos de 24 horas, que se amortiguan con el tiempo cuando se aíslan en un plato, donde el SCN mantiene sus ritmos. En conjunto, estos datos sugieren un modelo mediante el cual el SCN mantiene el control en todo el cuerpo mediante la sincronización de "osciladores esclavos", según el cual el SCN mantiene el control en todo el cuerpo sincronizando "osciladores esclavos". que exhiben sus propios ritmos de casi 24 horas y controlan los fenómenos circadianos en el tejido local.

El SCN recibe información de células ganglionares fotosensibles especializadas en la retina a través del tracto retinohipotalámico. Las neuronas del SCN ventrolateral (vlSCN) tienen la capacidad de expresar genes inducida por la luz. Las células ganglionares que contienen melanopsina en la retina tienen una conexión directa con el SCN ventrolateral a través del tracto retinohipotalámico. Cuando la retina recibe luz, el vlSCN transmite esta información a través del SCN permitiendo el arrastre, sincronización, de los ritmos diarios de la persona o del animal con el ciclo de 24 horas en la naturaleza. La importancia de guiar a los organismos, incluidos los humanos, a señales exógenas como el ciclo de luz/oscuridad, se refleja en varios trastornos del ritmo circadiano del sueño, en los que este proceso no funciona normalmente.

Se cree que las neuronas del dorsomedial SCN (dmSCN) tienen un ritmo endógeno de 24 horas que puede persistir en oscuridad constante (en humanos, con un promedio de aproximadamente 24 horas y 11 min). Un mecanismo GABAérgico está involucrado en el acoplamiento de las regiones ventral y dorsal del SCN.

Ritmos circadianos de vertebrados endotérmicos (de sangre caliente) y ectotérmicos (de sangre fría)

La información sobre la regulación neuronal directa de los procesos metabólicos y las conductas controladas por el ritmo circadiano no se conoce bien entre los vertebrados endotérmicos o ectotérmicos, aunque se han realizado extensas investigaciones sobre el SCN en animales modelo como el ratón mamífero y los reptiles ectotérmicos. particularmente lagartos. Se sabe que el SCN participa no sólo en la fotorrecepción a través de la inervación del tracto retinohipotalámico, sino también en la termorregulación de los vertebrados capaces de realizar homeotermia, así como en la regulación de la locomoción y otros resultados conductuales del reloj circadiano dentro de los vertebrados ectotérmicos. Las diferencias de comportamiento entre ambas clases de vertebrados en comparación con las respectivas estructuras y propiedades del SCN, así como con otros núcleos próximos al hipotálamo, proporcionan una idea de cómo estos comportamientos son consecuencia de una diferente regulación circadiana. En última instancia, se deben realizar muchos estudios neuroetológicos para determinar completamente las funciones directas e indirectas del SCN en los comportamientos regulados circadianos de los vertebrados.

El SCN de endotermos y ectotermos

En general, la temperatura externa no influye en el ritmo circadiano de los animales endotérmicos debido a la capacidad de estos animales de mantener constante la temperatura interna de su cuerpo a través de la termorregulación homeostática; sin embargo, los osciladores periféricos (ver Ritmo circadiano) en los mamíferos son sensibles a los pulsos de temperatura y experimentarán un reinicio de la fase del reloj circadiano y la expresión genética asociada, lo que sugiere cómo los osciladores circadianos periféricos pueden ser entidades separadas entre sí a pesar de tener un oscilador maestro dentro del SCN.. Además, cuando se trataron neuronas individuales del SCN de un ratón con pulsos de calor, se observó un reinicio similar de los osciladores, pero cuando se trató un SCN intacto con el mismo tratamiento con pulsos de calor, el SCN fue resistente al cambio de temperatura al exhibir un ritmo circadiano inalterado. fase oscilante. En animales ectotérmicos, particularmente en el lagarto ruina, Podarcis siculus, se ha demostrado que la temperatura afecta los osciladores circadianos dentro del SCN. Esto refleja una posible relación evolutiva entre los vertebrados endotérmicos y ectotérmicos, ya que los ectotermos dependen de la temperatura ambiental para afectar sus ritmos y comportamiento circadianos, mientras que los endotermos tienen un SCN evolucionado que es resistente a las fluctuaciones de temperatura externas y utiliza la fotorrecepción como medio para arrastrar los osciladores circadianos dentro de sus cuerpos. SCN. Además, las diferencias del SCN entre vertebrados endotérmicos y ectotérmicos sugieren que la organización neuronal del SCN resistente a la temperatura en los endotermos es responsable de impulsar comportamientos termorreguladores en esos animales de manera diferente a los de los ectotermos, ya que dependen de la temperatura externa para participar en ciertos comportamientos.

Comportamientos controlados por el SCN de los vertebrados

Se han realizado importantes investigaciones sobre los genes responsables de controlar el ritmo circadiano, en particular dentro del SCN. El conocimiento de la expresión genética de Clock (Clk) y Period2 (Per2), dos de los muchos genes responsables de regular el ritmo circadiano dentro de las células individuales del SCN, ha permitido una mayor comprensión de cómo la expresión genética influye en la regulación del ritmo circadiano. -conductas controladas. Los estudios sobre la termorregulación de lagartos y ratones han informado algunas conexiones entre los componentes neuronales y genéticos de ambos vertebrados cuando experimentan condiciones de hipotermia inducida. Ciertos hallazgos han reflejado cómo la evolución del SCN, tanto estructural como genéticamente, ha resultado en la participación de un comportamiento termorregulador característico y estereotipado en ambas clases de vertebrados.

• ratones: Entre los vertebrados, se sabe que los mamíferos son endotherms que son capaces de termorregulación homeostática. Se ha demostrado que los ratones muestran la termosensibilidad dentro del SCN. Sin embargo, la regulación de la temperatura corporal en ratones hipotérmicos es más sensible a la cantidad de luz en su entorno. Incluso mientras se ayuna, ratones en condiciones oscuras y experimentando hipotermia mantuvieron una temperatura corporal interna estable. En condiciones de luz, los ratones mostraron una caída de la temperatura corporal bajo el mismo ayuno y condiciones hipotérmicas. Mediante el análisis de la expresión genética Reloj genes en cepas de tipo salvaje y noqueo, así como analizar la actividad de las neuronas dentro del SCN y conexiones a núcleos proximados del hipotálamo en las condiciones antes mencionadas, se ha demostrado que el SCN es el centro de control para el ritmo de temperatura corporal circadiano. Este control circadiano, por lo tanto, incluye influencia directa e indirecta de muchos de los comportamientos termoreguladores que los mamíferos se dedican a mantener la homeostasis.
• Lagartos de goma: Se han realizado varios estudios sobre los genes expresados en células oscilantes circadianas del SCN durante diversas condiciones de luz y oscuridad, así como efectos de inducir hipotermia leve en reptiles. En términos de estructura, los SCN de lagartos tienen un parecido más cercano a los de los ratones, poseyendo una porción dorsomedial y un núcleo ventrolateral. Sin embargo, la expresión genética del circadiano Per2 gen en lagartos es similar al de reptiles y aves, a pesar de que se ha sabido que las aves tienen una estructura SCN distinta que consiste en una porción lateral y medial. Estudiar el lagarto SCN debido al pequeño tamaño del cuerpo y la ectotermia del lagarto es invaluable para entender cómo esta clase de vertebrados modifica su comportamiento dentro de la dinámica del ritmo circadiano, pero aún no se ha determinado si los sistemas de vertebrados de sangre fría fueron ralentizados como resultado de una disminución de la actividad en el SCN o mostraron disminuciones en la actividad metabólica como resultado de la hipotermia.

Otras señales de la retina

El SCN es uno de los muchos núcleos que reciben señales nerviosas directamente desde la retina.

Algunos de los otros son el núcleo geniculado lateral (NGL), el colículo superior, el sistema óptico basal y el pretectum:

• El LGN pasa información sobre el color, el contraste, la forma y el movimiento a la corteza visual y sí mismo se indica al SCN.
• El colliculus superior controla el movimiento y la orientación del ojo.
• El sistema óptico basal también controla los movimientos oculares.
• El pretectum controla el tamaño del alumno.

Base genética de la función SCN

El SCN es el marcapasos circadiano central de los mamíferos y actúa como coordinador de los ritmos circadianos de los mamíferos. Las neuronas en un SCN intacto muestran ritmos circadianos coordinados en la actividad eléctrica. Se ha demostrado que las neuronas aisladas del SCN producen y mantienen ritmos circadianos in vitro, lo que sugiere que cada neurona individual del SCN puede funcionar como un oscilador circadiano independiente a nivel celular. Cada celda del SCN sincroniza sus oscilaciones con las celdas que la rodean, lo que da como resultado una red de oscilaciones precisas y mutuamente reforzadas que constituyen el reloj maestro del SCN.

Mamíferos

El SCN funciona como un reloj biológico circadiano en vertebrados, incluidos teleósteos, reptiles, aves y mamíferos. En los mamíferos, los ritmos producidos por el SCN son impulsados por un bucle de retroalimentación negativa de transcripción-traducción (TTFL) compuesto por bucles de retroalimentación transcripcional positiva y negativa que interactúan. Dentro del núcleo de una célula SCN, los genes Clock y Bmal1 (mop3) codifican los factores de transcripción BHLH-PAS CLOCK y BMAL1 (MOP3), respectivamente. CLOCK y BMAL1 son activadores positivos que forman heterodímeros CLOCK-BMAL1. Estos heterodímeros luego se unen a las cajas E aguas arriba de múltiples genes, incluidos per y cry, para mejorar y promover su transcripción y eventual traducción. En los mamíferos, existen tres homólogos conocidos para el gen period en Drosophila, a saber, per1, per2 y < i>per3.

A medida que per y cry se transcriben y traducen a PER y CRY, las proteínas se acumulan y forman heterodímeros en el citoplasma. Los heterodímeros se fosforilan a una velocidad que determina la longitud del circuito de retroalimentación de transcripción-traducción (TTFL) y luego se translocan nuevamente al núcleo donde los heterodímeros PER-CRY fosforilados actúan sobre CLOCK y/o BMAL1 para inhibir su actividad. Aunque se conoce el papel de la fosforilación en el mecanismo TTFL, la cinética específica aún no se ha dilucidado. Como resultado, PER y CRY funcionan como represores negativos e inhiben la transcripción de per y cry. Con el tiempo, los heterodímeros PER-CRY se degradan y el ciclo comienza nuevamente con un período de aproximadamente 24,5 horas. Los genes integrales implicados, denominados “genes reloj”," están altamente conservados tanto en vertebrados portadores de SCN, como ratones, ratas y aves, como en animales que no poseen SCN, como Drosophila.

Electrofisiología

Las neuronas del SCN activan potenciales de acción a un ritmo de 24 horas, incluso en condiciones constantes. A mediodía, la cadencia de disparo alcanza un máximo y, durante la noche, vuelve a descender. La expresión rítmica de genes reguladores circadianos en el SCN requiere despolarización en las neuronas del SCN a través de calcio y AMPc. Por tanto, la despolarización de las neuronas del SCN a través de AMPc y calcio contribuye a la magnitud de la expresión genética rítmica en el SCN.

Además, el SCN sincroniza los impulsos nerviosos que se propagan a varios núcleos parasimpáticos y simpáticos. Los núcleos simpáticos impulsan la producción de glucocorticoides desde la glándula suprarrenal, que activa Per1 en las células del cuerpo, restableciendo así el ciclo circadiano de las células del cuerpo. Sin el SCN, los ritmos en las células del cuerpo se amortiguan con el tiempo, lo que puede deberse a una falta de sincronía entre las células.

Muchas neuronas del SCN son sensibles a la estimulación luminosa a través de la retina. La respuesta fótica probablemente esté relacionada con los efectos de la luz en los ritmos circadianos. Además, la aplicación de melatonina en ratas vivas y células SCN aisladas puede disminuir la velocidad de activación de estas neuronas. Las variaciones en la entrada de luz debido al desfase horario, los cambios estacionales y las condiciones de luz constante cambian el ritmo de activación en las neuronas del SCN, lo que demuestra la relación entre la luz y el funcionamiento neuronal del SCN.

Importancia clínica

Trastorno del ritmo irregular sueño-vigilia

Se cree que el trastorno del ritmo irregular de sueño-vigilia (ISWR) es causado por un daño estructural al SCN, una menor capacidad de respuesta del reloj circadiano a la luz y otros estímulos, y una menor exposición a la luz. Las personas que tienden a permanecer en interiores y limitar su exposición a la luz experimentan una disminución de la producción nocturna de melatonina. La disminución en la producción de melatonina durante la noche se corresponde con una mayor expresión de vigilia generada por SCN durante la noche, provocando patrones de sueño irregulares.

Trastorno depresivo mayor

El trastorno depresivo mayor (TDM) se ha asociado con ritmos circadianos alterados. Los pacientes con TDM tienen ritmos más débiles que expresan genes de reloj en el cerebro. Cuando se alteraban los ritmos del SCN, en un estudio realizado con ratones se informaron comportamientos similares a la ansiedad, aumento de peso, impotencia y desesperación. Se produjeron niveles anormales de glucocorticoides en ratones sin expresión de Bmal1 en el SCN.

Enfermedad de Alzheimer

La alteración funcional del SCN se puede observar en las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer (EA). Los cambios en el SCN y la secreción de melatonina son factores importantes que causan alteraciones del ritmo circadiano. Estas alteraciones provocan cambios en la fisiología normal del sueño, como el reloj biológico y la temperatura corporal durante el descanso. Los pacientes con EA experimentan insomnio, hipersomnia y otros trastornos del sueño como resultado de la degeneración del SCN y cambios en las concentraciones críticas de neurotransmisores.