Núcleo preóptico ventrolateral

El núcleo preóptico ventrolateral (VLPO), también conocido como núcleo intermedio del área preóptica (IPA), es un pequeño grupo de neuronas situado en el hipotálamo anterior, justo encima y al lado del quiasma óptico en el cerebro de humanos y otros animales. Los núcleos que promueven el sueño del cerebro (por ejemplo, el VLPO, la zona parafacial, el núcleo accumbens y las neuronas MCH del hipotalámico lateral), junto con el sistema de excitación ascendente que incluye componentes en el tronco del encéfalo, el hipotálamo y el prosencéfalo basal, son los Sistemas neuronales interconectados que controlan los estados de excitación, sueño y transiciones entre estos dos estados. El VLPO está activo durante el sueño, particularmente durante el sueño con movimientos oculares no rápidos (sueño NREM), y libera neurotransmisores inhibidores, principalmente GABA y galanina, que inhiben las neuronas del sistema de excitación ascendente que participan en la vigilia y la excitación. El VLPO, a su vez, está inervado por neuronas de varios componentes del sistema de excitación ascendente. La VLPO es activada por las sustancias endógenas adenosina y prostaglandina D2 que favorecen el sueño. La VLPO es inhibida durante la vigilia por los neurotransmisores norepinefrina y acetilcolina que inducen la excitación. El papel del VLPO en el sueño y la vigilia, y su asociación con los trastornos del sueño (particularmente el insomnio y la narcolepsia) es un área en crecimiento de la investigación en neurociencia.

Estructura

Al menos el 80% de las neuronas del VLPO que se proyectan al sistema de excitación ascendente son GABAérgicas (neuronas que producen GABA). Los estudios in vitro en ratas han demostrado que muchas neuronas del VLPO que son inhibidas por la norepinefrina o la acetilcolina son células multipolares de forma triangular con picos de umbral bajo. Estas neuronas multipolares triangulares existen en dos subpoblaciones en el VLPO:

• Tipo 1 – inhibido por la serotonina.
• Tipo 2 - emocionado por la serotonina y la adenosina.

A medida que la adenosina se acumula durante la vigilia, es probable que las células tipo 2 desempeñen un papel en la inducción del sueño.

El tercio restante de las neuronas del VLPO se excita con la norepinefrina. Su papel no está claro.

Función

Sueño/vigilia

A principios del siglo XX, Constantin von Economo observó que los humanos que tenían encefalitis con lesiones en el hipotálamo anterior padecían insomnio y propuso una influencia promotora del sueño en esa área. Los estudios en animales realizados a mediados del siglo XX en ratas y gatos confirmaron que lesiones muy grandes en el área preóptica y el prosencéfalo basal provocaban insomnio, pero no identificaron el grupo celular responsable. En 1996, Sherin y sus colegas informaron de la presencia de un grupo de células en el VLPO que expresa cFos (una proteína que se encuentra a menudo en neuronas que han estado activas recientemente) durante el sueño, y que estas neuronas contienen los neurotransmisores inhibidores GABA y galanina. Se descubrió que estas mismas neuronas inervan componentes del sistema de excitación ascendente, incluido el núcleo tuberomamilar (NTM) y otros componentes del hipotálamo lateral; los núcleos del rafe; el locus coeruleus (LC); los núcleos tegmentales pedunculopontino (PPT) y laterodorsal (LDT); y el núcleo parabraquial (PB). Estudios más recientes que utilizan la activación opto o quimiogenética de las neuronas VLPO han confirmado que promueven el sueño.

Se cree que los efectos de las neuronas VLPO que promueven el sueño se deben a la liberación de GABA y posiblemente de galanina, que suprime la activación de las neuronas del sistema de excitación. Como el VLPO también es inhibido por neurotransmisores liberados por componentes de los sistemas de excitación, como la acetilcolina y la norepinefrina, una teoría actual ha propuesto que el VLPO y el sistema de excitación forman un "flip-flop" circuito. Este término de la ingeniería eléctrica denota un circuito en el que la inhibición mutua significa que cada componente del circuito, cuando se enciende, apaga al otro, lo que resulta en transiciones rápidas de un estado (vigilia o sueño) al otro, con un tiempo mínimo en estados de transición. Esta teoría se ha utilizado para crear modelos matemáticos que explican gran parte del comportamiento de vigilia y sueño en los animales, incluidos los estados patológicos y las respuestas a las drogas. Las neuronas orexina en el hipotálamo lateral posterior potencian las neuronas en el sistema de excitación ascendente y ayudan a estabilizar el cerebro en el estado de vigilia (y la vigilia consolidada, que desarrolla el impulso homeostático del sueño, ayuda a estabilizar el cerebro durante el sueño posterior). La pérdida de neuronas orexina en el trastorno de narcolepsia desestabiliza el cambio entre vigilia y sueño, lo que provoca episodios de sueño abrumadores durante el día de vigilia, así como despertares más frecuentes durante la noche.

Ritmo circadiano

Existe un fuerte ritmo circadiano de sueño en los mamíferos. El "reloj maestro" de los ritmos circadianos en los mamíferos es el núcleo supraquiasmático (SCN). El SCN tiene poca o ninguna proyección directa a las neuronas VLPO. En cambio, se proyectan fuertemente hacia la zona subparaventricular adyacente, que a su vez contiene neuronas GABAérgicas inhibidoras que inervan el núcleo dorsomedial del hipotálamo. Las lesiones del núcleo dorsomedial eliminan casi por completo el ritmo circadiano del sueño. Las neuronas GABAérgicas en el núcleo dorsomedial inervan la VLPO y las neuronas glutamatérgicas inervan el hipotálamo lateral, lo que sugiere que el núcleo dorsomedial promueve principalmente la vigilia durante el período activo (durante el día para los humanos).

Importancia clínica

Insomnio

Los pacientes humanos de edad avanzada con más neuronas de galanina en su núcleo intermedio (el equivalente humano de las neuronas de galanina VLPO en los roedores) tienen un sueño mejor y más continuo. Un número reducido de neuronas VLPO se asocia con un sueño más fragmentado (más despertares durante la noche).

Las lesiones en el VLPO en ratas provocan una disminución del 50-60% en el tiempo de sueño NREM y un insomnio prolongado. Investigaciones más recientes sugieren que el insomnio inducido por el estrés podría deberse a un desequilibrio en la entrada al sistema de excitación y a las neuronas VLPO.

Fármacos sedantes/hipnóticos

Muchos fármacos sedantes/hipnóticos actúan uniéndose a los receptores GABA-A y potenciándolos. Entre ellos se incluyen fármacos más antiguos como el etanol, el hidrato de cloral y los barbitúricos, así como las benzodiazepinas y los fármacos "no benzodiacepínicos" fármacos (como el zolpidem, que se unen al mismo receptor pero tienen una configuración química diferente) e incluso anestésicos como el propofol y el isoflurano. Como las entradas del VLPO al sistema de excitación utilizan este mismo receptor, estos fármacos en dosis bajas actúan esencialmente potenciando el VLPO, produciendo un estado de sueño. Los estudios en animales muestran que las neuronas VLPO muestran activación de cFos después de dosis sedantes de estos fármacos, y que las lesiones de VLPO producen resistencia a sus efectos sedantes. Sin embargo, en dosis altas que producen un plano quirúrgico de anestesia, estos fármacos tienen efectos inhibidores mucho más generalizados, que no dependen de la VLPO. Los estudios han demostrado que múltiples fármacos sedantes/hipnóticos que actúan potenciando los receptores GABA-A, incluidos el etanol, el hidrato de cloral, el propofol y los anestésicos gaseosos como el isoflurano, en dosis sedantes aumentan la actividad de las neuronas VLPO en ratones. Este hallazgo sugiere que en dosis sedantes relativamente bajas, estos medicamentos pueden tener un mecanismo de acción común, que incluye potenciar la activación de las neuronas VLPO. Sin embargo, las dosis altas utilizadas en anestesia quirúrgica reducen la actividad de las neuronas en todo el sistema nervioso.