NT5C3

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La 5'-nucleotidasa citosólica 3 (NT5C3), también conocida como 5'-nucleotidasa citosólica 3A, pirimidina 5'-nucleotidasa (PN-I o P5'NI) y p56, es una enzima que, en los seres humanos, está codificada por el gen NT5C3 o NT5C3A, ubicado en el cromosoma 7.

Este gen codifica un miembro de la familia de enzimas 5'-nucleotidasas que catalizan la desfosforilación de los nucleósidos 5'-monofosfatos. La proteína codificada es la isoenzima tipo 1 de la pirimidina 5'-nucleotidasa y cataliza la desfosforilación de los nucleósidos 5'-monofosfatos. Las mutaciones en este gen causan anemia hemolítica por deficiencia de uridina 5-prima monofosfato hidrolasa. Se han observado variantes de transcripción con empalme alternativo que codifican múltiples isoformas para este gen, y sus pseudogenes se localizan en el brazo largo de los cromosomas 3 y 4. [Proporcionado por RefSeq, marzo de 2012]

Estructura

El gen NT5C3 consta de 10 exones y puede empalmarse alternativamente en el exón 2. Se han identificado cuatro posibles isoformas que codifican proteínas con longitudes de 336, 297, 286 y 285 residuos. La isoenzima de 286 residuos es una proteína monomérica que contiene 5 residuos de cisteína y carece de puentes disulfuro y fosfato. Tiene una masa estimada de 32,7 kDa y una estructura terciaria globular estimada, compuesta aproximadamente por un 30 % de hélices α y un 26 % de cadenas extendidas. Esta enzima se asemeja estructuralmente a los miembros de la superfamilia de las deshalogenasas haloácidas (HAD) en cuanto al dominio compartido similar a α/β-Rossmann y un dominio de haz de 4 hélices más pequeño. Tres motivos en el dominio similar a α/β-Rossmann forman el sitio catalítico de unión al fosfato. El motivo I es responsable de la actividad 5'-nucleotidasa: el primer Asp realiza un ataque nucleofílico al fosfato del sustrato nucleósido monofosfato, mientras que el segundo Asp dona un protón al nucleósido saliente. El sitio activo se encuentra en una hendidura entre el dominio similar a α/β-Rossmann y el dominio del haz de 4 hélices.

Función

NT5C3 es miembro de la familia de las 5'-nucleotidasas y uno de los cinco miembros citosólicos identificados en humanos. NT5C3 cataliza la desfosforilación de los monofosfatos de pirimidina 5' UMP y CMP a los nucleósidos correspondientes. Esta función contribuye a la degradación del ARN durante la maduración de los eritrocitos. Como resultado, NT5C3 regula el equilibrio endógeno de nucleósidos y nucleótidos, así como el de análogos de pirimidina como la gemcitabina y AraC.La NT5C3 se descubrió inicialmente en los glóbulos rojos, pero su expresión se ha observado en múltiples tumores (pulmón, ovario, colon, vejiga), tejidos fetales (pulmón, corazón, bazo, hígado), testículos adultos y cerebro. En particular, la isoforma de 297 residuos de esta enzima se expresa en gran medida en las células linfoblastoides.

Significado clínico

La pérdida de NT5C3 en la deficiencia de pirimidina 5' nucleotidasa, una afección autosómica recesiva, provoca la acumulación de altas concentraciones de nucleótidos de pirimidina en los eritrocitos. Esta deficiencia se caracteriza por anemia hemolítica moderada, ictericia, esplenomegalia y un marcado punteado basófilo, y se ha asociado con dificultades de aprendizaje. Dos mutaciones homocigóticas identificadas en este gen produjeron grandes deleciones que podrían afectar la estructura y la función de la enzima, y por lo tanto están causalmente relacionadas con la deficiencia de pirimidina 5' nucleotidasa y la anemia hemolítica. Las mutaciones heterocigóticas en la deficiencia de pirimidina 5' nucleotidasa pueden contribuir a la gran variabilidad en los fenotipos de la talasemia. La deficiencia de pirimidina 5' nucleotidasa también está relacionada con la conversión de la enfermedad de la hemoglobina E en una enfermedad similar a la hemoglobinopatía inestable. NT5C3 es idéntico a p36, una proteína inducida por interferón alfa previamente identificada, implicada en la formación de inclusiones lúpicas. Dado que NT5C3 puede metabolizar AraC, un análogo de nucleósido utilizado en quimioterapia para pacientes con leucemia mieloide aguda, la genotipificación de uno de sus polimorfismos podría facilitar la detección de pacientes con respuesta favorable a esta terapia.

Interacciones

Se sabe que NT5C3 interactúa con los monofosfatos de nucleósido de pirimidina, específicamente UMP y CMP, así como con los agentes anineoplásticos 5’-AZTMP y 5’-Ara-CMP.

Referencias

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000122643 – Ensembl, May 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00029780 – Ensembl, mayo 2017
  3. ^ "Human PubMed Referencia:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Referencia:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ Zhang QH, Ye M, Wu XY, Ren SX, Zhao M, Zhao CJ, Fu G, Shen Y, Fan HY, Lu G, Zhong M, Xu XR, Han ZG, Zhang JW, Tao J, Huang QH, Zhou J, Hu GX, Gu J, Chen SJ, Chen Z (Nov 2000). "Cloning and Functional Analysis of cDNAs with Open Reading Frames for 300 Anteriormente Genes no definidos Expressed in CD34+ Hematopoietic Stem/Progenitor Cells". Resoluciones genómicas. 10 (10): 1546 –60. doi:10.1101/gr.140200. PMC 310934. PMID 11042152.
  6. ^ a b c d e f g Amici A, Emanuelli M, Raffaelli N, Ruggieri S, Saccucci F, Magni G (Sep 2000). "Human erythrocyte pyrimidine 5-nucleotidase, PN-I, es idéntica a p36, una proteína asociada a la formación de inclusión lupus en respuesta al alfa-interferón". Sangre. 96 4): 1596–8. doi:10.1182/blood.V96.4.1596. PMID 10942414.
  7. ^ a b "Entrez Gene: NT5C3 5'-nucleotidase, cytosolic III".
  8. ^ a b c d e f g Amici A, Magni G (15 de enero de 2002). "Human erythrocyte pyrimidine 5'-nucleotidase, PN-I". Archivos de Bioquímica y Biofísica. 397 2): 184 –90. doi:10.1006/abbi.2001.2676. PMID 11795870.
  9. ^ a b c d e f h i j Marinaki AM, Escuredo E, Duley JA, Simmonds HA, Amici A, Naponelli V, Magni G, Seip M, Ben-Basat I, Harley EH, Thein SL, Rees DC (1 de junio de 2001). "La base genética de la anemia hemolítica causada por la deficiencia de nucleotidasa de pirimidina 5". Sangre. 97 (11): 3327 –32. doi:10.1182/blood.v97.11.3327. PMID 11369620.
  10. ^ a b c d e Aksoy P, Zhu MJ, Kalari KR, Moon I, Pelleymounter LL, Eckloff BW, Wieben ED, Yee VC, Weinshilboum RM, Wang L (agosto de 2009). "Cytosolic 5'-nucleotidase III (NT5C3): variación de secuencias genéticas y genómica funcional". Farmacogenética y Genómica. 19 (8): 567 –76. doi:10.1097/fpc.0b013e32832c14b8. PMC 2763634. PMID 19623099.
  11. ^ Walldén K, Stenmark P, Nyman T, Flodin S, Gräslund S, Loppnau P, Bianchi V, Nordlund P (15 de junio de 2007). "La estructura de cristal de la cistosolica humana 5'-nucleotidase II: información sobre la regulación y el reconocimiento de sustratos alostericos". El Diario de Química Biológica. 282 (24): 17828–36. doi:10.1074/jbc.m700917200. PMID 17405878.
  12. ^ Cheong HS, Koh Y, Ahn KS, Lee C, Shin HD, Yoon SS (septiembre de 2014). "Polimorfismos y resultado de la primera quimioterapia de inducción en la leucemia mieloide aguda". Farmacogenética y Genómica. 24 (9): 436 –41. doi:10.1097/fpc.0000000000000072. PMID 25000516. S2CID 21233346.

Más lectura

  • Amici A, Emanuelli M, Ferretti E, et al. (1995). "Núcleotidasa pirimidina homogénea de eritrocitos humanos: propiedades enzimicas y moleculares". Biochem. J. 304 (Pt 3): 987 –92. doi:10.1042/bj3040987. PMC 1137429. PMID 7818506.
  • Rich SA, Bose M, Tempst P, Rudofsky UH (1996). "Purificación, microsequencing, e inmunolocalización de p36, una nueva proteína inducida por interferón-alfa que se asocia con inclusiones humanas de lupus". J. Biol. Chem. 271 2): 1118–26. doi:10.1074/jbc.271.2.1118. PMID 8557639.
  • Hillier LD, Lennon G, Becker M, et al. (1997). "Generación y análisis de 280.000 etiquetas de secuencia expresada humana". Resoluciones genómicas. 6 (9): 807 –28. doi:10.1101/gr.6.9.807. PMID 8889549.
  • Amici A, Emanuelli M, Magni G, et al. (1998). "Los nucleótidos de pirimidina de eritrocito humano poseen actividades de fosfotransferasa específicas para los nucleótidos de pirimidina". FEBS Lett. 419 ()2-3): 263 –7. doi:10.1016/S0014-5793(97)01464-6. PMID 9428647. S2CID 9588121.
  • Hartley JL, Temple GF, Brasch MA (2001). "DNA Cloning Using In Vitro Site-Specific Recombination". Resoluciones genómicas. 10 (11): 1788–95. doi:10.1101/gr.143000. PMC 310948. PMID 11076863.
  • Wiemann S, Weil B, Wellenreuther R, et al. (2001). "Hacia un catálogo de genes y proteínas humanas: secuenciación y análisis de 500 cDNAs humanos de la codificación de proteínas completas de la novela". Resoluciones genómicas. 11 3): 422 –35. doi:10.1101/gr.GR1547R. PMC 311072. PMID 11230166.
  • Marinaki AM, Escuredo E, Duley JA, et al. (2001). "La base genética de la anemia hemolítica causada por la deficiencia de nucleotidasa de pirimidina 5". Sangre. 97 (11): 3327 –32. doi:10.1182/blood.V97.11.3327. PMID 11369620.
  • Amici A, Magni G (2002). "Human erythrocyte pyrimidine 5'-nucleotidase, PN-I". Arch. Biochem. Biophys. 397 2): 184 –90. doi:10.1006/abbi.2001.2676. PMID 11795870.
  • Amici A, Emanuelli M, Ruggieri S, et al. (2003). "Evidencia Kinetic para Intermedio de Fosforil-Enzyme Covalente en Actividad de Phosphotransferase de Pyrimidine Nucleotidases de la Celda Roja Humana". Enzyme Kinetics and Mechanism - Parte F: Detection and Caracterization of Enzyme Reaction Intermediates. Métodos en Enzimología. Vol. 354. pp. 149–59 doi:10.1016/S0076-6879(02)54011-8. ISBN 978-0-12-182257-6. PMID 12418222.
  • Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, y otros (2003). "Generación y análisis inicial de más de 15.000 secuencias de cDNA humano y ratón de longitud completa". Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 99 (26): 16899 –903. Bibcode:2002PNAS...9916899M. doi:10.1073/pnas.242603899. PMC 139241. PMID 12477932.
  • Balta G, Gumruk F, Akarsu N, et al. (2003). "Caracterización molecular de pacientes turcos con deficiencia nucleotidasa-I de pirimidina 5". Sangre. 102 5): 1900–3. doi:10.1182/blood-2003-02-0628. PMID 12714505.
  • Bianchi P, Fermo E, Alfinito F, et al. (2003). "Caracterización molecular de seis pacientes italianos no relacionados afectados por deficiencia de pirimidina 5'-nucleotidasa". Br. J. Haematol. 122 5): 847 –51. doi:10.1046/j.1365-2141.2003.04532.xPMID 12930399. S2CID 8670252.
  • Kanno H, Takizawa T, Miwa S, Fujii H (2004). "Base molecular de las variantes japonesas de deficiencia de pirimidina 5'-nucleotidasa". Br. J. Haematol. 126 2): 265–71. doi:10.1111/j.1365-2141.2004.05029.x. PMID 15238149. S2CID 27921282.
  • Gerhard DS, Wagner L, Feingold EA, y otros (2004). "El estado, la calidad y la expansión del proyecto CDNA de longitud completa NIH: The Mammalian Gene Collection (MGC)". Resoluciones genómicas. 14 (10B): 2121–7. doi:10.1101/gr.2596504. PMC 528928. PMID 15489334.
  • Wiemann S, Arlt D, Huber W, et al. (2004). "De ORFeome a Biology: A Functional Genomics Pipeline". Resoluciones genómicas. 14 (10B): 2136 –44. doi:10.1101/gr.2576704. PMC 528930. PMID 15489336.
  • Chiarelli LR, Bianchi P, Fermo E, y otros (2005). "Análisis funcional de mutantes de pyrimidina 5'-nucleotidasa causando anemia hemolítica no esférica". Sangre. 105 (8): 3340 –5. doi:10.1182/blood-2004-10-3895. PMID 15604219.
  • Mehrle A, Rosenfelder H, Schupp I, et al. (2006). "La base de datos LIFEdb en 2006". Resoluciones de ácidos nucleicos. 34 (Dtabase issue): D415–8. doi:10.1093/nar/gkj139. PMC 1347501. PMID 16381901.
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