Noscapina

Noscapina (también conocida como Narcotina, Nectodon, Nospen, Anarcotina y (arcaico) Opiane) es un alcaloide de bencilisoquinolina, del subgrupo estructural de ftalidaisoquinolina, que ha sido aislado de numerosas especies de la familia Papaveraceae (familia de las amapolas). Carece de efectos hipnóticos, eufóricos o analgésicos significativos, lo que le confiere un potencial adictivo muy bajo. Este agente se utiliza principalmente por sus efectos antitusivos (supresores de la tos).

Usos médicos

La noscapina se utiliza a menudo como medicamento antitusivo. Sin embargo, una guía holandesa de 2012 no recomienda su uso para la tos aguda.

Efectos secundarios

• Nausea
• Vomiting
• Pérdida de coordinación
• Alucinaciones (auditorias y visuales)
• Pérdida de la unidad sexual
• Hinchazón de próstata
• Pérdida del apetito
• alumnos dilatados
• Aumento de la frecuencia cardíaca
• Espasmos musculares y agitados
• Dolores de pecho
• Mayor alerta
• Pérdida de cualquier sueño
• Pérdida de la visión estereoscópica

Interacciones

La noscapina puede aumentar los efectos de sustancias sedantes centrales como el alcohol y los hipnóticos.

El medicamento no debe tomarse con ningún IMAO (inhibidores de la monoaminooxidasa), ya que pueden ocurrir efectos desconocidos y potencialmente fatales.

Noscapina no debe tomarse junto con warfarina ya que los efectos anticoagulantes de la warfarina pueden aumentar.

Biosíntesis

La biosíntesis de noscapina en P. somniferum comienza con ácido corísmico, que se sintetiza mediante la vía del shikimato a partir de eritrosa 4-fosfato y fosfoenolpiruvato. El ácido corísmico es un precursor del aminoácido tirosina, la fuente de nitrógeno en los alcaloides de bencilisoquinolina. La tirosina puede sufrir una transaminación mediada por PLP para formar ácido 4-hidroxifenilpirúvico (4-HPP), seguida de una descarboxilación mediada por TPP para formar 4-hidroxifenilacetaldehído (4-HPAA). La tirosina también se puede hidroxilar para formar 3,4-dihidroxifenilalanina (DOPA), seguida de una descarboxilación mediada por PLP para formar dopamina. La norcoclaurina sintasa (NCS) cataliza una reacción de Pictet-Spengler entre 4-HPAA y dopamina para sintetizar (S)-norcoclaurina, proporcionando la estructura característica de bencilisoquinolina. (S)-Norcoclaurina está secuencialmente 6-O-metilada (6OMT), N-metilada (CNMT), 3-hidroxilada (NMCH) , y 4′-O-metilado (4′OMT), con el uso de cofactores S-adenosil-metionina (SAM) y NADP⁺ para metilaciones e hidroxilaciones, respectivamente . Estas reacciones producen (S)-reticulina, un intermediario clave en la biosíntesis de alcaloides de bencilisoquinolina.

El resto de la ruta biosintética de la noscapina se rige en gran medida por un único grupo biosintético de 10 genes. Los genes que componen el grupo codifican enzimas responsables de nueve de las once transformaciones químicas restantes. En primer lugar, la enzima puente de berberina (BBE), una enzima no codificada por el grupo, forma la estructura fusionada de cuatro anillos en la (S)-scoulerina. BBE utiliza O₂ como oxidante y cuenta con la ayuda del cofactor flavina adenina dinucleótido (FAD). A continuación, una O-metiltransferasa (SOMT) metila el grupo 9-hidroxilo. La canadina sintasa (CAS) cataliza la formación de un puente metilendioxi C2-C3 único en (S)-canadina. Siguen una N-metilación (TNMT) y dos hidroxilaciones (CYP82Y1, CYP82X2), ayudadas por SAM y O₂/NADPH, respectivamente. Luego, el alcohol C13 se acetila mediante una acetiltransferasa (AT1) usando acetil-CoA. Otra enzima del citocromo P450 (CYP82X1) cataliza la hidroxilación de C8 y el hemiaminal recién formado se escinde espontáneamente, produciendo una amina terciaria y un aldehído. Un heterodímero de metiltransferasa (OMT2:OMT3) cataliza una O-metilación mediada por SAM en C4′. Luego, una carboxilesterasa (CXE1) escinde el grupo O-acetilo, produciendo un alcohol que reacciona inmediatamente con el aldehído C1 vecino para formar un hemiacetal en un nuevo anillo de cinco miembros. La aparente contraactividad entre AT1 y CXE1 sugiere que la acetilación en este contexto se emplea como grupo protector, evitando la formación de hemiacetal hasta que el éster se escinde enzimáticamente. Finalmente, una deshidrogenasa de cadena corta (NOS) dependiente de NAD⁺ oxida el hemiacetal a una lactona, completando la biosíntesis de noscapina.

Mecanismo de acción

Los efectos antitusivos de la noscapina parecen estar mediados principalmente por su actividad agonista del receptor σ. La evidencia de este mecanismo la sugiere la evidencia experimental en ratas. El tratamiento previo con rimcazol, un antagonista específico de σ, provoca una reducción dosis dependiente de la actividad antitusiva de la noscapina. Se sabe que la noscapina y sus derivados sintéticos llamados noscapinoides interactúan con los microtúbulos e inhiben la proliferación de células cancerosas.

Análisis de estructura

El anillo de lactona es inestable y se abre en medios básicos. La reacción contraria se presenta en medios ácidos. El enlace (C1-C3′) que conecta los dos átomos de carbono ópticamente activos también es inestable. En solución acuosa de ácido sulfúrico y calentando se disocia en cotarnina (4-metoxi-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,3]dioxolo[4,5-g ]isoquinolina) y ácido ópico (ácido 6-formil-2,3-dimetoxibenzoico). Cuando la noscapina se reduce con zinc/HCl, el enlace C1-C3' se satura y la molécula se disocia en hidrocotarnina (2-hidroxicotarnina) y meconina (6,7-dimetoxiisobenzofuran-1(3H)-ona. ).

Historia

La noscapina se aisló y caracterizó por primera vez en cuanto a descomposición química y propiedades en 1803 bajo la denominación de "narcotina" por Jean-Francois Derosne, un químico francés en París. Luego, Pierre-Jean Robiquet, otro químico francés, demostró en 1831 que la narcotina y la morfina eran alcaloides distintos. Finalmente, Pierre-Jean Robiquet llevó a cabo durante 20 años, entre 1815 y 1835, una serie de estudios para mejorar los métodos para el aislamiento de la morfina. y también aisló en 1832 otro componente muy importante del opio crudo, al que llamó codeína, actualmente un compuesto derivado del opio muy utilizado.

Sociedad y cultura

Uso recreativo

Hay informes anecdóticos sobre el uso recreativo de medicamentos de venta libre en varios países, que se pueden conseguir fácilmente en las farmacias locales sin receta. Los efectos, que comienzan entre 45 y 120 minutos después del consumo, son similares a los de la intoxicación por dextrometorfano y alcohol. A diferencia del dextrometorfano, la noscapina no es un antagonista del receptor NMDA.

Noscapina en la heroína

La noscapina puede sobrevivir a los procesos de fabricación de la heroína y se puede encontrar en la heroína callejera. Esto es útil para los organismos encargados de hacer cumplir la ley, ya que las cantidades de contaminantes pueden identificar la fuente de las drogas incautadas. En 2005, en Lieja, Bélgica, la concentración media de noscapina rondaba el 8%.

La noscapina también se ha utilizado para identificar a los consumidores de drogas que consumen heroína callejera al mismo tiempo que la diamorfina recetada. Dado que la diamorfina contenida en la heroína callejera es la misma que la diamorfina farmacéutica, el examen de los contaminantes es la única manera de comprobar si se ha consumido heroína callejera. Otros contaminantes utilizados en las muestras de orina junto con la noscapina incluyen la papaverina y la acetilcodeína. La noscapina es metabolizada por el cuerpo y rara vez se encuentra en la orina, sino que está presente como metabolitos primarios, cotarnina y meconina. La detección se realiza mediante cromatografía de gases-espectrometría de masas o cromatografía líquida-espectrometría de masas (LCMS), pero también puede utilizar una variedad de otras técnicas analíticas.

Investigación

Ensayos clínicos

La eficacia de la noscapina en el tratamiento de ciertas neoplasias hematológicas se ha explorado en la clínica. Se ha observado la inducción de poliploidía por noscapina in vitro en linfocitos humanos en dosis altas (>30 μM); sin embargo, la exposición sistémica de bajo nivel, p. con medicamentos para la tos, no parece presentar un riesgo genotóxico. Se sugiere que el mecanismo de inducción de poliploidía por la noscapina implica daño al aparato del huso cromosómico o fusión celular.

Reconstitución de la biosíntesis de noscapina

Muchas de las enzimas en la ruta biosintética de la noscapina se dilucidaron mediante el descubrimiento de un "grupo similar a operón" denominado HN1. En 2016, la vía biosintética de la noscapina se reconstituyó en células de levadura, lo que permitió sintetizar el fármaco sin necesidad de cosecharlo y purificarlo a partir de material vegetal. En 2018, se reconstituyó y produjo toda la vía de la noscapina en levadura a partir de moléculas simples. Además, se optimizó la expresión de proteínas en la levadura, lo que permitió mejorar 18.000 veces la producción de noscapina. Se espera que esta tecnología pueda usarse para producir alcaloides farmacéuticos como la noscapina, que actualmente se expresan con un rendimiento demasiado bajo en plantae para ser producidos en masa, lo que les permitiría convertirse en fármacos terapéuticos comercializables.

Derivados anticancerígenos

La noscapina es en sí misma un agente antimitótico, por lo que sus análogos tienen un gran potencial como nuevos fármacos anticancerígenos. Se han desarrollado análogos que tienen efectos citotóxicos significativos a través de la fracción 1,3-benzodioxol modificada. De manera similar, también se han desarrollado derivados de N-alquilamina, 1,3-diinilo, 9-vinil-fenilo y 9-arilimino de noscapina. Su mecanismo de acción es mediante la inhibición de la tubulina.

Efectos antiinflamatorios

Curiosamente, varios estudios han indicado que la noscapina tiene efectos antiinflamatorios y reduce significativamente los niveles de factores proinflamatorios como la interleucina 1β (IL-1β), IFN-c e IL-6. En este sentido, en otro estudio, Khakpour et al. examinaron el efecto de la noscapina contra la inflamación inducida por carragenina en ratas. Descubrieron que la noscapina en una dosis de 5 mg/kg de peso corporal tres horas después de la inyección tiene los mayores efectos antiinflamatorios. Además, demostraron que la cantidad de reducción de la inflamación con esta dosis de noscapina es aproximadamente igual a la de la indometacina como medicamento antiinflamatorio conocido y estándar. Además, Shiri et al. concluyeron que la noscapina previno la progresión de la inflamación inducida por bradicinina en la pata de rata al antagonizar los receptores de bradicinina. Además, Zughaier et al. evaluaron los efectos antiinflamatorios de la noscapina bromada. Se ha demostrado que la forma bromada de noscapina inhibe la secreción de la citocina TNF-α y la quimiocina IP-10/CXCL10 de los macrófagos, reduciendo así la inflamación sin afectar la supervivencia de los macrófagos. Además, el derivado bromado de la noscapina tiene efectos entre 5 y 40 veces más potentes que la noscapina. Nuevamente, este derivado bromado también inhibe el receptor tipo peaje (TLR), el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) y el NO en macrófagos humanos y de ratones sin causar toxicidad. Además, la noscapina bromada tiene una potente actividad antiinflamatoria en modelos de inflamación séptica, inhibe los factores inflamatorios de forma dosis dependiente y previene la liberación de TNF-α y NO en macrófagos humanos y de ratón. Otro estudio sobre la enfermedad inflamatoria intestinal (colitis ulcerosa) y el cáncer de colon encontró que la noscapina tenía un excelente efecto antiinflamatorio que podía disminuir significativamente los niveles de factores proinflamatorios como IL-1β, IFN-c e IL-6, en comparación con la grupo de control. Además, se ha descubierto que las nanopartículas de quitosano que contienen derivados bromados de noscapina podrían reducir las citoquinas proinflamatorias como IL-1β, IFN-c e IL-6 y la inflamación dentro del tejido mucoso del colon.