Noretisterona

format_list_bulleted Contenido keyboard_arrow_down
ImprimirCitar

La noretisterona, también conocida como noretisterona y comercializada bajo la marca Norlutin entre otras, es un medicamento a base de progestina que se utiliza en píldoras anticonceptivas, terapia hormonal para la menopausia y para el tratamiento de trastornos ginecológicos. El medicamento está disponible en formulaciones de dosis bajas y dosis altas, tanto sola como en combinación con un estrógeno. Se utiliza por vía oral o, como enantato de noretisterona, mediante inyección en el músculo.

Los efectos secundarios de la noretisterona incluyen irregularidades menstruales, dolores de cabeza, náuseas, sensibilidad en los senos, cambios de humor, acné y aumento del crecimiento del vello. La noretisterona es una progestina o un progestágeno sintético y, por lo tanto, es un agonista del receptor de progesterona, el objetivo biológico de los progestágenos como la progesterona. Tiene una actividad androgénica y estrogénica débil, principalmente en dosis altas, y no tiene ninguna otra actividad hormonal importante.

La noretisterona se descubrió en 1951 y fue una de las primeras progestinas que se desarrollaron. Se introdujo por primera vez para uso médico por sí sola en 1957 y se introdujo en combinación con un estrógeno para su uso como píldora anticonceptiva en 1963. A veces se la denomina progestina de "primera generación". Al igual que el desogestrel y el norgestrel, la noretisterona está disponible como una "minipíldora" de solo progestágeno para el control de la natalidad. La noretisterona se comercializa ampliamente en todo el mundo. Está disponible como medicamento genérico. En 2022, fue el 135.º medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 4 millones de recetas. Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud.

Usos médicos

La noretisterona se utiliza como anticonceptivo hormonal en combinación con un estrógeno (normalmente etinilestradiol [EE]) en píldoras anticonceptivas orales combinadas y sola en píldoras que contienen solo progestágeno.

Otro uso médico de la noretisterona es aliviar el dolor relacionado con la endometriosis. De hecho, el 50% de las pacientes que recibieron tratamiento médico o quirúrgico para el dolor pélvico relacionado con la endometriosis se han beneficiado de la terapia con progestina. Esto podría deberse al hecho de que la noretisterona induce la proliferación endometrial durante la fase secretora, lo que ha demostrado aliviar las molestias de dolor endometrial. Otra forma en la que la noretisterona puede actuar para reducir el dolor endometrial es a través de la inhibición de la ovulación. El dolor y las molestias de la endometriosis empeoran durante la ovulación.

  • v
  • t
  • e
Formulaciones y nombres de marca de norethisterone y esters
CompositionDoseMarcasUso
NET sóloBajo (por ejemplo, 0,35 mg)múltipleProgestogen-only oral anticonceptivo
NET o NETA solamenteAlto (por ejemplo, 5 mg, 10 mg)múltipleTrastornos ginecológicos y otros usos
NETE onlyInyección (por ejemplo, 200 mg)múltipleProgestogen-only injectable anticonceptivo
NET o NETA con ethinylestradiolBajo (por ejemplo, 0,4 mg, 0,5 mg, 0,75 mg, 1 mg, 1,5 mg)múltipleContraceptivo oral combinado
NET con mestranolBajo (por ejemplo, 1 mg, 2 mg)múltipleContraceptivo oral combinado
NETA con estradiolBajo (por ejemplo, 0,1 mg, 0,5 mg)múltipleTerapia hormonal menopausal combinada
NETE with estradiol valerateInyección (por ejemplo, 50 mg)múltipleContraceptivo inyectable combinado
Abreviaturas: NET = Norethisterone. NETA = Acetato de norethisterona. NETE = Norethisterone enanthate.
Fuentes:
Notas:
  1. ^ Camila, Errin, Heather, Jencycla, Jolivette, Locilan, Micronovum, Micronovum, Micronor, Nor-QD, Nora, Noriday, Ortho Micronor
  2. ^ Aygestin, Lupaneta Pack (paquete de combinación con leuprorelina), Norcolut, Norlutate, Primolut N, Primolut Nor, SH-420, Utovlan
  3. ^ Depocon, Doryxas, NET-EN, Noristerat, Norigest, Nur-Isterate
  4. ^ Aranelle, Balziva, Binovum, Brevicon, Brevinor, Briellyn, Cyclafem, Dasetta, Estrostep, Femcon, Generess, Gildagia, Gildess, Jinteli, Junel, Larin, Leena, Loestrin, Lo Minastrin, Loestrin, Lolo, Lomedia, Microgestin
  5. ^ Norethin, Noriday, Norinyl, Norquen, Ortho-Novum, Sophia
  6. ^ Activella, Activelle, Alyacen, Cliane, Climagest, Climesse, Cliovelle, CombiPatch, Elleste Duet, Estalis, Estropause, Eviana, Evorel, Kliane, Kliofem, Kliogest, Kliovance, Mesygest, Mimvey, Necon, Novofemquise
  7. ^ Chinese Injectable No. 3, Efectimes, Ginediol, Mesigyna, Mesilar, Meslart, Mesocept, Mesygest, Nofertyl Lafrancol, Noregyna, Norestrin, Norifam, Norigynon, Nostidyn, Sexseg, Solouna

Contraindicaciones

La noretisterona en dosis altas (10 mg/día) se ha asociado con enfermedad venooclusiva hepática y, debido a este efecto adverso, no se debe administrar noretisterona a pacientes que se sometan a un trasplante alogénico de médula ósea, ya que se ha asociado con una supervivencia al año sustancialmente menor después del trasplante.

Efectos secundarios

En dosis anticonceptivas y de reemplazo hormonal (0,35 a 1 mg/día), la noretisterona tiene esencialmente sólo efectos secundarios progestágenos. En la mayoría de los estudios clínicos de noretisterona para anticoncepción o terapia hormonal menopáusica, el fármaco se ha combinado con un estrógeno y, por esta razón, es difícil determinar cuáles de los efectos secundarios fueron causados por la noretisterona y cuáles por el estrógeno en dichas investigaciones. Sin embargo, el enantato de noretisterona, un profármaco de la noretisterona administrado por vía intramuscular que se utiliza como anticonceptivo de acción prolongada, se utiliza sin un estrógeno y, por lo tanto, se puede emplear como sustituto de la noretisterona en términos de comprender sus efectos y tolerabilidad. En estudios clínicos, el efecto secundario más común del enantato de noretisterona ha sido alteraciones menstruales, incluyendo sangrado prolongado o manchado y amenorrea. Otros efectos secundarios han sido la distensión abdominal periódica y el dolor en los senos, ambos de los cuales se cree que se deben a la retención de líquidos y pueden aliviarse con diuréticos. No se ha observado ninguna asociación con el aumento de peso, y la presión arterial, la coagulación sanguínea y la tolerancia a la glucosa se han mantenido normales. Sin embargo, se ha observado una disminución del colesterol HDL.

En dosis altas (5 a 60 mg/día), por ejemplo las utilizadas en el tratamiento de trastornos ginecológicos, la noretisterona puede causar hipogonadismo debido a sus efectos antigonadotrópicos y puede tener efectos secundarios estrogénicos y androgénicos débiles.

Las dosis altas de acetato de noretisterona (10 mg/día) se han asociado con pruebas de función hepática anormales, incluyendo elevaciones significativas de las enzimas hepáticas. Estas enzimas hepáticas incluían la lactato deshidrogenasa y la glutamato piruvato transaminasa. Aunque se describió que no tenían relevancia clínica, las enzimas hepáticas elevadas asociadas con el acetato de noretisterona pueden haber impedido su desarrollo posterior para la anticoncepción hormonal masculina.

Androgénico

Debido a su débil actividad androgénica, la noretisterona puede producir efectos secundarios androgénicos como acné, hirsutismo y cambios en la voz de leve gravedad en algunas mujeres en dosis altas (p. ej., 10 a 40 mg/día). Sin embargo, esto no sucede con los anticonceptivos orales combinados que contienen noretisterona y EE. Dichas formulaciones contienen dosis bajas de noretisterona (0,35 a 1 mg/día) en combinación con estrógeno y, de hecho, se asocian con una mejoría de los síntomas del acné. De hecho, están aprobados por la FDA para el tratamiento del acné en mujeres en los Estados Unidos. Se cree que la mejora de los síntomas del acné se debe a un aumento de 2 a 3 veces en los niveles de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) y una disminución consecuente en los niveles de testosterona libre causada por EE, lo que resulta en una disminución general de la señalización androgénica en el cuerpo.

Las glándulas sebáceas son muy sensibles a los andrógenos y su tamaño y actividad son marcadores potenciales del efecto androgénico. Se ha descubierto que una dosis alta de 20 mg/día de noretisterona o acetato de noretisterona estimula significativamente las glándulas sebáceas, mientras que dosis más bajas de 5 mg/día y 2,5 mg/día de noretisterona y acetato de noretisterona, respectivamente, no estimulan significativamente la producción de sebo y, en consecuencia, se consideran carentes de androgenicidad significativa. Por el contrario, se ha descubierto que dosis de noretisterona de 0,5 a 3 mg/día reducen de forma dependiente de la dosis los niveles de SHBG (y, por lo tanto, suprimen la producción hepática de SHBG), que es otro marcador altamente sensible de la androgenicidad.

Un estudio clínico a gran escala sobre dosis orales altas a muy altas de noretisterona (10 a 40 mg/día) administradas durante períodos prolongados (4 a 35 semanas) para prevenir el aborto espontáneo en mujeres embarazadas descubrió que el 5,5% de las mujeres experimentaron efectos secundarios androgénicos leves, como cambios leves en la voz (ronquera), acné e hirsutismo, y que el 18,3% de las niñas nacidas de madres mostraron, en la mayoría de los casos, solo una leve virilización de los genitales. Los síntomas androgénicos maternos se produjeron con mayor frecuencia en mujeres que recibieron una dosis de noretisterona de 30 mg/día o más durante un período de 15 semanas o más. En las niñas que experimentaron virilización de los genitales, la única manifestación en el 86,7% de los casos fue un agrandamiento variado pero casi siempre leve del clítoris. En el 13,3% restante de los casos afectados, se produjo un marcado agrandamiento del clítoris y una fusión parcial de los pliegues labioescrotales. Las dosis utilizadas en estos casos fueron de 20 a 40 mg/día.

En una carta al editor sobre el tema de la virilización causada por altas dosis de acetato de noretisterona en mujeres, un médico expresó que no habían observado la "más mínima evidencia de virilización" y que "ciertamente no había habido hirsutismo ni cambios en la voz" en 55 mujeres con cáncer de mama avanzado que habían tratado con 30 a 60 mg/día de noretisterona durante hasta seis meses.

Se ha utilizado noretisterona en dosis altas para suprimir la menstruación en mujeres con discapacidad intelectual grave que eran incapaces de controlar sus propias menstruaciones. Un estudio de 118 mujeres nulíparas tratadas con 5 mg/día de noretisterona durante un período de 2 a 30 meses descubrió que el fármaco era eficaz para producir amenorrea en el 86% de las mujeres, y que se producía sangrado intermenstrual en el 14% restante. Los efectos secundarios, como aumento de peso, hirsutismo, acné, dolor de cabeza, náuseas y vómitos, no parecieron aumentar en incidencia y no se observaron "efectos secundarios molestos" en ninguna de las mujeres. Otro estudio de 5 mg/día de noretisterona en 132 mujeres tampoco mencionó los efectos secundarios androgénicos. Estos hallazgos sugieren poco o ningún riesgo de efectos secundarios androgénicos con noretisterona en dosis de 5 mg/día. En un estudio de 194 mujeres tratadas con 5 a 15 mg/día de acetato de noretisterona durante una duración media de 13 meses de terapia para suprimir los síntomas de la endometriosis, no se observaron efectos secundarios en el 55,2% de las pacientes, aumento de peso en el 16,1%, acné en el 9,9%, inestabilidad del estado de ánimo en el 8,9%, sofocos en el 8,3% y engrosamiento de la voz en dos mujeres (1,0%).

Estrogénico

La noretisterona es débilmente estrogénica (a través de su conversión en su metabolito EE), y por esta razón, se ha encontrado que en dosis altas se asocia con altas tasas de efectos secundarios estrogénicos, como agrandamiento de los senos en mujeres y ginecomastia en hombres, pero también con una mejoría de los síntomas menopáusicos en mujeres posmenopáusicas. Se ha sugerido que dosis muy altas (p. ej., 40 mg/día, que a veces se utilizan en la práctica clínica para diversas indicaciones) de acetato de noretisterona (y por extensión de noretisterona) pueden resultar en un mayor riesgo de tromboembolia venosa (TEV) de manera análoga a dosis altas (por encima de 50 μg/día) de EE, y que incluso dosis de acetato de noretisterona de 10 a 20 mg, que corresponden a dosis de EE de aproximadamente 20 a 30 μg/día, pueden en ciertas mujeres estar asociadas con un mayor riesgo. Un estudio también descubrió que el etinilestradiol y la noretisterona tenían una mayor influencia en los factores de coagulación cuando la dosis de noretisterona era de 3 o 4 mg que cuando era de 1 mg. Esto podría deberse al etinilestradiol adicional generado por dosis más altas de noretisterona.

Sobredosis

No se han notificado efectos secundarios graves por sobredosis de noretisterona, ni siquiera en niños pequeños. Por lo tanto, la sobredosis no suele requerir tratamiento. Se han estudiado dosis altas de hasta 60 mg/día de noretisterona durante tratamientos prolongados sin que se hayan descrito efectos adversos graves.

Interacciones

La 5α-reductasa desempeña un papel importante en el metabolismo de la noretisterona, y los inhibidores de la 5α-reductasa, como la finasterida y la dutasterida, pueden inhibir su metabolismo. La noretisterona se metaboliza parcialmente a través de la hidroxilación por el CYP3A4, y los inhibidores e inductores del CYP3A4 pueden alterar significativamente los niveles circulantes de noretisterona. Por ejemplo, se ha descubierto que los inductores del CYP3A4 rifampicina y bosentán reducen la exposición a la noretisterona en un 42% y un 23%, respectivamente, y también se ha descubierto que los inductores del CYP3A4 carbamazepina y la hierba de San Juan aceleran la depuración de la noretisterona.

Farmacología

Farmacodynamics

La noretisterona es un potente progestágeno y un débil andrógeno y estrógeno. Es decir, es un potente agonista del receptor de progesterona (PR) y un débil agonista del receptor de andrógenos (AR) y del receptor de estrógenos (ER). La noretisterona en sí tiene una afinidad insignificante por el ER; su actividad estrogénica proviene de un metabolito activo que se forma en cantidades muy pequeñas, el etinilestradiol (EE), que es un estrógeno muy potente. La noretisterona y sus metabolitos tienen una afinidad insignificante por el receptor de glucocorticoides (GR) y el receptor de mineralocorticoides (MR) y, por lo tanto, no tienen actividad glucocorticoide, antiglucocorticoide, mineralocorticoide o antimineralocorticoide.

  • v
  • t
  • e
Afinidades relativas (%) de noretisterona, metabolitos y medicamentos prodrugs
CompuestoTipoaPRReceptor de progesteronaARReceptor de andrógenoERReceptor de estrógenoGRReceptor de glucocorticoidesMRReceptor mineralocorticoideSHBGHerramienta Globulina de unión hormonal sexualCBGGlobulina de unión corticosteroides
Norethisterone–67–751500-10 a 3160
5α-DihidronorethisteroneMetabolite252700???
3α,5α-TetrahidronorefonaMetabolite100-10???
3α,5β-TetrahidronorefonaMetabolite?00????
3β,5α-TetrahidronorefonaMetabolite100 a 80???
EthinylestradiolMetabolite15 a 251–31121–300.180
Acetato de norethisteronaProdrug205100??
Norethisterone enanthateProdrug???????
NoretynodrelProdrug6020000
EtynodiolProdrug1011 a 180???
Diacetato etínodiolProdrug10000??
LynestrenolProdrug11300??
Notas: Los valores son porcentajes (%). Los ligandos de referencia (100%) fueron promegestone para el PRReceptor de progesterona de punta de herramienta, metribolona para el ARReceptor de erigen, estradiol para el ERReceptor de estrógeno, dexamethasone para el GRReceptor de glucocorticoides, aldosterona para el MRReceptor mineralocorticoide, dihidrotestosterona para SHBGGlobulina de unión de hormonas sexuales, y cortisol para CBGHerramienta: globulina de unión corticosteroides. Notas al pie de página: a = metabolito activo o inactivo, prodrug o ninguno de los norethisterone. Fuentes: Ver plantilla.

Actividad progestogénica

La noretisterona es un potente progestágeno y se une al PR con aproximadamente el 150% de la afinidad de la progesterona. En contraste, sus compuestos originales, la testosterona, la nandrolona (19-nortestosterona) y la etisterona (17α-etiniltestosterona), tienen un 2%, un 22% y un 44% de la afinidad de unión relativa de la progesterona por el PR. A diferencia de la noretisterona, se ha descubierto que su principal metabolito activo, la 5α-dihidronoretisterona (5α-DHNET), que se forma por transformación a través de la 5α-reductasa, posee una actividad progestogénica y antiprogestogénica marcada, aunque su afinidad por el PR se reduce considerablemente en relación con la noretisterona, ya que solo es el 25% de la de la progesterona. La noretisterona produce cambios similares en el endometrio y la vagina, como la transformación endometrial, y es igualmente antigonadotrópica, inhibidora de la ovulación y termogénica en las mujeres en comparación con la progesterona, lo que concuerda con su actividad progestogénica.

Actividad androgénica

La noretisterona tiene aproximadamente el 15% de la afinidad del esteroide anabólico-androgénico (AAS) metribolona (R-1881) por el AR y, en consecuencia, es débilmente androgénica. A diferencia de la noretisterona, la 5α-DHNET, el principal metabolito de la noretisterona, muestra una mayor afinidad por el AR, con aproximadamente el 27% de la afinidad de la metribolona. Sin embargo, aunque la 5α-DHNET tiene una mayor afinidad por el AR que la noretisterona, ha disminuido significativamente y, de hecho, casi abolido la potencia androgénica en comparación con la noretisterona en bioensayos con roedores. Se observaron hallazgos similares para la etisterona (17α-etiniltestosterona) y su metabolito 5α-reducido, mientras que la 5α-reducción mejoró tanto la afinidad AR como la potencia androgénica de la testosterona y la nandrolona (19-nortestosterona) en bioensayos con roedores. Como tal, parece que el grupo etinil de la noretisterona en la posición C17α es responsable de su pérdida de androgenicidad tras la 5α-reducción.

Se ha descubierto que la noretisterona (0,5 a 3 mg/día) disminuye de forma dependiente de la dosis los niveles de SHBG circulante, lo que es una propiedad común de los andrógenos y se debe a la supresión de la producción hepática de SHBG mediada por AR. El fármaco también tiene actividad estrogénica, y se sabe que los estrógenos aumentan la producción hepática de SHBG y los niveles circulantes, por lo que parecería que la actividad androgénica de la noretisterona supera a su actividad estrogénica en este sentido.

La noretisterona se une en gran medida (36%) a la SHBG en circulación. Aunque tiene una menor afinidad por la SHBG que los andrógenos y estrógenos endógenos, la noretisterona puede desplazar a la testosterona de la SHBG y, por lo tanto, aumentar los niveles de testosterona libre, y esta acción puede contribuir a sus débiles efectos androgénicos.

Actividad estrogénica

Ethinylestradiol (EE), el metabolito de la norethisterona responsable de su actividad estrogénica.

La noretisterona se une a los ER, ERα y ERβ, con un 0,07% y un 0,01% de la afinidad de unión relativa del estradiol. Debido a estas afinidades relativas muy bajas, es esencialmente inactiva como ligando de los ER en concentraciones clínicas. Sin embargo, se ha descubierto que la noretisterona es un sustrato de la aromatasa y se convierte en el hígado en una pequeña medida (0,35%) en el estrógeno altamente potente etinilestradiol (EE), y por esta razón, a diferencia de la mayoría de las demás progestinas, la noretisterona tiene cierta actividad estrogénica. Sin embargo, con las dosis típicas de noretisterona utilizadas en los anticonceptivos orales (0,5 a 1 mg), los niveles de EE producidos son bajos, y se ha dicho que probablemente no tengan relevancia clínica. Por el contrario, las dosis de 5 y 10 mg de noretisterona, que se utilizan en el tratamiento de trastornos ginecológicos, se convierten a tasas de 0,7% y 1,0% y producen niveles de EE que corresponden a los producidos por dosis de 30 y 60 μg de EE, respectivamente. Los niveles de EE formados por 0,5 y 1 mg de noretisterona se han estimado basándose en dosis más altas como correspondientes a dosis de 2 y 10 μg de EE, respectivamente. En dosis altas, la noretisterona puede aumentar el riesgo de tromboembolia venosa debido al metabolismo en EE.

Actividad neurosteroidea

Al igual que la progesterona y la testosterona, la noretisterona se metaboliza en metabolitos 3,5-tetrahidro. Si estos metabolitos de la noretisterona interactúan con el receptor GABAA de manera similar a los metabolitos 3,5-tetrahidro de la progesterona y la testosterona, como la alopregnanolona y el 3α-androstanodiol, respectivamente, es un tema que no parece haber sido estudiado y, por lo tanto, requiere una aclaración.

Inhibición de la esteroideogénesis

La noretisterona es un sustrato y se sabe que es un inhibidor de la 5α-reductasa, con un 4,4% y un 20,1% de inhibición a 0,1 y 1 μM, respectivamente. Sin embargo, las concentraciones terapéuticas de noretisterona están en el rango nanomolar bajo, por lo que esta acción puede no ser clínicamente relevante en dosis típicas.

Se ha descubierto que la noretisterona y su principal metabolito activo, la 5α-DHNET, actúan como inhibidores irreversibles de la aromatasa (Ki = 1,7 μM y 9,0 μM, respectivamente). Sin embargo, al igual que en el caso de la 5α-reductasa, las concentraciones requeridas son probablemente demasiado altas para ser clínicamente relevantes en las dosis típicas. Se ha evaluado específicamente la 5α-DHNET y se ha descubierto que es selectiva en su inhibición de la aromatasa y no afecta a la enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol (P450scc), la 17α-hidroxilasa/17,20-liasa, la 21-hidroxilasa o la 11β-hidroxilasa. Dado que no está aromatizada (y, por lo tanto, no se puede transformar en un metabolito estrogénico), a diferencia de la noretisterona, se ha propuesto a la 5α-DHNET como un posible agente terapéutico en el tratamiento del cáncer de mama con receptores de estrógenos.

Otras actividades

La noretisterona es un inhibidor muy débil de CYP2C9 y CYP3A4 (IC50 = 46 μM y 51 μM, respectivamente), pero estas acciones requieren concentraciones muy altas de noretisterona que están muy por encima de los niveles circulantes terapéuticos (que están en el rango nanomolar) y, por lo tanto, probablemente no sean clínicamente relevantes.

Se ha descubierto que la noretisterona y algunos de sus metabolitos 5α-reducidos producen efectos vasodilatadores en animales que son independientes de los receptores de esteroides sexuales y, por lo tanto, parecen no tener un mecanismo genómico.

La noretisterona estimula la proliferación de células de cáncer de mama MCF-7 in vitro, una acción que es independiente de los PR clásicos y que, en cambio, está mediada por el componente de membrana del receptor de progesterona-1 (PGRMC1). Algunas otras progestinas actúan de manera similar en este ensayo, mientras que la progesterona actúa de manera neutra. No está claro si estos hallazgos pueden explicar los diferentes riesgos de cáncer de mama observados con progesterona y progestinas en estudios clínicos.

Efectos antigonadotrópicos

Debido a su actividad progestágena, la noretisterona suprime el eje hipotálamo-hipofisario-gonadal (eje HPG) y, por lo tanto, tiene efectos antigonadotrópicos. También se esperaría que la actividad estrogénica de la noretisterona en dosis altas contribuya a sus efectos antigonadotrópicos. Debido a sus efectos antigonadotrópicos, la noretisterona suprime la producción de hormonas sexuales gonadales, inhibe la ovulación en las mujeres y suprime la espermatogénesis en los hombres.

La dosis de noretisterona oral y acetato de noretisterona oral para inhibir la ovulación es de aproximadamente 0,5 mg/día en mujeres. Sin embargo, existen algunos datos contradictorios que sugieren que podrían ser necesarias dosis más altas para inhibir por completo la ovulación. Se ha descubierto que una inyección intramuscular de 200 mg de enantato de noretisterona previene la ovulación y suprime los niveles de estradiol, progesterona, hormona luteinizante (LH) y hormona foliculoestimulante (FSH) en mujeres.

Los primeros estudios sobre la noretisterona oral en hombres, en los que se emplearon dosis de 20 a 50 mg/día, observaron una supresión de la excreción de 17-cetosteroides, un aumento de la excreción de estrógenos (debido a la conversión en etinilestradiol), supresión de la espermatogénesis, la libido y la función eréctil, e incidencia de ginecomastia. Se ha informado que una dosis de noretisterona oral de 25 mg/día durante 3 semanas en hombres suprime los niveles de testosterona en aproximadamente un 70%, hasta 100 a 200 ng/dl, en 4 o 5 días, así como suprime el recuento de espermatozoides y no tiene efecto sobre la libido o la función eréctil durante este corto período de tiempo. En hombres jóvenes sanos, el acetato de noretisterona solo en una dosis de 5 a 10 mg/día por vía oral durante 2 semanas suprimió los niveles de testosterona de ~527 ng/dl a ~231 ng/dl (–56%).

Niveles hormonales tras una sola inyección intramuscular de estradiol valerate/noreterina enantalato (5 mg/50 mg) (Mesigyna) en hombres jóvenes sanos. Los niveles de testosterona fueron suprimidos al máximo por alrededor del 94%, a ~30 ng/dL, cuando se midió al día 7 post-inyección.

Se ha descubierto que una única inyección intramuscular de 200 mg de enantato de noretisterona solo o en combinación con 2 mg de valerato de estradiol produce una disminución rápida, fuerte y sostenida de los niveles de gonadotropina y testosterona durante hasta un mes en los hombres. También se ha descubierto que las inyecciones intramusculares de 200 mg de enantato de noretisterona una vez cada 3 semanas suprimen la espermatogénesis en los hombres. De manera similar, se ha descubierto que una única inyección intramuscular de 50 mg de enantato de noretisterona en combinación con 5 mg de valerato de estradiol suprime fuertemente los niveles de testosterona en los hombres. Los niveles de testosterona disminuyeron de ~503 ng/dl al inicio a ~30 ng/dl en el punto más bajo (–94 %), que se produjo el día 7 después de la inyección.

Farmacocinética

Se ha revisado la farmacocinética de la noretisterona.

Absorción

La biodisponibilidad oral de la noretisterona es de entre el 47 y el 73%, con una biodisponibilidad oral media del 64%. Se ha descubierto que la micronización mejora significativamente la biodisponibilidad oral de la noretisterona al aumentar la absorción intestinal y reducir el metabolismo intestinal. Se ha descubierto que una dosis oral única de 2 mg de noretisterona produce niveles circulantes máximos del fármaco de 12 ng/ml (40 nmol/l), mientras que una dosis oral única de 1 mg de noretisterona en combinación con 2 mg de estradiol produce niveles máximos de noretisterona de 8,5 ng/ml (29 nmol/l) una hora después de la administración.

Niveles hormonales con noretisterona
  • Norethisterone and ethinylestradiol levels over 24 hours after a single oral dose of 10 mg norethisterone acetate in postmenopausal women.[47]
    Niveles de norethisterona y ethinylestradiol más de 24 horas después de una sola dosis oral de 10 mg de acetato de norethisterona en mujeres postmenopáusicas.
  • Norethisterone and ethinylestradiol levels over 8 weeks after a single intramuscular injection of 200 mg norethisterone enanthate in premenopausal women.[94]
    Los niveles de norethisterona y ethinylestradiol durante 8 semanas después de una sola inyección intramuscular de 200 mg de enantonato de norethisterona en mujeres premenopáusicas.

Distribución

La unión de la noretisterona a las proteínas plasmáticas es del 97 %. Se une en un 61 % a la albúmina y en un 36 % a la SHBG.

Metabolismo

Metabolismo de la noretisterona y sus medicamentos en humanos
Norethisterone structures
The image above contains clickable links
Las vías metabólicas involucradas en el metabolismo de la noretisterona en humanos. Acetato de norethisterona, enanthate de norethisterona, etynodiol, etynodiol diacetato, linestrenol, noretynodrel, quingestanol y acetato quingestanol son todos los medicamentos de la norethisterona. Ethinylestradiol es un metabolito estrogénico de norethisterona formado por enzimas citocromo P450. Los dos isómeros de dihidronorethisterona y los cuatro isómeros de tetrahidronoresteisterona están formados por 5α- y 5β-reductas y 3α- y 3β-hidroxisteroides deshidragenas y han disminuido o ausente actividad. La norethisterona y sus metabolitos también sufren hidroxilación a través de enzimas citocromo P450 y conjugación a través de glucuronidación y sulfación a grupos hidroxiles disponibles (–OH). Fuentes:

La noretisterona tiene una vida media de eliminación de 5,2 a 12,8 horas, con una vida media de eliminación media de 8,0 horas. El metabolismo de la noretisterona es muy similar al de la testosterona (y la nandrolona) y se produce principalmente por reducción del doble enlace Δ4 a 5α- y 5β-dihidronoretisterona, a lo que sigue la reducción del grupo ceto C3 a los cuatro isómeros de 3,5-tetrahidronoretisterona. Estas transformaciones son catalizadas por la 5α- y 5β-reductasa y la 3α- y 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tanto en el hígado como en los tejidos extrahepáticos, como la glándula pituitaria, el útero, la próstata, la vagina y la mama. Con excepción de la 3α,5α- y la 3β,5α-tetrahidronoretisterona, que tienen una afinidad significativa por el ER y son estrogénicas hasta cierto punto, los metabolitos 3,5-tetrahidro de la noretisterona son inactivos en términos de afinidad por los receptores de esteroides sexuales (específicamente, el PR, AR y ER). Una pequeña cantidad de noretisterona también es convertida por la aromatasa en EE. La noretisterona también se metaboliza en el hígado a través de hidroxilación, principalmente por CYP3A4. Se produce cierta conjugación (incluida la glucuronidación y la sulfatación) de la noretisterona y sus metabolitos a pesar del impedimento estérico por el grupo etinilo en C17α. El grupo etinilo de la noretisterona se conserva en aproximadamente el 90% de todos sus metabolitos.

La noretisterona se utiliza en las píldoras anticonceptivas, a diferencia de la progesterona, porque no se metaboliza tan rápidamente como la progesterona cuando se consume por vía oral. Cuando la progesterona se consume por vía oral, se metaboliza rápidamente en el tracto gastrointestinal y el hígado, y se descompone en muchos metabolitos diferentes. En cambio, la noretisterona no se metaboliza tan rápidamente, lo que permite que esté presente en mayores cantidades, lo que le permite competir de manera más efectiva por los sitios de unión del receptor de progesterona.

Eliminación

La noretisterona se elimina entre un 33 y un 81% en la orina y entre un 35 y un 43% en las heces.

Química

La noretisterona, también conocida como 17α-etinil-19-nortestosterona o como 17α-etinilestra-4-en-17β-ol-3-ona, es un esteroide sintético de tipo estrano y un derivado de la testosterona. Es específicamente un derivado de la testosterona en el que se ha añadido un grupo etinilo en la posición C17α y se ha eliminado el grupo metilo en la posición C19; por lo tanto, es un derivado combinado de etisterona (17α-etiniltestosterona) y nandrolona (19-nortestosterona). Estas modificaciones dan como resultado un aumento de la actividad progestágena y de la biodisponibilidad oral, así como una disminución de la actividad androgénica/anabólica.

Derivativos

La noretisterona (NET) es el compuesto original de un gran grupo de progestinas que incluye la mayoría de las progestinas conocidas como derivados de la 19-nortestosterona. Este grupo se divide por estructura química en los estranos (derivados de la noretisterona) y los gonanes (18-metilgonanos o 13β-etilestranos; derivados del levonorgestrel) e incluye los siguientes medicamentos comercializados:

Varios de estos fármacos actúan como profármacos de la noretisterona, entre ellos el acetato de noretisterona, el enantato de noretisterona, el diacetato de etinodiol, el linestrenol y el acetato de quingestanol. El noretinodrel también puede ser un profármaco de la noretisterona. El acetato de noretisterona se toma por vía oral de forma similar a la noretisterona, mientras que el enantato de noretisterona se administra mediante inyección en el músculo.

Non-17α-ethynylated

Las progestinas 19-nortestosterona (19-NT), que técnicamente no son derivados de la noretisterona (ya que no tienen un grupo etinilo C17α) pero que aún están estrechamente relacionadas (con otras sustituciones en las posiciones C17α y/o C16β), incluyen los siguientes medicamentos comercializados:

  • El vinilo C17α (ethenyl) derivados norgesterona (17α-vinyl-δ5(10)-19-NT) and norvinisterone (17α-vinyl-19-NT)
  • Los derivados de alilo C17α allylestrenol (3-deketo-17α-allyl-19-NT) y altrenogest (17α-allyl-δ9,11-19-NT)
  • La normetanodrona derivada C17α alquil (17α-metil-19-NT)
  • The C17α cyanomethyl derivative dienogest (17α-cyanomethyl-δ9-19-NT)
  • La oxendolona derivada de etilo C16β (16β-ethyl-19-NT)

Muchos esteroides anabólicos de la familia de la 19-nortestosterona, como la noretandrolona y el etilestrenol, también son progestágenos potentes, pero nunca se comercializaron como tales.

Síntesis

Se han publicado síntesis químicas de noretisterona.

Síntesis 1

Sintetización de la noretisterona #1.
El éter 3-metílico de estradiol (1, EME) se reduce parcialmente al 1,5-dieno (2), como también ocurre en el primer paso de la síntesis de nandrolona. La oxidación de Oppenauer transforma entonces el grupo hidroxilo C17β en una funcionalidad cetona (3). Esta se hace reaccionar entonces con acetiluro metálico para formar el compuesto etinilo C17α correspondiente (4). La hidrólisis del éter enólico en condiciones suaves conduce directamente a (5), que parece ser noretinodrel (aunque Lednicer afirma en su libro que es "etinodrel" (que puede ser un sinónimo de etinodiol); el etinodrel tiene un átomo de cloro unido), una progestina activa por vía oral. Este es el componente progestágeno del primer anticonceptivo oral que se puso a la venta (es decir, Enovid). El tratamiento del éter etinilenol con un ácido fuerte produce noretisterona (6).

En la práctica, estos y todos los demás anticonceptivos orales combinados son mezclas de 1 a 2% de EE o mestranol y una progestina oral. Se ha especulado que el descubrimiento de la necesidad de estrógeno además de progestina para la eficacia anticonceptiva se debe a la presencia de una pequeña cantidad de EME no reducida (1) en los primeros lotes de 2. Esto, al ser sometido a oxidación y etinilación, conduciría por supuesto al mestranol (3). En cualquier caso, la necesidad de la presencia de estrógeno en la mezcla está ahora bien establecida experimentalmente.

Síntesis 2

Síntesis de la noretisterona #2.

La noretisterona se obtiene a partir de la estr-4-eno-3,17-diona (bolandiona), que a su vez se sintetiza mediante la reducción parcial de la región aromática del éter 3-O-metílico de la estrona con litio en amoníaco líquido, y simultáneamente del grupo ceto en C17α a un grupo hidroxilo, que luego se oxida de nuevo a un grupo ceto mediante trióxido de cromo en ácido acético. La olefina C4-C5 conjugada y el grupo carbonilo en C3 se transforman luego en éter etílico de dienol utilizando ortoformiato de etilo. El producto obtenido se etinila con acetileno en presencia de terc-butóxido de potasio. Después de la hidrólisis con clorhidrato del derivado de O-potasio formado, durante la cual también se hidroliza el éter enólico y se desplaza el doble enlace restante, se obtiene la noretisterona deseada.

Historia

La noretisterona fue sintetizada por primera vez por los químicos Luis Miramontes, Carl Djerassi y George Rosenkranz en Syntex en la Ciudad de México en 1951. Se derivó de la etisterona y se descubrió que poseía una potencia aproximadamente 20 veces mayor como progestágeno en comparación. La noretisterona fue el primer progestágeno oral altamente activo que se sintetizó y fue precedida (como progestágeno) por la progesterona (1934), la etisterona (1938), la 19-norprogesterona (1944) y la 17α-metilprogesterona (1949), así como por la nandrolona (1950), mientras que el noretinodrel (1952) y la noretandrolona (1953) siguieron a la síntesis de la noretisterona. El fármaco se introdujo en los Estados Unidos con el nombre de Norlutin en 1957. Posteriormente, la noretisterona se combinó con mestranol y se comercializó como Ortho-Novum en los Estados Unidos en 1963. Fue la segunda progestina, después del noretinodrel en 1960, que se utilizó en un anticonceptivo oral. En 1964, se comercializaron en los Estados Unidos otras preparaciones anticonceptivas que contenían noretisterona en combinación con mestranol o EE, como Norlestrin y Norinyl.

Sociedad y cultura

Nombres genéricos

La noretisterona es la DCINombre común internacional y la BANNombre aprobado británico de la fármaco mientras que la noretindrona es su USANNombre adoptado por Estados Unidos.

Marcas

La noretisterona está disponible en Bangladesh como Menogia (ACI), Normens (Renata), etc. La noretisterona (NET), que incluye acetato de noretisterona y enantato de noretisterona, se ha comercializado bajo muchas marcas en todo el mundo.

Disponibilidad

Estados Unidos

La noretisterona estaba disponible anteriormente sola en comprimidos de 5 mg bajo la marca Norlutin en los Estados Unidos, pero esta fórmula ya no se fabrica. Sin embargo, el acetato de noretisterona sigue estando disponible solo en comprimidos de 5 mg bajo la marca Aygestin en los Estados Unidos. Es una de las únicas fórmulas de fármacos no anticonceptivos que solo contienen progestágeno que sigue estando disponible en los Estados Unidos. Las otras fórmulas incluyen progesterona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol y caproato de hidroxiprogesterona, así como el agente atípico danazol.

Tanto la noretisterona como el acetato de noretisterona también están disponibles en los Estados Unidos como anticonceptivos. La noretisterona está disponible sola (nombres comerciales Camila, Errin, Heather, Micronor, Nor-QD, otros) y en combinación con EE (Norinyl, Ortho-Novum, otros) o mestranol (Norinyl, Ortho-Novum, otros), mientras que el acetato de noretisterona está disponible solo en combinación con EE (Norlestrin, otros). El enantato de noretisterona no está disponible en los Estados Unidos en ninguna forma.

Research

Se ha estudiado la noretisterona, en forma de acetato de noretisterona y enantato de noretisterona, para su uso como posible anticonceptivo hormonal masculino en combinación con testosterona en los hombres.

Se han estudiado las microesferas de noretisterona de acción prolongada para inyección intramuscular para su posible uso en el control de la natalidad.

Referencias

  1. ^ "Product monograph brand safety updates". Health Canada6 de junio de 2024. Archivado desde el original el 29 de marzo de 2024. Retrieved 8 de junio 2024.
  2. ^ "Camila- norethindrone tablet". DailyMed. 1o de abril de 2024. Retrieved 29 de septiembre 2024.
  3. ^ "Emzah- norethindrone tablet". DailyMed10 de abril de 2023. Retrieved 29 de septiembre 2024.
  4. ^ "Tabla de norethindrone". DailyMed. 1o de marzo de 2024. Retrieved 29 de septiembre 2024.
  5. ^ "Heather- norethindrone tablet". DailyMed31 de agosto de 2021. Retrieved 29 de septiembre 2024.
  6. ^ "Incassia- tableta de norethindrone". DailyMed14 de septiembre de 2021. Retrieved 29 de septiembre 2024.
  7. ^ "Jencycla- norethindrone tablet". DailyMed13 de diciembre de 2023. Retrieved 29 de septiembre 2024.
  8. ^ a b c "Mecronor- norethindrone tablet". DailyMed1o de abril de 2011. Retrieved 29 de septiembre 2024.
  9. ^ a b c d e f g h Stanczyk FZ (septiembre de 2002). "Pharmacokinetics y potencia de progestins utilizados para terapia de reemplazo hormonal y anticoncepción". Opiniones en Endocrine & Metabólico Trastornos. 3 (3): 211–24. doi:10.1023/A:1020072325818. PMID 12215716. S2CID 27018468.
  10. ^ a b Fotherby K (agosto de 1996). "Biodisponibilidad de esteroides sexuales administrados oralmente utilizados en anticonceptivos orales y terapia de reemplazo hormonal". Contracepción. 54 (2): 59–69. doi:10.1016/0010-7824(96)00136-9. PMID 8842581.
  11. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae ag ah ai aj ak al am an Kuhl H (agosto de 2005). "Pharmacología de estrógenos y progestógenos: influencia de diferentes rutas de administración" (PDF). Climacteric. 8 (Supl 1): 3–63. doi:10.1080/13697130500148875. PMID 16112947. S2CID 24616324. Archivado (PDF) del original el 22 de agosto de 2016. Retrieved 6 de septiembre 2018.
  12. ^ a b c d Korhonen T, Turpeinen M, Tolonen A, Laine K, Pelkonen O (mayo de 2008). "Identificación de las enzimas humanas de citocromo P450 implicadas en la biotransformación in vitro de lynestrenol y norethindrona". The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 110 (1–2): 56–66. doi:10.1016/jsbmb.2007.09.025. PMID 18356043. S2CID 10809537.
  13. ^ a b c d Taitel HF, Kafrissen ME (1995). "Norethindrone – una revisión de las aplicaciones terapéuticas". International Journal of Fertility and Menopausal Studies. 40 (4): 207–23. PMID 8520623.
  14. ^ Alden KR, Lowdermilk DL, Cashion MC, Perry SE (2013). Maternidad y atención de la salud de las mujeres – E-Book. Elsevier Health Sciences. pp. 135–. ISBN 978-0-323-29368-6. Archivado desde el original el 9 de marzo de 2023. Retrieved 8 de enero 2018.
  15. ^ a b Kuhl H (septiembre de 1990). "Pharmacokinetics of oestrogens and progestogens". Maturitas. 12 (3): 171–97. doi:10.1016/0378-5122(90)90003-o. PMID 2170822.
  16. ^ "Aygestin ( tabletas de acetato de norethindrona, USP)" (PDF). Archivado (PDF) del original el 10 de febrero de 2017. Retrieved 11 de julio 2024.
  17. ^ a b c d e f g Jacobson BD (octubre de 1962). "Hazards of norethindrone therapy during pregnancy". American Journal of Obstetrics and Gynecology. 84 (7): 962–68. doi:10.1016/0002-9378(62)90075-3. PMID 14450719.
  18. ^ a b c d IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, World Health Organization, International Agency for Research on Cancer (2007). Estrógeno combinado Anticonceptivos y Terapia Menopáusica de Estrógeno Combinado. World Health Organization. pp. 417–. ISBN 978-92-832-1291-1. Archivado desde el original el 10 de enero de 2023. Retrieved 12 de octubre 2016. La norethisterona y sus esteres de acetato y enanato son progestógenos que tienen propiedades estrogénicas y androgénicas débiles.
  19. ^ a b c d Djerassi C, Miramontes L, Rosenkranz G, Sondheimer F, Longo LD (enero de 2006). "Steroids LIV. Síntesis de 19-nor-17alpha-ethynyestosterona y 19-nor-17alpha-methyltestoona. 1954". American Journal of Obstetrics and Gynecology. 194 1): 289; discusión 290. doi:10.1021/ja01645a010. PMID 16389045.
  20. ^ a b Shoupe D (2007). El Manual de Contracepción: Guía para la Gestión Práctica. Springer Science " Business Media. pp. 15–. ISBN 978-1-59745-150-5.
  21. ^ a b c d e Marks L (2010). Química Sexual: Una historia de la píldora anticonceptiva. Yale University Press. pp. 74, 76. ISBN 978-0-300-16791-7.
  22. ^ a b William Andrew Publishing (2013). Enciclopedia de Fabricación Farmacéutica (3a edición). Elsevier. pp. 2935–. ISBN 978-0-8155-1856-3.
  23. ^ Hatcher RA, Nelson AL (2007). Tecnología anticonceptiva. Ardent Media. pp. 195–. ISBN 978-1-59708-001-9. Archivado desde el original el 10 de enero de 2023. Retrieved 8 de enero 2018.
  24. ^ Gunasheela S (2011). Gestión práctica de los problemas ginecológicos. JP Medical Ltd. pp. 31–. ISBN 978-93-5025-240-6. Archivado desde el original el 9 de marzo de 2023. Retrieved 8 de enero 2018.
  25. ^ Grimes DA, López LM, O'Brien PA, Raymond EG (noviembre 2013). "Píldoras sólo para anticonceptivos". La base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas (11): CD007541. doi:10.1002/14651858.CD007541.pub3. PMID 24226383.
  26. ^ Hussain SF (febrero de 2004). "Píldoras sólo progestógenas y presión arterial alta: ¿hay una asociación? Una revisión literaria". Contracepción. 69 (2): 89–97. doi:10.1016/j.contraception.2003.09.002. PMID 14759612.
  27. ^ "Opill: Insertar / Prescribir información". Drugs.com. Retrieved 30 de septiembre 2024.
  28. ^ a b "Norethisterone". Archivado desde el original el 15 de septiembre de 2018. Retrieved 8 de enero 2018.
  29. ^ "Generic Aygestin Disponibilidad". Archivado desde el original el 24 de agosto de 2018. Retrieved 8 de enero 2018.
  30. ^ "El Top 300 de 2022". ClinCalc. Archivado desde el original el 30 de agosto de 2024. Retrieved 30 de agosto 2024.
  31. ^ "Norethindrone Drug Usage Statistics, Estados Unidos, 2013-2022". ClinCalc. Retrieved 30 de agosto 2024.
  32. ^ Organización Mundial de la Salud (2023). La selección y utilización de medicamentos esenciales 2023: anexo A: lista modelo de la Organización Mundial de la Salud: 23a lista. Ginebra: Organización Mundial de la Salud. Hdl:10665/371090. OMS/MHP/HPS/EML/2023.02.
  33. ^ Kim JJ, Kurita T, Bulun SE (febrero de 2013). "Acción de progesterona en cáncer de endometrial, endometriosis, fibroides uterinos y cáncer de mama". Reseñas endocrinas. 34 (1): 130–62. doi:10.1210/er.2012-1043. PMC 3565104. PMID 23303565.
  34. ^ "Norethisterone". Drugs.com.
  35. ^ a b c d e f g h "Drugs@FDA: FDA Productos de Medicamento Aprobados". United States Food and Drug Administration. Archivado desde el original el 16 de noviembre de 2016. Retrieved 27 de noviembre 2016.
  36. ^ a b c d e f Index Nominum 2000: International Drug Directory. Taylor & Francis. Enero de 2000. pp. 749–. ISBN 978-3-88763-075-1. Citar error: La referencia llamada "IndexNominum2000" se definió varias veces con diferentes contenidos (ver la página de ayuda).
  37. ^ IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, International Agency for Research on Cancer (1 January 1999). Contracepción hormonal y Hormonal postmenopáusico Terapia (PDF). IARC. p. 65. ISBN 978-92-832-1272-0.
  38. ^ a b c d e Aronson JK (2009). Efectos secundarios de Meyler de medicamentos endocrinos y metabólicos. Elsevier. pp. 217, 253, 275 [217]. ISBN 978-0-08-093292-7.
  39. ^ Hägglund H, Remberger M, Klaesson S, Lönnqvist B, Ljungman P, Ringdén O (diciembre de 1998). "Tratamiento de noretrona, principal factor de riesgo para la enfermedad venoclusiva en el hígado después del trasplante de médula ósea alogénico". Sangre. 92 (12): 4568–72. doi:10.1182/blood.V92.12.4568. PMID 9845522.
  40. ^ a b Cornia PB, Anawalt BD (noviembre de 2004). "Male hormonal antiception". Expert Opinion on Emerging Drugs. 9 (2): 335–44. doi:10.1517/14728214.9.2.335. PMID 15571489. S2CID 26886374.
  41. ^ a b Cornia PB, Anawalt BD (2005). "Conceptivos hormonales masculinos: un producto potencialmente patentable y rentable". Opinión de los expertos sobre las patentes terapéuticas. 15 (12): 1727–37. doi:10.1517/13543776.15.12.1727. ISSN 1354-3776. S2CID 83941717.
  42. ^ a b c Kamischke A, Heuermann T, Krüger K, von Eckardstein S, Schellschmidt I, Rübig A, et al. (Febrero de 2002). "Un eficaz anticonceptivo hormonal masculino usando un decanoato de testosterona con preparaciones de noretrona oral o inyectable". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 87 (2): 530-39. doi:10.1210/jcem.87.2.8218. PMID 11836281.
  43. ^ a b Junkins-Hopkins JM (marzo de 2010). "Terapia hormonal para el acné". Journal of the American Academy of Dermatology. 62 (3): 486–88. doi:10.1016/j.jaad.2009.12.002. PMID 20159314.
  44. ^ a b Arowojolu AO, Gallo MF, López LM, Grimes DA (julio de 2012). Arowojolu AO (ed.). "Píldoras contraceptivas orales combinadas para el tratamiento del acné". La base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas (7): CD004425. doi:10.1002/14651858.CD004425.pub6. PMC 11437354. PMID 22786490.
  45. ^ van Vloten WA, Sigurdsson V (2004). "Seleccionar un agente anticonceptivo oral para el tratamiento del acné en mujeres". American Journal of Clinical Dermatology. 5 (6): 435–41. doi:10.2165/00128071-200405060-00008. S2CID 9947402.
  46. ^ a b Pochi PE, Strauss JS (diciembre de 1965). "Lack of androgen effect on human sebaceous glands with low-dosage norethindrone". American Journal of Obstetrics and Gynecology. 93 (7): 1002–04. doi:10.1016/0002-9378(65)90162-6. PMID 5843402.
  47. ^ a b c d Kuhnz W, Heuner A, Hümpel M, Seifert W, Michaelis K (diciembre de 1997). "Conversión in vivo de norethisterona y acetato de norethisterona a ethinyl etradiol en mujeres postmenopáusicas". Contracepción. 56 (6): 379–85. doi:10.1016/s0010-7824(97)00174-1. PMID 9494772.
  48. ^ a b Curwen S (1962). "Virilización con Norethisterone". BMJ. 1 (5289): 1415. doi:10.1136/bmj.1.5289.1415a. ISSN 0959-8138. PMC 1958463.
  49. ^ a b c d Roxburgh DR, West MJ (agosto 1973). "El uso de la noretisterona para suprimir la menstruación en la mujer intelectualmente severamente retardada". The Medical Journal of Australia. 2 (7): 310–13. doi:10.5694/j.1326-5377.1973.tb128175.x. PMID 4746398. S2CID 204094551. Archivado desde el original el 20 de diciembre de 2016. Retrieved 6 de diciembre 2016.
  50. ^ a b c Roxburgh DR, West MJ (agosto 1973). "El uso de la noretisterona para suprimir la menstruación en la mujer intelectualmente severamente retardada". The Medical Journal of Australia. 2 (7): 310–13. doi:10.1097/00006254-197408000-00021. PMID 4746398.
  51. ^ Junta JA (abril de 1965). "Evaluación clínica del uso de anticonceptivos orales de Norethindrone 5 Mg. Plus Mestranol 0.075 Mg". Canadian Medical Association Journal. 92 15): 814-17. PMC 1927985. PMID 14272499.
  52. ^ Kaser DJ, Missmer SA, Berry KF, Laufer MR (abril de 2012). "Uso de acetato de norethindrona solo para la supresión postoperatoria de los síntomas de endometriosis". Journal of Pediatric and Adolescent Gynecology. 25 (2): 105–08. doi:10.1016/j.jpag.2011.09.013. PMID 22154396.
  53. ^ a b Paulsen CA, Leach RB, Lanman J, Goldston N, Maddock WO, Heller CG (octubre 1962). "Estroogenicidad hereditaria de norethindrone y norethynodrel: comparación con otras progestinas sintéticas y progesterona". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 22 (10): 1033–39. doi:10.1210/jcem-22-1033. PMID 13942007.
  54. ^ a b Chu MC, Zhang X, Gentzschein E, Stanczyk FZ, Lobo RA (junio de 2007). "Formation of ethinyl estradiol in women during treatment with norethindrone acetate". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 92 (6): 2205–07. doi:10.1210/jc.2007-0044. PMID 17341557.
  55. ^ Connolly A, Britton AG (2017). Salud de las mujeres en atención primaria. Cambridge University Press. pp. 153–. ISBN 978-1-108-16595-2.
  56. ^ a b Farris M, Bastianelli C, Rosato E, Brosens I, Benagiano G (octubre de 2017). "Pharmacodynamics of combined estrogen-progestin oral contraceptives: 2. efectos sobre la hemostasis". Expert Review of Clinical Pharmacology. 10 (10): 1129–44. doi:10.1080/17512433.2017.1356718. PMID 28712325. S2CID 205931204.
  57. ^ a b c d e Kuhl H (2011). "Pharmacology of Progestogens" (PDF). J Reproduktionsmed Endokrinol. 8 (1): 157–77. Archivado (PDF) del original el 11 octubre 2016. Retrieved 10 de octubre 2016.
  58. ^ Chu YH, Li QA, Zhao ZF, Zhou YP, Cao DC (junio de 1985). "[Acción antiprogestacional de 5 alfa-dihidronorestina]". Zhongguo Yao Li Xue Bao = Acta Farmacológica Sinica (en chino). 6 (2): 125–29. PMID 2934946.
  59. ^ McCuistion LE, Kee JL, Hayes ER (2014). Farmacología: enfoque del proceso de enfermería centrado en el paciente. Elsevier Health Sciences. pp. 846–. ISBN 978-0-323-29348-8.
  60. ^ Greenblatt RB (Julio 1956). "La actividad progestacional de 17-alpha-ethinyl-19-nortestosterona". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 16 (7): 869–75. doi:10.1210/jcem-16-7-869. PMID 13332050.
  61. ^ Fragkaki AG, Angelis YS, Koupparis M, Tsantili-Kakoulidou A, Kokotos G, Georgakopoulos C (febrero de 2009). "Las características estructurales de los esteroides androgénicos anabólicos contribuyen a la unión al receptor de andrógeno y a sus actividades anabólicos y androgénicas. Modificaciones aplicadas en la estructura esteroidea". esteroides. 74 (2): 172–97. doi:10.1016/j.steroids.2008.10.016. PMID 19028512. S2CID 41356223. Muchos esteroides sintéticos con alta actividad miotrófica exhiben disociación miotrófica-androgénica, ya que, debido a los cambios introducidos en la estructura del anillo A, probablemente no serán sustratos para las 5α-reductases [85]. 5α-Reducción no siempre amplifica la potencia androgénica a pesar de la alta RBA de andrógenos al AR. Este es el caso de la norethisterona (Fig. 1, 34), un derivado sintético de la testosterona de 19-nor-17α-ethynyl, que también sufre la reducción de 5α mediada por enzimas y ejerce efectos androgénicos potentes en los órganos de destino. 5α-Reduced norethisterone muestra una unión AR superior pero muestra una potencia androgénica significativamente menor que la norethisterona sin cambios [102, 103].
  62. ^ a b c Lemus AE, Enríquez J, García GA, Grillasca I, Pérez-Palacios G (enero de 1997). "5alfa-reducción de la norethisterona mejora su afinidad vinculante para los receptores de andrógeno pero disminuye su potencia androgénica". The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 60 (1–2): 121–29. doi:10.1016/s0960-0760(96)00172-0. PMID 9182866. S2CID 33771349.
  63. ^ Filshie M, Guillebaud J (2013). Contracepción: Ciencia y práctica. Elsevier Science. pp. 26–. ISBN 978-1-4831-6366-6. La norethisterona se une a SHBG con menos afinidad que los andrógenos endógenos y los oestrógenos [...]
  64. ^ Azziz R (2007). Trastornos de Andrógeno Exceso en Mujeres. Springer Science " Business Media. pp. 124–. ISBN 978-1-59745-179-6.
  65. ^ Kuiper GG, Carlsson B, Grandien K, Enmark E, Häggblad J, Nilsson S, et al. (marzo de 1997). "Comparison of the ligand binding specificity and transcript tissue distribution of estrogen recipients alpha and beta". Endocrinología. 138 (3): 863-70. doi:10.1210/endo.138.3.4979. PMID 9048584.
  66. ^ Wiegratz I, Kuhl H (septiembre de 2006). "Efectos metabólicos y clínicos de progestógenos". The European Journal of Contraception " Reproductive Health Care. 11 (3): 153–61. doi:10.1080/13625180600772741. PMID 17056444. S2CID 27088428.
  67. ^ a b Giatti S, Melcangi RC, Pesaresi M (agosto 2016). "El otro lado de las progestinas: efectos en el cerebro". Journal of Molecular Endocrinology. 57 (2): R109–26. doi:10.1530/JME-16-0061. PMID 27339142.
  68. ^ a b c Yamamoto T, Tamura T, Kitawaki J, Osawa Y, Okada H (junio de 1994). "Inactivación suicidio de la aromatasa en la placenta humana y el leiomyoma uterino por 5 alfa-dihidronorretinadrona, un metabolito de la norethindrona, y su efecto en las enzimas productoras de esteroides". European Journal of Endocrinology. 130 (6): 634–40. doi:10.1530/eje.0.1300634. PMID 8205267.
  69. ^ Perusquía M, Villalón CM, Navarra E, García GA, Pérez-Palacios G, Lemus AE (agosto 2003). "Efecto vasidilante de la norethisterona y sus 5 metabolitos alfa: una acción nongenomic novedosa". European Journal of Pharmacology. 475 (1–3): 161–69. doi:10.1016/s0014-2999(03)02106-x. PMID 12954372.
  70. ^ a b Neubauer H, Ma Q, Zhou J, Yu Q, Ruan X, Seeger H, et al. (octubre de 2013). "Posible papel de PGRMC1 en el desarrollo del cáncer de mama". Climacteric. 16 (5): 509–13. doi:10.3109/13697137.2013.800038. PMID 23758160. S2CID 29808177.{{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting (link)
  71. ^ Trabert B, Sherman ME, Kannan N, Stanczyk FZ (abril 2020). "Cáncer de progesterona y mama". Reseñas endocrinas. 41 (2): 320-44. doi:10.1210/endrev/bnz001. PMC 7156851. PMID 31512725.
  72. ^ Anderson RA, Baird DT (diciembre de 2002). "Male antiception" (PDF). Reseñas endocrinas. 23 (6): 735–62. doi:10.1210/er.2002-0002. PMID 12466187. Archivado (PDF) original el 28 de agosto de 2021. Retrieved 11 de diciembre 2019.
  73. ^ a b Kamischke A, Nieschlag E (enero de 2004). "Progreso hacia la anticoncepción masculina hormonal". Tendencias en Ciencias Farmacológicas. 25 (1): 49–57. doi:10.1016/j.tips.2003.11.009. PMID 14723979.
  74. ^ Rudel HW (septiembre de 1968). "Pharmacología de anticonceptivos orales". Obstetricia clínica y ginecología. 11 (3): 632–44. doi:10.1097/00003081-196811030-00002. PMID 4878826.
  75. ^ Stanczyk FZ (noviembre de 2003). "Todas las progestinas no se crean iguales". esteroides. 68 (10–13): 879–90. doi:10.1016/j.steroids.2003.08.003. PMID 14667980. S2CID 44601264.
  76. ^ Endrikat J, Gerlinger C, Richard S, Rosenbaum P, Düsterberg B (diciembre de 2011). "Las dosis de inhibición de la ovulación de progestins: una revisión sistemática de la literatura disponible y de los preparativos comercializados en todo el mundo". Contracepción. 84 (6): 549–57. doi:10.1016/j.contracepción.2011.04.009. PMID 22078182.
  77. ^ Shoupe D (1993). "Conceptivos inyectables y Anillos Vaginales Anticonceptivos". Contracepción. Perspectivas clínicas en obstetricia y ginecología. Springer. pp. 144–57. doi:10.1007/978-1-4612-2730-4_13. ISBN 978-1-4612-7645-6. ISSN 0178-0328.
  78. ^ Weiner E, Johansson ED (abril de 1975). "Los niveles de plasma de norethindrona después de la inyección de 200 mg de norethindrone enanthate". Contracepción. 11 (4): 419–25. doi:10.1016/0010-7824(75)90004-9. PMID 1122756.
  79. ^ Fotherby K, Howard G, Shrimanker K, Elder M, Bye PG (diciembre de 1977). "Efecto del enantalato de norethisterona en los niveles de gonadotrophin del suero". Contracepción. 16 (6): 591–604. doi:10.1016/0010-7824(77)90060-9. PMID 606499.
  80. ^ Goebelsmann U, Stanczyk FZ, Brenner PF, Goebelsmann AE, Gentzschein EK, Mishell DR (marzo de 1979). "Serum norethindrone (NET) concentrations following intramuscular NET enanthate injection. Efecto sobre el suero LH, FSH, estradiol y progesterona". Contracepción. 19 (3): 283–313. doi:10.1016/0010-7824(79)90022-2. PMID 572279.
  81. ^ a b Neumann F, Diallo FA, Hasan SH, Schenck B, Traore I (1976). "La influencia de los compuestos farmacéuticos en la fertilidad masculina". Andrologia. 8 (3): 203-35. doi:10.1111/j.1439-0272.1976.tb02137.x. PMID 793446. S2CID 24859886.
  82. ^ Heller CG, Laidlaw WM, Harvey HT, Nelson WO (julio de 1958). "Efectos de compuestos progestacionales en los procesos reproductivos del hombre". Annals of the New York Academy of Sciences. 71 (5): 649–65. doi:10.1111/j.1749-6632.1958.tb54641.x. PMID 13583821. S2CID 32637425.
  83. ^ Heller CG, Moore DJ, Paulsen CA, Nelson WO, Laidlaw WM (diciembre de 1959). "Efectos de progesterona y progestinas sintéticas en la fisiología reproductiva de hombres normales". Federation Proceedings. 18: 1057–65. PMID 14400846. Archivado desde el original el 18 de diciembre de 2018. Retrieved 11 de diciembre 2019.
  84. ^ Paulsen CA (marzo de 1965). "Metabolismo Progestino: Referencia Especial a Senderos Estrogénicos". Metabolismo. 14 (3): SUPPL:313–19. doi:10.1016/0026-0495(65)90018-1. PMID 14261416.
  85. ^ Moudgal NR, Suresh R (1995). "Algunos pensamientos sobre el desarrollo de anticonceptivos masculinos basados en químicos" (PDF). Ciencias actuales (Bangalore). 68 (4): 470–74. ISSN 0011-3891. Archivado desde el original (PDF) el 11 de diciembre de 2019. Retrieved 11 de diciembre 2019.
  86. ^ Johonsson ED, Nygren KG (1973). "Depresión de niveles de testosterona plasmática en hombres con noretina". Contracepción. 8 (3): 219–26. doi:10.1016/0010-7824(73)90032-2. ISSN 0010-7824.
  87. ^ Zitzmann M, Rohayem J, Raidt J, Kliesch S, Kumar N, Sitruk-Ware R, et al. (mayo de 2017). "Impact of various progestins with or without transdermal testosterone on gonadotropin levels for non-invasive hormonal male contraception: a randomized clinic trial". Andrology. 5 (3): 516–26. doi:10.1111/andr.12328. PMID 28189123. S2CID 41502711.
  88. ^ a b c d Álvarez BD (11 mayo 2011). Efecto de una Dosis de 50 mg de Enantato de Noretisterona y 5 mg de Valerato de Estradiol en los Niveles de Testosterona Total en Hombres Mexicanos Sanos [Efecto de una dosis de 50 mg de Norethisterone Enanthate y 5 mg de Estradiol Valerate en niveles totales de testosterona en hombres mexicanos sanos] (MSc). Instituto Politécnico Nacional de México. Archivado desde el original el 16 de septiembre de 2022. Retrieved 12 de septiembre 2022.
  89. ^ Amory JK (2003). "Andrógenos y Contracepción masculina". Andrógenos en Salud y Enfermedad. Endocrinología contemporánea. Humana Press. pp. 405–17. doi:10.1007/978-1-59259-388-0_21. ISBN 978-1-61737-314-5.
  90. ^ Kamischke A, Diebäcker J, Nieschlag E (septiembre de 2000). "Potential of norethisterone enanthate for male contraception: pharmacokinetics and suppression of pituitary and gonadal function". Endocrinología clínica. 53 (3): 351–58. doi:10.1046/j.1365-2265.2000.01097.x. PMID 10971453. S2CID 70515136.
  91. ^ Petry R, Mauss J, Senge T, Rausch-Stroomann JG (1970). "Influencia de Cyproterone-acetate, Norethisterone-enanthate y Gestonorone-capronate en el eje Hypophyseal-Gonadal-Axis en el Hombre". Über den Einfluß von Cyproteronacetat, Norethisteronönanthat und Gestonoroncapronat auf die Hypophysen-Gonadenachse beim Mann [Influencia de Cyproterone-acetate, Norethisterone-enanthate y Gestonorone-capronate en el Hypophyseal-Gonadal-Axis en el Hombre]. Symposion der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie in Ulm vom 26–28 Februar 1970. Springer. pp. 428–30. doi:10.1007/978-3-642-80591-2_118. ISBN 9783642805912. {{cite book}}: |journal= ignorado (ayuda)
  92. ^ a b Die Gestagene. Springer-Verlag. 2013. pp. 13–14, 283–84. ISBN 978-3-642-99941-3. Archivado desde el original el 10 de enero de 2023. Retrieved 19 de septiembre 2018.
  93. ^ Saperstein S, Edgren RA, Jung D, Mroszczak EJ, Lee GJ, Dorr A, et al. (diciembre de 1989). "Pharmacokinetics of norethindrone: effect of particle size". Contracepción. 40 (6): 731–40. doi:10.1016/0010-7824(89)90075-9. PMID 2620531.
  94. ^ Friedrich C, Berse M, Klein S, Rohde B, Höchel J (junio de 2018). "En Vivo Formation of Ethinylestradiol After Intramuscular Administration of Norethisterone Enantate". Journal of Clinical Pharmacology. 58 (6): 781–89. doi:10.1002/jcph.1079. PMID 29522253. S2CID 3813229.
  95. ^ Thijssen JH (1972). "Metabolismo de Compuestos Sintéticos Oralmente Activos". En Tausk M (ed.). Pharmacology of the Endocrine System and Related Drugs: Progesterone, Progestational Drugs and Antifertility Agents. Vol. II. Pergamon Press. pp. 217–73. ISBN 978-0080168128. OCLC 278011135.
  96. ^ Okada H (2010). "Receptors and Mechanism Action of Synthetic Progestogens". Asia-Oceanía Journal of Obstetrics and Gynaecology. 7 (1): 15–27. doi:10.1111/j.1447-0756.1981.tb00511.x. ISSN 0389-2328.
  97. ^ Briggs MH (1980). "Farmacodinámica Comparativa y Farmacocinética de esteroides anticonceptivos en animales y hombre: una revisión selectiva". Farmacología Clínica y Terapéutica. Palgrave Macmillan UK. pp. 493-518. doi:10.1007/978-1-349-05952-2_57. ISBN 978-1-349-05954-6.
  98. ^ Thomas JA, Keenan EJ (1986). "Progestins and Oral Contraceptives". Principios de Farmacología Endocrina. Springer. pp. 167–96. doi:10.1007/978-1-4684-5036-1_8. ISBN 978-1-4684-5036-1.
  99. ^ Orme ML, Back DJ, Breckenridge AM (1983). "Clinical farmokinetics of oral anticonceptive esteroides". Farmacocinética Clínica. 8 (2): 95–136. doi:10.2165/00003088-198308020-00001. PMID 6342899. S2CID 43298472.
  100. ^ Fotherby K (1974). "Metabolismo de esteroides sintéticos por animales y hombres". Acta Endocrinologica. Suplemento. 185: 119–47. doi:10.1530/acta.0.075s119. PMID 4206183.
  101. ^ Kuhl H, Wiegratz I (agosto de 2007). "¿Pueden los derivados de 19 nortestosterona ser aromatizados en el hígado de humanos adultos? ¿Hay implicaciones clínicas?". Climacteric. 10 (4): 344–53. doi:10.1080/13697130701380434. PMID 17653961. S2CID 20759583.
  102. ^ Stanczyk FZ, Roy S (julio de 1990). "Metabolismo de levonorgestrel, norethindrone y esteroides anticonceptivos estructuralmente relacionados". Contracepción. 42 (1): 67–96. doi:10.1016/0010-7824(90)90093-B. PMID 2143719.
  103. ^ a b Schoonen WG, Deckers GH, de Gooijer ME, de Ries R, Kloosterboer HJ (noviembre de 2000). "Propiedades termales de norethisterona, 7alpha-metil-norethisterona y sus derivados". The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 74 (4): 213–22. doi:10.1016/s0960-0760(00)00125-4. PMID 11162927. S2CID 19797254. [...] se han detectado varios metabolitos mono y disulfados, así como los mono y diglucuronidados de NET en la orina de mujeres tratadas por NET [16,17]. En forma no conjugada estos metabolitos NET (o MeNET) están representados por NET reducida por 5α- y 5β (5α-NET o 5β-NET) y por 3α- y 3β-hidrogenada 5α-NET y 5β-NET, que conducen a 3α,5α-NET, 3β,5α-NET, 3α,5β-NET y 3β-boli Estas conversiones de esteroides de NET o MeNET pueden tener lugar en el hígado, pero también en la pituitaria, endometrio, próstata, vagina y pecho. Las enzimas involucradas en estos procesos metabólicos son 5α- y 5β-reductasa así como 3α- y 3β-hidroxisteroide deshidrogenasa (HSD).
  104. ^ Chávez BA, Vilchis F, Pérez AE, García GA, Grillasca I, Pérez-Palacios G (enero 1985). "Stereospecificidad de la unión intracelular de la norethisterona y sus metabolitos reducidos de A-ring". Journal of Steroid Biochemistry. 22 (1): 121–26. doi:10.1016/0022-4731(85)90151-7. PMID 3871879.
  105. ^ Garza-Flores J, Vilchis F, García GA, Menjívar M, Pérez-Palacios G (junio de 1986). "Una reducción de anillo mejora la potencia antigonadotrópica de la noretisterona". Acta Endocrinologica. 112 (2): 278–83. doi:10.1530/acta.0.1120278. PMID 3090814.
  106. ^ Lemus AE, Enríquez J, Hernández A, Santillán R, Pérez-Palacios G (febrero de 2009). "Bioconversión de la norethisterona, un agonista del receptor de progesterona en agonistas del receptor de estrógeno en células osteoblásticas". El Diario de Endocrinología. 200 (2): 199–206. doi:10.1677/JOE-08-0166. PMID 19008332.
  107. ^ Scarsi KK, Darin KM, Chappell CA, Nitz SM, Lamorde M (noviembre de 2016). "Interacciones de drogas, eficacia y seguridad de anticonceptivos hormonales en mujeres que viven con el VIH". Seguridad de las drogas. 39 11): 1053–72. doi:10.1007/s40264-016-0452-7. PMC 5048570. PMID 27562873.
  108. ^ DeGroot LJ (2001). Endocrinología. W.B. Saunders Co. p. 2617. ISBN 978-0-7216-7843-6.
  109. ^ a b c d e Elks J (2014). El Diccionario de Drogas: Datos Químicos: Datos Químicos, Estructuras y Bibliografías. Springer. pp. 886–. ISBN 978-1-4757-2085-3. Archivado desde el original el 10 de enero de 2023. Retrieved 5 de octubre 2016.
  110. ^ Chwalisz K, Surrey E, Stanczyk FZ (junio de 2012). "El perfil hormonal del acetato de norethindrone: racionalidad para terapia de adición con agonistas hormonales de liberación de gonadotropina en mujeres con endometriosis". Reproductive Sciences. 19 (6): 563–71. doi:10.1177/1933719112438061. PMID 22457429. S2CID 2882899.
  111. ^ Shoupe D, Haseltine FP (2012). Contracepción. Springer Science " Business Media. pp. 112–. ISBN 978-1-4612-2730-4.
  112. ^ Ryan KJ (1999). Ginecología de Kistner y Salud de las Mujeres. Mosby. p. 292. ISBN 978-0-323-00201-1.
  113. ^ Hammerstein J (diciembre de 1990). "Prodrugs: ventaja o desventaja?". American Journal of Obstetrics and Gynecology. 163 (6 Pt 2): 2198–203. doi:10.1016/0002-9378(90)90561-K. PMID 2256526.
  114. ^ Edelman AB, Cherala G, Stanczyk FZ (octubre de 2010). "Metabolismo y farmacocinética de esteroides anticonceptivos en mujeres obesas: una revisión". Contracepción. 82 (4): 314–23. doi:10.1016/j.contracepción.2010.04.016. PMID 20851224.
  115. ^ Raynaud JP, Ojasoo T (noviembre de 1986). "El diseño y uso de antagonistas de esteroides sexuales". Journal of Steroid Biochemistry. 25 (5B): 811–33. doi:10.1016/0022-4731(86)90313-4. PMID 3543501. El potencial androgénico similar es inherente a la norethisterona y sus medicamentos (acetato de norethisterona, diacetato etinodiol, linestrenol, norethynodrel, quingestanol [acetate]).
  116. ^ a b Frank B. Colton, U.S. patent 2,655,518 (1952 a Searle ' Co).
  117. ^ Ringold HJ, Rosenkranz G, Sondheimer F (1956). "Steroides. LXXX.11-Metil-19-nortestosterona y 1-Metil-17α-ethinyl-19-nortestosterona". Journal of the American Chemical Society. 78 (11): 2477–79. doi:10.1021/ja01592a037.
  118. ^ Ueberwasser H, Heusler K, Kalvoda J, Meystre C, Wieland P, Anner G, et al. (1963). "19-Norsteroide II. Ein einfaches Herstellungsverfahren für 19-Norandrostan-Derivate. über Steroide, 193. Mitteilung". Helvetica Chimica Acta. 46: 344–52. doi:10.1002/hlca.19630460135.
  119. ^ Onken D, Heublein D (enero de 1970). "[Esteroides etinilados]". Die Pharmazie. 25 (1): 3-9. PMID 4914401.
  120. ^ U.S. patent 2,744,122
  121. ^ U.S patent 2,774,777
  122. ^ Bullough VL (2001). Enciclopedia de Control de Nacimientos. ABC-CLIO. pp. 145–. ISBN 978-1-57607-181-6. Archivado desde el original el 10 de enero de 2023. Retrieved 27 de noviembre 2016.
  123. ^ Moskowitz EH, Jennings B (1996). ¿Contracepción forzada?: Desafíos morales y políticos del control de nacimientos a largo plazo. Georgetown University Press. pp. 40–. ISBN 978-1-58901-807-5.
  124. ^ Nieschlag E (noviembre de 2010). "Ensayos clínicos en contracepción hormonal masculina" (PDF). Contracepción. 82 (5): 457–70. doi:10.1016/j.contraception.2010.03.020. PMID 20933120. Archivado (PDF) original el 5 de diciembre de 2020. Retrieved 28 de diciembre 2018.
  125. ^ Nieschlag E, Behre HM, Nieschlag E, Behre HM, Nieschlag S (2012). Nieschlag E, Behre HM, Nieschlag S (eds.). "El papel esencial de la testosterona en la anticoncepción masculina hormonal". Testosterona: 470–93. doi:10.1017/CBO9781139003353.023. ISBN 9781139003353.
  126. ^ Benagiano G, Primiero FM (junio 1983). "Conceptivos de actuación prolongada. Estado actual". Drogas. 25 (6): 570–609. doi:10.2165/00003495-198325060-00003. PMID 6223801. S2CID 45898359.

Más lectura

  • Brogden RN, Speight TM, Avery GS (1973). "Progestagen-only oral anticonceptives: un informe preliminar de la acción y el uso clínico de norgestrel y norethisterone". Drogas. 6 (3): 169–81. doi:10.2165/00003495-197306030-00004. PMID 4130566. S2CID 42295736.
  • "Acetato de norethisterone y norethisterone". IARC Monografías sobre la evaluación del riesgo cancerígeno de los productos químicos a los seres humanos. 21: 441-60. Diciembre 1979. PMID 120838.
  • Stanczyk FZ, Roy S (julio de 1990). "Metabolismo de levonorgestrel, norethindrone y esteroides anticonceptivos estructuralmente relacionados". Contracepción. 42 (1): 67–96. doi:10.1016/0010-7824(90)90093-b. PMID 2143719.
  • Wiseman LR, McTavish D (marzo de 1994). "Estradiol transdérmico/norethisterona. Revisión de sus propiedades farmacológicas y uso clínico en mujeres postmenopáusicas". Drogas. 4 (3): 238–56. doi:10.2165/00002512-199404030-00006. PMID 8199397. S2CID 68007924.
  • Taitel HF, Kafrissen ME (1995). "Norethindrone – una revisión de las aplicaciones terapéuticas". International Journal of Fertility and Menopausal Studies. 40 (4): 207–23. PMID 8520623.
  • Maier WE, Herman JR (agosto de 2001). "Pharmacology and toxicology of ethinyl estradiol and norethindrone acetate in experimental animals". Toxicología Reguladora y Farmacología. 34 (1): 53–61. doi:10.1006/rtph.2001.1483. PMID 11502156.
  • Riis BJ, Lehmann HJ, Christiansen C (octubre de 2002). "Acetato de norethisterona en combinación con estrógeno: efectos sobre el esqueleto y otros órganos. Una revisión". American Journal of Obstetrics and Gynecology. 187 (4): 1101-16. doi:10.1067/mob.2002.122852. PMID 12389012.
  • Draper BH, Morroni C, Hoffman M, Smit J, Beksinska M, Hapgood J, et al. (Julio de 2006). "Depot medroxyprogesterone versus norethisterone oenanthate for long-acting progestogenic contraception". La base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas. 2012 (3): CD005214. doi:10.1002/14651858.CD005214.pub2. PMC 11491191. PMID 16856087.
  • Kuhl H, Wiegratz I (agosto de 2007). "¿Pueden los derivados de 19 nortestosterona ser aromatizados en el hígado de humanos adultos? ¿Hay implicaciones clínicas?". Climacteric. 10 (4): 344–53. doi:10.1080/13697130701380434. PMID 17653961. S2CID 20759583.
  • Casey CL, Murray CA (2008). "HT update: spotlight on estradiol/norethindrone acetate combination therapy". Intervenciones clínicas en el envejecimiento. 3 (1): 9-16. doi:10.2147/cia.s1663. PMC 2544373. PMID 18488874.
  • Paulen ME, Curtis KM (octubre de 2009). "¿Cuándo puede una mujer repetir sólo inyectibles progestogen-depot medroxyprogesterona acetato o enantato norethisterona?". Contracepción. 80 (4): 391–408. doi:10.1016/j.contraception.2009.03.023. PMID 19751863.
  • Chwalisz K, Surrey E, Stanczyk FZ (junio de 2012). "El perfil hormonal del acetato de norethindrone: racionalidad para terapia de adición con agonistas hormonales de liberación de gonadotropina en mujeres con endometriosis". Reproductive Sciences. 19 (6): 563–71. doi:10.1177/1933719112438061. PMID 22457429. S2CID 2882899.
Más resultados...
Te puede interesar
Tamaño del texto:
undoredo
format_boldformat_italicformat_underlinedstrikethrough_ssuperscriptsubscriptlink
save
cancelcheck_circle