NKG2
NKG2, también conocido como CD159 (Clustre de la D diferenciación 159), es un receptor para las células asesinas naturales (células NK). Existen 7 tipos de NKG2: A, B, C, D, E, F y H. NKG2D es un receptor activador en la superficie de las células NK. NKG2A se dimeriza con CD94 para formar un receptor inhibidor (CD94/NKG2).
IPH2201 es un anticuerpo monoclonal dirigido contra NKG2A.
Expresión genética
Tanto en humanos como en ratones, los genes que codifican la familia NKG2 están agrupados: en el genoma humano en el cromosoma 12, en el ratón en el cromosoma 6. Generalmente se expresan en células NK y en un subconjunto de células T CD8+, aunque la expresión de NKG2D también se confirmó en células T γδ, células NKT e incluso en algunos subconjuntos de células T CD4+ o células mieloides. La expresión de NKG2D también puede estar presente en células cancerosas y se ha demostrado que estimula el metabolismo bioenergético oncogénico, la proliferación y la generación de metástasis.
En las células NK, los genes NKG2 se expresan durante la ontogenia y en la edad adulta. Como aproximadamente el 90% de las células NK fetales expresan genes NKG2, una de las funciones propuestas de la familia de genes es la contribución a la autotolerancia. El nivel de expresión de los genes NKG2 no es constante, sino que se ve afectado por el entorno de citocinas (principalmente interleucina-2 (IL-2), IL-7 e IL-15).
En el caso de los linfocitos T CD8+, se cree que la expresión de la familia NKG2 es un marcador de células T activadas o de memoria. La expresión es desencadenada principalmente por IL-15, IL-12, IL-10 y TGF-β. Se ha demostrado que la expresión de CD94/NKG2 aumenta significativamente la supervivencia de las células T.
Estructura
NKG2 son miembros de la superfamilia de receptores tipo lectina de tipo C. NKG2A, -B, -C, -E y -H forman heterodímeros con CD94, unidos por enlaces disulfuro, mientras que NKG2D forma homodímeros.
Las moléculas inhibidoras NKG2A y su variante de empalme NKG2B contienen motivos de inhibición basados en tirosina del inmunorreceptor (ITIM) en la parte intracelular de la molécula. Las moléculas activadoras NKG2C, NKG2E y su variante de empalme NKG2H no tienen motivos de activación basados en tirosina del inmunorreceptor (ITAM) activadores en su molécula. En cambio, contienen un residuo cargado positivamente en sus regiones transmembrana mediante el cual interactúan con moléculas adaptadoras que contienen ITAM, principalmente la proteína activadora de DNAX de 12 kDa (DAP-12).
NKG2D se empareja con DAP-12 o DAP-10, según la isoforma. Hay dos isoformas en ratones: la isoforma larga (NKG2D-L) se empareja solo con DAP-10, mientras que la isoforma corta (NKG2-S) también puede emparejarse con DAP-12. Solo la isoforma larga está presente en humanos.
NKG2F tampoco dimeriza con CD94, sino que se asocia con DAP-12. Se expresa únicamente en las membranas de los compartimentos intracelulares.
Firma
Las moléculas inhibidoras NKG2 que contienen ITIM reclutan el dominio de homología Src 2 que contiene las fosfatasas SHP-1 y SHP-2, lo que conduce a la inhibición de la citotoxicidad. Por otro lado, las ITAM, incluidas en DAP-12, reclutan el dominio de homología Src que contiene las quinasas Syk (tirosina quinasa del bazo) o Zap70 (proteína quinasa asociada a la cadena Zeta 70). La activación de la quinasa es seguida por la desgranulación de las células NK y la transcripción de genes de citoquinas y quimiocinas.
DAP-10 se conecta a GRB2 o p85, lo que genera una señalización a través de la fosfoinosítido 3-quinasa (PI3K) y otras moléculas, lo que provoca citotoxicidad.
Ligands
Los ligandos de las moléculas heterodímeras CD94/NKG2 son moléculas no clásicas del MHC de clase I: moléculas Qa1b en ratones y HLA-E en humanos. Ambas moléculas presentan secuencias de los péptidos principales digeridos de las moléculas clásicas del MHC de clase I. Esto permite el seguimiento de la expresión del MHC de clase I clásico en las células diana.
NKG2D reconoce principalmente proteínas inducidas por estrés, a saber, la proteína relacionada con la cadena de clase I del MHC humano (MIC-A) y MIC-B, y también otras proteínas inducidas por estrés comunes en humanos y ratones: la transcripción temprana 1 del ácido retinoico (Rae1) y RAET1 en humanos, la transcripción 1 similar a la proteína de unión a H60 y UL16 (Mult1) en ratones, y las proteínas de unión a UL16 (ULBP) en humanos.
Función
CD94/NKG2
Se ha documentado que NKG2A promueve la supervivencia en las células T. Junto con su variante de empalme NKG2B, estas moléculas son inhibidoras y conducen a una disminución de la citotoxicidad. NKG2C y NKG2E (y su variante de empalme NKG2H) reconocen el mismo ligando con diferente afinidad (generalmente menor en condiciones fisiológicas). Sin embargo, la afinidad por HLA-E (o Qa1b) puede cambiar drásticamente después de un pequeño cambio en el péptido presentado, lo que puede conducir a la activación de las células NK.
El CD94/NKG2 y sus ligandos también pueden desempeñar un papel en ciertas enfermedades, en las que su expresión puede modificarse en diferentes tipos de células. Entre ellas se incluyen las infecciones virales y bacterianas por HCMV, VIH-1 y el virus de la hepatitis tipo C (HCV) en humanos, o las infecciones por LCMV, HSV-1, influenza y Listeria monocytogenes en ratones. En los cánceres, se demostró un papel del CD94/NKG2 en el melanoma, el cáncer de cuello uterino, el linfoma/leucemia y más. La compatibilidad de NKG2 también puede prevenir el efecto injerto contra leucemia (GvL) así como la enfermedad injerto contra huésped (GvHD).
NKG2D
NKG2D es un receptor activador que desempeña un papel en el control celular de algunos cánceres. Muchos tumores evitan la citotoxicidad excretando ligandos solubles de NKG2D o secretando TGF-β, lo que conduce a la regulación negativa de la expresión de NKG2D. Los ligandos de NKG2D también son regulados positivamente por células infectadas con patógenos virales. Ciertos virus pueden producir proteínas que bloquean la expresión de ligandos de NKG2D en la superficie celular para disminuir el reconocimiento por parte de las células NK, lo que aumenta la patogenicidad del virus.
Véase también
- Grupo de diferenciación
- CD94/NKG2
- NKG2D
Referencias
- ^ AstraZeneca Inks $1.8B in Immuno-Oncology Deals as Q1 Profit Dips
- ^ a b c Borrego F, Masilamani M, Marusina AI, Tang X, Coligan JE (2006). "La familia CD94/NKG2 de receptores: desde moléculas y células hasta relevancia clínica". Investigación inmunológica. 35 3): 263 –78. doi:10.1385/IR:35:3:263. PMID 17172651. S2CID 8949036.
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Enlaces externos
- NKG2+proteína en la Biblioteca Nacional de Medicina de EE.UU.