Nitroglicerina (medicamento)

Nitroglicerina, también conocido como Glyceryl trinitrate ()GTN), es un vasodilatador usado para insuficiencia cardíaca, presión arterial alta (hipertensión), fisuras anal, periodos dolorosos, y para tratar y prevenir el dolor torácico causado por la disminución del flujo sanguíneo al corazón (angina) o debido al uso recreativo de la cocaína. Esto incluye dolor de pecho de un ataque al corazón. Se toma por vía oral, bajo la lengua, aplicada a la piel, o por inyección en una vena.

Efectos secundarios y mecanismo

Los efectos secundarios más comunes incluyen dolor de cabeza y presión arterial baja. La presión arterial baja puede ser grave. No está claro si su uso durante el embarazo es seguro para el feto. No debe utilizarse junto con medicamentos de la familia de inhibidores de la PDE5, como el sildenafil, debido al riesgo de presión arterial baja. La nitroglicerina pertenece a la familia de medicamentos de los nitratos. Si bien no está del todo claro cómo funciona, se cree que lo hace dilatando los vasos sanguíneos.

Historia, sociedad y cultura

La nitroglicerina se describió aproximadamente en 1846 y comenzó a usarse con fines médicos en 1878. El medicamento nitroglicerina es una forma diluida de la misma sustancia química que se usa como explosivo, la nitroglicerina. La dilución la hace no explosiva. En 2021, fue el medicamento número 174 más recetado en los Estados Unidos, con más de 2 millones de recetas.

Usos médicos

La nitroglicerina se utiliza para el tratamiento de la angina de pecho, el infarto agudo de miocardio, la hipertensión grave y los espasmos agudos de las arterias coronarias. Puede administrarse por vía intravenosa, como aerosol sublingual o como parche aplicado sobre la piel.

Angina

El trinitrato de glicerilo es útil para disminuir los ataques de angina, quizás más que para revertir la angina una vez iniciada, al complementar las concentraciones sanguíneas de NO, también llamado factor relajante derivado del endotelio, antes de que se conociera la estructura del NO como agente responsable. Esto condujo al desarrollo de parches transdérmicos de trinitrato de glicerilo, que proporcionan una liberación de 24 horas. Sin embargo, la eficacia del trinitrato de glicerilo está limitada por el desarrollo de tolerancia/taquifilaxia dentro de las 2-3 semanas de uso sostenido. La administración y absorción continuas (como las proporcionadas por píldoras diarias y especialmente parches cutáneos) aceleran la aparición de tolerancia y limitan la utilidad del agente. Por lo tanto, el trinitrato de glicerilo funciona mejor cuando se usa solo en dosis de pulso a corto plazo. El trinitrato de glicerilo es útil para el infarto de miocardio (ataque cardíaco) y el edema pulmonar, y nuevamente funciona mejor si se usa rápidamente, dentro de los pocos minutos del inicio de los síntomas, como una dosis de pulso. También se puede administrar en dosis sublingual o bucal en forma de comprimido colocado debajo de la lengua o en forma de aerosol en la boca para el tratamiento de un ataque de angina.

Otros usos

Existen pruebas preliminares que indican la eficacia del trinitrato de glicerilo en el tratamiento de diversas tendinopatías, tanto en el control del dolor como en la aceleración de la reparación de los tejidos blandos.

El trinitrato de glicerilo también se utiliza en el tratamiento de las fisuras anales, aunque normalmente en una concentración mucho menor que la utilizada para el tratamiento de la angina de pecho.

El trinitrato de glicerilo se ha utilizado para disminuir el dolor asociado con la dismenorrea.

En un principio se investigó el trinitrato de glicerilo para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis; sin embargo, se descubrió que la investigadora Sophie Jamal había falsificado los resultados, lo que desencadenó uno de los casos de mala conducta científica más importantes de Canadá.

Tolerancia

Después de un uso prolongado para enfermedades crónicas, el paciente puede desarrollar tolerancia a los nitratos (tolerancia a agentes como el trinitrato de glicerilo), lo que reduce su eficacia. La tolerancia se define como la pérdida de los efectos sintomáticos y hemodinámicos del trinitrato de glicerilo y/o la necesidad de dosis más altas del fármaco para lograr los mismos efectos, y se describió por primera vez poco después de la introducción del trinitrato de glicerilo en la terapia cardiovascular. Los estudios han demostrado que la tolerancia a los nitratos está asociada con anomalías vasculares que tienen el potencial de empeorar el pronóstico de los pacientes. Estas incluyen disfunción endotelial y autonómica.

Durante los últimos 30 años se han investigado los mecanismos de tolerancia a los nitratos y se han propuesto varias hipótesis para explicar la tolerancia, entre ellas:

1. expansión del volumen de plasma
2. la transformación de trinitarios de glicerol en NO o especies relacionadas
3. contraacción de la vasodilatación de glicerol trinitato por activación neurohormonal
4. estrés oxidativo

Eventos adversos

El trinitrato de glicerilo puede causar hipotensión grave, taquicardia refleja y fuertes dolores de cabeza que requieren una intervención analgésica para aliviar el dolor, cuya naturaleza dolorosa puede tener un marcado efecto negativo en el cumplimiento del tratamiento por parte del paciente.

El trinitrato de glicerilo también puede causar hipotensión grave, colapso circulatorio y muerte si se utiliza junto con fármacos vasodilatadores que se utilizan para la disfunción eréctil, como el sildenafil, el tadalafil y el vardenafil.

Los parches transdérmicos de trinitrato de glicerilo deben retirarse antes de la desfibrilación debido al riesgo de explosión y/o quemaduras, pero las investigaciones han concluido que las explosiones de los parches de trinitrato de glicerilo durante la desfibrilación se debieron al voltaje de ruptura de la malla metálica en algunos parches.

Mecanismo de acción

El trinitrato de glicerilo es un profármaco que debe desnitrificarse, con el anión nitrito o una especie relacionada reduciéndose aún más para producir el metabolito activo óxido nítrico (NO). Los nitratos orgánicos que experimentan estos dos pasos dentro del cuerpo se denominan nitrovasodilatadores, y la desnitrificación y la reducción se producen a través de una variedad de mecanismos. El mecanismo por el cual estos nitratos producen NO es ampliamente discutido. Algunos creen que los nitratos orgánicos producen NO al reaccionar con grupos sulfhidrilo, mientras que otros creen que enzimas como las glutatión S-transferasas, el citocromo P450 (CYP) y la xantina oxidorreductasa son la fuente principal de bioactivación del trinitrato de glicerilo. En los últimos años se ha producido una gran cantidad de evidencia que apoya la conclusión de que la desnitrificación y reducción clínicamente relevantes del trinitrato de glicerilo producen dinitrato de 1,2-glicerilo (GDN) y NO, y que esta reacción está catalizada por la aldehído deshidrogenasa mitocondrial (ALDH2 o mtALDH).

El NO producido por este proceso es un potente activador de la guanilil ciclasa (GC) por mecanismos dependientes del hemo; esta activación da como resultado la formación de monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) a partir de trifosfato de guanosina (GTP). Entre otras funciones, el cGMP sirve como sustrato para una proteína quinasa dependiente de cGMP que activa la fosfatasa de cadena ligera de miosina. Por lo tanto, la producción de NO a partir de fuentes exógenas como el trinitrato de glicerilo aumenta el nivel de cGMP dentro de la célula y estimula la desfosforilación de la miosina, que inicia la relajación de las células musculares lisas en los vasos sanguíneos.

Historia

Casi desde la primera síntesis de trinitrato de glicerilo por Ascanio Sobrero en 1846 se sabía que la manipulación y la degustación de nitroglicerina podían provocar intensos dolores de cabeza repentinos, lo que sugería un efecto vasodilatador (como sugirió Sobrero). Constantine Hering desarrolló una forma de nitroglicerina en 1847 y abogó por su dosificación como tratamiento de varias enfermedades; sin embargo, su uso como tratamiento específico para la presión arterial y el dolor de pecho no estaba entre ellas. Esto se debe principalmente a su profundo interés por la homeopatía.

Tras el descubrimiento de Thomas Brunton de que el nitrito de amilo podía utilizarse para tratar el dolor de pecho, William Murrell experimentó con el uso de nitroglicerina para aliviar la angina de pecho y reducir la presión arterial, y demostró que los dolores de cabeza que la acompañaban se producían como resultado de una sobredosis. Murrell comenzó a tratar a pacientes con pequeñas dosis de nitroglicerina en 1878, y la sustancia fue ampliamente adoptada después de que publicara sus resultados en The Lancet en 1879.

El mundo médico utilizó el nombre de "trinitrato de glicerilo" o "trinitrina" para no alarmar a los pacientes, debido a que era un hecho generalizado que la nitroglicerina era explosiva.

Las sobredosis pueden generar metahemoglobinemia.