Nitrofurantoína

La Nitrofurantoína es un medicamento antibacteriano de la clase de los nitrofuranos que se utiliza para tratar infecciones del tracto urinario, aunque no es tan eficaz para las infecciones renales. Se toma por vía oral.

Los efectos secundarios comunes incluyen náuseas, pérdida de apetito, diarrea y dolores de cabeza. En raras ocasiones, puede causar entumecimiento, problemas pulmonares o problemas hepáticos. No debe utilizarse en personas con problemas renales. Si bien parece ser seguro en general durante el embarazo, no debe usarse cerca del parto. Si bien generalmente actúa retardando el crecimiento bacteriano, puede provocar la muerte bacteriana en las altas concentraciones que se encuentran en la orina.

La nitrofurantoína se vendió por primera vez en 1953. Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud. Está disponible como medicamento genérico. En 2021, fue el medicamento número 135 más recetado en los Estados Unidos, con más de 4 millones de recetas.

Usos médicos

Los usos incluyen el tratamiento de infecciones del tracto urinario (ITU) no complicadas y la profilaxis contra las ITU en personas propensas a sufrir ITU recurrentes.

El aumento de la resistencia bacteriana a los antibióticos a otros agentes de uso común, como trimetoprim/sulfametoxazol y fluoroquinolonas, ha generado un mayor interés en el uso de nitrofurantoína. La eficacia de la nitrofurantoína en el tratamiento de las ITU combinada con una baja tasa de resistencia bacteriana a este agente lo convierte en uno de los agentes de primera línea para el tratamiento de las ITU no complicadas, según lo recomendado por la Sociedad Estadounidense de Enfermedades Infecciosas y la Sociedad Europea de Microbiología y Enfermedades Infecciosas.

La nitrofurantoína no se recomienda para el tratamiento de la pielonefritis y los abscesos intraabdominales debido a su extremadamente mala penetración en los tejidos y sus bajos niveles en sangre.

Actividad antibacteriana

Nitrofurantoin ha demostrado tener buena actividad contra:

• E. coli
• Staphylococcus saprophyticus
• Coagulase negativa staphylococci
• Enterococcus faecalis
• Staphylococcus aureus
• Streptococcus agalactiae
• Citrobacter especie
• Klebsiella especie
• Bacillus subtilis especie

Se utiliza en el tratamiento de infecciones causadas por estos organismos.

Muchas o todas las cepas de los siguientes géneros son resistentes a la nitrofurantoína:

• Enterobacter
• Proteus
• Pseudomonas

Poblaciones especiales

Embarazo

La nitrofurantoína está en la categoría A del embarazo en Australia. Es uno de los pocos medicamentos que se usan comúnmente durante el embarazo para tratar las infecciones urinarias. Sin embargo, no debe utilizarse al final del embarazo debido al riesgo potencial de anemia hemolítica en el recién nacido. Los recién nacidos de mujeres que recibieron este medicamento al final del embarazo tuvieron un mayor riesgo de desarrollar ictericia neonatal.

La evidencia de seguridad en las primeras etapas del embarazo es mixta a partir de 2017. El Colegio Estadounidense de Obstetras y Ginecólogos afirma que, si bien se pueden usar en el primer trimestre, es posible que se prefieran otras opciones. Siguen siendo un tratamiento de primera línea en el segundo trimestre. Un metanálisis de 2015 no encontró un mayor riesgo por el uso del primer trimestre en estudios de cohortes, lo que sí fue un ligero aumento de malformaciones en los estudios de casos y controles.

Formularios disponibles

Hay dos formulaciones de nitrofurantoína:

• Macrocrystals (Macrodantin, Furadantin) – 25, 50 o 100 cápsulas de mg – tomada una vez cada 6 horas
• Monohydrate/macrocrystals (Macrobid) – 100 cápsulas mg – tomadas una vez cada 12 horas o 2 veces al día (escrito en recetas como BID, que es la última parte del nombre comercial MacroBID). Es 75% monohidrato y 25% macrocristals.

Contraindicaciones

La nitrofurantoína está contraindicada en pacientes con función renal disminuida (CrCl < 60 ml/min) debido a acumulación sistémica y niveles subterapéuticos alcanzados en el tracto urinario. Sin embargo, una revisión retrospectiva de los gráficos sugiere que los datos para este límite son escasos y que un límite de CrCl < 40 ml/min sería más apropiado. Muchos de los efectos secundarios graves de este medicamento son más comunes en personas mayores y en personas con insuficiencia renal, ya que esto hace que el medicamento se retenga en el cuerpo y alcance niveles sistémicos más altos. Por lo tanto, el medicamento no está recomendado para la población de edad avanzada según los criterios de AGS Beers de 2012.

La nitrofurantoína también está contraindicada en bebés de hasta un mes de edad, ya que tienen sistemas enzimáticos inmaduros en sus glóbulos rojos (inestabilidad del glutatión), por lo que no se debe utilizar nitrofurantoína porque puede provocar anemia hemolítica. Por la misma razón, no se debe administrar nitrofurantoína a mujeres embarazadas después de las 38 semanas de embarazo. La nitrofurantoína está contraindicada en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) debido al riesgo de hemólisis intravascular que produce anemia.

Efectos adversos

Los efectos secundarios más comunes de la nitrofurantoína son náuseas, dolor de cabeza y flatulencia. Los eventos adversos menos comunes (que ocurren en menos del 1% de quienes toman el medicamento) incluyen:

• Gastrointestinal: diarrea, dispepsia, dolor abdominal, estreñimiento, emesis
• Neurologic: mareo, somnolencia, ambliopía
• Respiratorio: reacción aguda de hipersensibilidad pulmonar
• Alérgico: pruritus, urticaria
• Dermatologic: caída del cabello
• Varios: fiebre, escalofríos, malestar

Toxicidad pulmonar

La toxicidad pulmonar causada por la nitrofurantoína se puede clasificar en reacciones pulmonares agudas, subagudas y crónicas. Se cree que las reacciones agudas y subagudas se deben a una reacción de hipersensibilidad y a menudo se resuelven cuando se suspende el medicamento. Se ha estimado que ocurren reacciones agudas en aproximadamente una de cada 5000 mujeres que toman el medicamento. Estas reacciones generalmente se desarrollan de 3 a 8 días después de la primera dosis de nitrofurantoína, pero pueden ocurrir desde unas pocas horas hasta algunas semanas después de comenzar a tomar el medicamento. Los síntomas incluyen fiebre, disnea, escalofríos, tos, dolor pleurítico en el pecho, dolor de cabeza, dolor de espalda y dolor epigástrico. La radiografía de tórax a menudo mostrará infiltrados unilaterales o bilaterales similares al edema pulmonar. El tratamiento incluye la interrupción de la nitrofurantoína, lo que debería provocar una mejoría de los síntomas en un plazo de 24 horas.

Las reacciones pulmonares crónicas causadas por la nitrofurantoína incluyen neumonitis intersticial difusa, fibrosis pulmonar o ambas. Esta reacción poco común puede ocurrir entre 1 mes y 6 años después de comenzar a tomar el medicamento y generalmente está relacionada con la dosis total de por vida. Esta reacción se manifiesta con dificultad para respirar progresiva. Es importante reconocer la nitrofurantoína como posible causa de los síntomas y suspender el medicamento cuando surja la sospecha de efectos secundarios pulmonares, ya que puede ser reversible si el medicamento se suspende temprano.

Toxicidad hepática

Las reacciones hepáticas, que incluyen hepatitis, ictericia colestásica, hepatitis crónica activa y necrosis hepática, ocurren en raras ocasiones. La aparición de hepatitis crónica activa puede ser insidiosa y los pacientes deben ser monitoreados periódicamente para detectar cambios en las pruebas bioquímicas que indiquen lesión hepática. Estas reacciones suelen ocurrir después de una exposición al medicamento durante más de 6 semanas. Si se observan signos de insuficiencia hepática en un paciente que toma nitrofurantoína, se debe suspender el medicamento. No se recomienda volver a administrar el medicamento en una fecha posterior, ya que la reacción puede tener un componente de hipersensibilidad y reaparecer cuando se reanuda el medicamento.

Neuropatía

La neuropatía es un efecto secundario poco común de tomar nitrofurantoína. Los pacientes pueden experimentar entumecimiento y hormigueo en forma de media-guante, que pueden mejorar o no al suspender el medicamento.

Farmacología

Se dice que los organismos son susceptibles a la nitrofurantoína si su concentración inhibidora mínima es de 32 μg/ml o menos. La concentración sanguínea máxima de nitrofurantoína después de una dosis oral de nitrofurantoína de 100 mg es inferior a 1 μg/ml y puede ser indetectable. Su biodisponibilidad es aproximadamente del 90% y la excreción urinaria es del 40%. La penetración en los tejidos es insignificante; el fármaco está bien concentrado en la orina: el 75% de la dosis se metaboliza rápidamente en el hígado, pero el 25% de la dosis se excreta sin cambios en la orina, alcanzando niveles fiables de 200 μg/mL o más. En estudios con perros, la mayor parte de la excreción urinaria se realiza a través de filtración glomerular con algo de secreción tubular. También hay absorción tubular que aumenta con la acidificación de la orina. Sin embargo, la actividad de la nitrofurantoína también depende del pH y la concentración inhibidora media aumenta bruscamente cuando el pH aumenta por encima de 6. La nitrofurantoína no se puede utilizar para tratar infecciones distintas de la cistitis simple.

En las concentraciones alcanzadas en la orina (>100 μg/mL), la nitrofurantoína es un bactericida. Es bacteriostático contra la mayoría de los organismos susceptibles en concentraciones inferiores a 32 μg/mL.

La nitrofurantoína y los antibióticos quinolonas son mutuamente antagónicos in vitro. No se sabe si esto tiene importancia clínica, pero se debe evitar la combinación.

La resistencia a la nitrofurantoína puede estar mediada por cromosomas o plásmidos e implica la inhibición de la nitrofurano reductasa. Resistencia adquirida en E. coli sigue siendo poco común.

La nitrofurantoína y sus metabolitos se excretan principalmente por los riñones. En caso de insuficiencia renal, la concentración alcanzada en la orina puede ser subterapéutica. La nitrofurantoína no debe usarse en pacientes con un aclaramiento de creatinina de 60 mL/min o menos. Sin embargo, una revisión retrospectiva de la historia clínica puede sugerir que la nitrofurantoína no está contraindicada en esta población.

Mecanismo de acción

La nitrofurantoína se concentra en la orina, lo que produce niveles más elevados y eficaces en el tracto urinario que en otros tejidos o compartimentos. Con una dosis oral de 100 mg, los niveles plasmáticos suelen ser inferiores a 1 μg/mL mientras que en la orina alcanza 200 μg/mL.

El fármaco actúa dañando el ADN bacteriano, ya que su forma reducida es altamente reactiva. Esto es posible gracias a la rápida reducción de la nitrofurantoína dentro de la célula bacteriana mediante flavoproteínas (nitrofurano reductasa) a múltiples intermediarios reactivos que atacan las proteínas ribosómicas, el ADN, la respiración, el metabolismo del piruvato y otras macromoléculas dentro de la célula. La nitrofurantoína ejerce mayores efectos sobre las células bacterianas que sobre las células de mamíferos porque las células bacterianas activan el fármaco más rápidamente. No se sabe cuál de las acciones de la nitrofurantoína es la principal responsable de su actividad bactericida. El amplio mecanismo de acción de este fármaco probablemente sea responsable del bajo desarrollo de resistencia a sus efectos, ya que el fármaco afecta a muchos procesos diferentes importantes para la célula bacteriana.

Historia

La nitrofurantoína ha estado disponible para el tratamiento de infecciones del tracto urinario inferior (ITU) desde 1953.

Sociedad y cultura

Nombres de marcas

La nitrofurantoína se comercializa con muchos nombres en países de todo el mundo.

Alimentos para animales

Se han encontrado residuos de la degradación de los antibióticos veterinarios nitrofurano, incluida la nitrofurantoína, en pollos de Vietnam, China, Brasil y Tailandia. La Unión Europea prohibió el uso de nitrofuranos en animales productores de alimentos clasificándolos en el ANEXO IV (lista de sustancias farmacológicamente activas para las cuales no se pueden fijar límites máximos de residuos) del Reglamento 2377/90 del Consejo. La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos ha prohibido la furaltadona desde febrero de 1985 y retiró la aprobación de los demás medicamentos con nitrofurano (excepto algunos usos tópicos) en enero de 1992. El uso tópico de furazolidona y nitrofurazona se prohibió en 2002. Australia prohibió el uso de nitrofuranos en la producción de alimentos en 1992. Japón no asignó LMR para nitrofuranos, lo que llevó a la implementación de una "norma de tolerancia cero o ausencia de residuos". En Tailandia, el Ministerio de Salud emitió en 2001 la Proclamación Nº 231 sobre LMR para medicamentos veterinarios en alimentos, en la que no se asignaban LMR para nitrofuranos. El Ministerio de Agricultura y Cooperativas ya había prohibido en 1999 la importación y el uso de furazolidona y nitrofurazona en piensos para animales, medida que se amplió a todos los nitrofuranos en 2002. Varios metabolitos de los nitrofuranos, como la furazolidona, la furaltadona y la nitrofurazona, provocan cáncer o daños genéticos en las ratas.