Nistatina

Nystatin, vendida bajo la marca Mycostatin, entre otras, es un medicamento antimicótico. Se utiliza para tratar infecciones de la piel por Candida, incluidas dermatitis del pañal, aftas, candidiasis esofágica e infecciones vaginales por hongos. También se puede utilizar para prevenir la candidiasis en personas con alto riesgo. La nistatina puede usarse por vía oral, en la vagina o aplicarse sobre la piel.

Los efectos secundarios comunes cuando se aplica sobre la piel incluyen ardor, picazón y sarpullido. Los efectos secundarios comunes cuando se toma por vía oral incluyen vómitos y diarrea. Durante el embarazo, el uso en la vagina es seguro, aunque no se han estudiado otras formulaciones en este grupo. Actúa alterando la membrana celular de las células fúngicas.

La nistatina fue descubierta en 1950 por Rachel Fuller Brown y Elizabeth Lee Hazen. Fue el primer antifúngico macrólido polieno. Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud. Está disponible como medicamento genérico. Está elaborado a partir de la bacteria Streptomyces noursei. En 2021, fue el medicamento número 233 más recetado en los Estados Unidos, con más de 1 millón de recetas.

Usos médicos

Las infecciones por Candida de la piel, la vagina, la boca y el esófago generalmente responden bien al tratamiento con nistatina. Las infecciones de uñas o piel hiperqueratinizada no responden bien.

Cuando se administra por vía parenteral, su actividad se reduce debido a la presencia de plasma.

La nistatina oral se utiliza a menudo como tratamiento preventivo en personas que corren riesgo de sufrir infecciones por hongos, como pacientes con SIDA con un recuento bajo de CD4⁺ y personas que reciben quimioterapia. Se ha investigado su uso en pacientes después de un trasplante de hígado, pero se descubrió que el fluconazol es mucho más eficaz para prevenir la colonización, la infección invasiva y la muerte. Es eficaz en el tratamiento de la candidiasis oral en personas mayores que usan dentaduras postizas.

También se utiliza en bebés de muy bajo peso al nacer (menos de 1500 g o 3 lb 5 oz) para prevenir infecciones fúngicas invasivas, aunque el fluconazol es el tratamiento preferido. Se ha descubierto que reduce la tasa de infecciones fúngicas invasivas y también reduce las muertes cuando se usa en estos bebés.

La nistatina liposomal no está disponible comercialmente, pero su uso en investigación ha demostrado una mayor actividad in vitro que las formulaciones coloidales de anfotericina B, y ha demostrado eficacia contra algunas formas de hongos resistentes a la anfotericina B. Ofrece una posibilidad intrigante para infecciones sistémicas difíciles de tratar, como la aspergilosis invasiva o infecciones que demuestran resistencia a la anfotericina B. El Cryptococcus también es sensible a la nistatina. Además, la nistatina liposomal parece causar menos casos y nefrotoxicidad menos grave que la observada con anfotericina B.

Efectos adversos

El sabor amargo y las náuseas son más comunes que la mayoría de los otros efectos adversos.

La forma de suspensión oral produce una serie de efectos adversos que incluyen, entre otros:

1. Diarrea
2. Dolor abdominal
3. Raramente, taquicardia, broncoespasmo, hinchazón facial, dolores musculares

Tanto la suspensión oral como la forma tópica pueden causar:

1. Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson en algunos casos
2. Pulstulosis exantematosa, picazón, quema y aguda generalizada

Una dosis demasiado alta puede provocar efectos secundarios adicionales como:

1. Nefrotoxicidad
2. Hipokalemia
3. Chills and skin rash

Mecanismo de acción

Al igual que la anfotericina B y la natamicina, la nistatina es un ionóforo. Se une al ergosterol, un componente importante de la membrana celular de los hongos. Cuando está presente en concentraciones suficientes, forma poros en la membrana que provocan fugas de K+, acidificación y muerte del hongo. El ergosterol es un esterol exclusivo de los hongos, por lo que el fármaco no tiene efectos tan catastróficos en animales o plantas. Sin embargo, muchos de los efectos sistémicos/tóxicos de la nistatina en humanos son atribuibles a su unión a los esteroles de los mamíferos, concretamente el colesterol. Este es el efecto que explica la nefrotoxicidad observada cuando se alcanzan niveles séricos elevados de nistatina. A pesar de las similitudes y diferencias moleculares del ergosterol y el colesterol, actualmente no hay consenso sobre por qué la nistatina tiene una mayor afinidad de unión por el ergosterol porque no entendemos cómo se construyen los poros de la nistatina. Hasta ahora, los investigadores han concluido que los poros de nistatina se forman a partir de 4 a 12 moléculas de nistatina, con un número desconocido de interacciones de esteroles necesarias.

La nistatina también afecta el potencial de la membrana celular y el transporte mediante peroxidación lipídica. Los dobles enlaces conjugados en la estructura de la nistatina roban la densidad de electrones del ergosterol en las membranas celulares de los hongos. La peroxidación lipídica altera la hidrofilicidad del interior de los canales de la membrana, necesaria para transportar iones y moléculas polares. La interrupción del transporte de membrana por la nistatina da como resultado una muerte celular rápida. La peroxidación lipídica por la nistatina también contribuye significativamente a la fuga de K+ debido a modificaciones estructurales de la membrana.

Biosíntesis

La nistatina A₁ (a menudo llamada nistatina) es biosintetizada por una cepa bacteriana, Streptomyces noursei. La estructura de este compuesto activo se caracteriza por ser un polieno macrólido con un desoxiazúcar D-micosamina, un aminoglucósido. La secuencia genómica de la nistatina revela la presencia del módulo de carga de policétidos (nysA), seis módulos de síntesis de policétidos (nysB, nysC, nysI, nysJ y nysK) y dos módulos de tioesterasa (nysK y nysE). Es evidente que la biosíntesis de la funcionalidad macrólida sigue la vía de la policétido sintasa I.

Después de la biosíntesis del macrólido, el compuesto sufre modificaciones postsintéticas, que son ayudadas por las siguientes enzimas: GDP-manosa deshidratasa (nysIII), P450 monooxigenasa (nysL y nysN), aminotransferasa (nysDII) y glicosiltransferasa ( nysDI). Se cree que la vía biosintética procede como se ha demostrado para producir nistatina.

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  Cargando a 5
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  Módulos 6-12
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  Módulos 13 -18
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  molécula completa

El punto de fusión de la nistatina es de 44 - 46 °C.

Historia

Como muchos otros antifúngicos y antibióticos, la nistatina tiene origen bacteriano. Fue aislado de Streptomyces noursei en 1950 por Elizabeth Lee Hazen y Rachel Fuller Brown, que realizaban investigaciones para la División de Laboratorios e Investigación del Departamento de Salud del Estado de Nueva York. Hazen encontró un microorganismo prometedor en el suelo de la granja lechera de un amigo. Lo llamó Streptomyces noursei, en honor a Jessie Nourse, la esposa del dueño de la granja. Hazen y Brown nombraron nistatina en honor al Departamento de Salud del Estado de Nueva York en 1954. Los dos descubridores patentaron el fármaco y luego donaron los 13 millones de dólares de ganancias a una fundación para financiar investigaciones similares.

Otros usos

También se utiliza en biología celular como inhibidor de la vía de endocitosis de balsas lipídicas-caveolas en células de mamíferos, en concentraciones de alrededor de 3 μg/ml.

En determinados casos, se ha utilizado un derivado de nistatina para evitar la propagación de moho en objetos como obras de arte. Por ejemplo, se aplicó a pinturas sobre paneles de madera dañadas como resultado de la inundación del río Arno de 1966 en Florencia, Italia.

La nistatina también es utilizada como herramienta por los científicos que realizan pruebas "perforadas" Registros electrofisiológicos de células con pinza de parche. Cuando se carga en la pipeta registradora, permite medir corrientes eléctricas sin lavar el contenido intracelular, porque forma poros en la membrana celular que son permeables sólo a iones monovalentes, preferiblemente cationes como sodio, potasio, litio y cesio.

Otra medición electrofisiológica que se puede realizar es la duración del evento de fusión en un sistema basado en nistatina-ergosterol. Las fusiones se miden mientras el voltaje se mantiene constante y se caracterizan por un pico en la corriente que luego regresa a la corriente inicial a medida que se cierran los canales de nistatina. Cuando está presente en concentraciones más pequeñas, la nistatina forma momentáneamente poros que permiten que se produzca más fácilmente la fusión de vesículas; esa fusión luego interrumpe la estabilidad de los poros y la nistatina y el ergosterol se dispersan entre sí. Por el contrario, los investigadores han descubierto que la vida media de estos poros de nistatina aumenta con un mayor nivel de dosis de nistatina en los sistemas de membrana. Esto indica una menor energía tanto de la membrana lipídica como de los ionóforos cuando hay una mayor concentración de nistatina.

Formulaciones

• Se utiliza una forma de suspensión oral para la profilaxis o tratamiento del pómulo orofaríngeo, una infección candidal superficial de la boca y la faringe.
• Un formulario de tableta es preferido para las infecciones candidal en los intestinos.
• La Nystatin está disponible como una crema tópica y se puede utilizar para infecciones superficiales de la piel.
• Además, en los años ochenta y principios del siglo XXI se investigó una formulación liposomal de nistatina. La forma liposomal estaba destinada a resolver problemas derivados de la mala solubilidad de la molécula padre y la toxicidad sistémica asociada de la droga libre.
• Los pastilles de Nystatin han demostrado ser más eficaces en el tratamiento de la candidiasis oral que las suspensiones de nystatin.

Debido a su perfil de toxicidad cuando se obtienen niveles altos en el suero, actualmente no hay formulaciones inyectables de este medicamento en el mercado estadounidense. Sin embargo, en el pasado se han investigado formulaciones inyectables.

Nombres de marcas

La marca original era Fungicidin

• Nyamyc
• Pedi-Dri
• Pediaderm AF Complete
• Candistatin
• Nyaderm
• Bio-Statin
• PMS-Nystatin
• Nystan ( tabletas orales, ungüento tópico y pesarios, anteriormente de Bristol-Myers Squibb)
• Infestat
• Nystalocal de Medinova AG
• Nystamont
• Nystop (polvo tópico, Paddock)
• Nystex
• Mykinac
• Nysert (supositorios vaginales, Procter & Gamble)
• Nystaform (crema tópica, ungüento y crema combinado con yodoclorhidroxiquina e hidrocortisona; anteriormente Bayer ahora Typharm Ltd)
• Nilstat ( tableta vaginal, gotas orales, Lederle)
• Korostatina ( tabletas vaginales, Holland Rantos)
• Mycostatina ( tabletas vaginales, polvo tópico, suspensión Bristol-Myers Squibb)
• Mycolog-II ( ungüento tópico, combinado con triamcinolono; Apothecon)
• Mytrex (ungüento tópico, combinado con triamcinolona)
• Mykacet (ungüento tópico, combinado con triamcinolona)
• Myco-Triacet II (ungüento tópico, combinado con triamcinolona)
• Flagystatin II (cream, combinado con metronidazole)
• Timodine (cream, combinado con hidrocortisona y dimeticana)
• Nistatina ( tabletas orales, antibióticos Iaşi)
• Nidoflor (crema, combinado con sulfato de neomicina y acetonida triamcinolona)
• Estamicina ( tabletas orales, antibiótico Iaşi)
• Lystin
• Animax (ungüento tópico veterinario o crema; combinado con sulfato de neomicina, tiostrepton y acetonida triamcinolona)
• Nyata (polvo tópico)