NF-κB

El factor nuclear potenciador de la cadena ligera kappa de las células B activadas (NF-κB) es una familia de complejos proteicos de factores de transcripción que controlan la transcripción del ADN y las citocinas. producción y supervivencia celular. NF-κB se encuentra en casi todos los tipos de células animales y participa en las respuestas celulares a estímulos como el estrés, las citocinas, los radicales libres, los metales pesados, la irradiación ultravioleta, el LDL oxidado y los antígenos bacterianos o virales. NF-κB juega un papel clave en la regulación de la respuesta inmune a la infección. La regulación incorrecta de NF-κB se ha relacionado con el cáncer, enfermedades inflamatorias y autoinmunes, shock séptico, infecciones virales y desarrollo inmunológico inadecuado. NF-κB también se ha implicado en procesos de plasticidad sináptica y memoria.

Descubrimiento

NF-κB fue descubierto por Ranjan Sen en el laboratorio del premio Nobel David Baltimore a través de su interacción con una secuencia de 11 pares de bases en el potenciador de la cadena ligera de inmunoglobulina en las células B. Un trabajo posterior de Alexander Poltorak y Bruno Lemaitre en ratones y moscas de la fruta Drosophila estableció los receptores tipo Toll como activadores universalmente conservados de la señalización de NF-κB. Estos trabajos contribuyeron en última instancia a que se concedieran premios Nobel a Bruce Beutler y Jules A. Hoffmann, quienes fueron los investigadores principales de esos estudios.

Estructura

Todas las proteínas de la familia NF-κB comparten un dominio de homología Rel en su extremo N. Una subfamilia de proteínas NF-κB, incluidas RelA, RelB y c-Rel, tienen un dominio de transactivación en sus extremos C. Por el contrario, las proteínas NF-κB1 y NF-κB2 se sintetizan como grandes precursores, p105 y p100, que se procesan para generar las subunidades maduras p50 y p52, respectivamente. El procesamiento de p105 y p100 está mediado por la vía ubiquitina/proteosoma e implica la degradación selectiva de su región C-terminal que contiene repeticiones de anquirina. Mientras que la generación de p52 a partir de p100 es un proceso estrictamente regulado, p50 se produce a partir del procesamiento constitutivo de p105. Las proteínas p50 y p52 no tienen capacidad intrínseca para activar la transcripción y, por lo tanto, se ha propuesto que actúen como represores transcripcionales cuando se unen a elementos κB como homodímeros. De hecho, esto confunde la interpretación de los estudios de eliminación de p105, donde la manipulación genética elimina un IκB (p105 de longitud completa) y un probable represor (homodímeros de p50), además de un activador transcripcional (el heterodímero RelA-p50).

Miembros

Los miembros de la familia NF-κB comparten homología estructural con la oncoproteína retroviral v-Rel, lo que da como resultado su clasificación como proteínas NF-κB/Rel.

Hay cinco proteínas en la familia NF-κB de los mamíferos:

Las proteínas NF-κB/Rel se pueden dividir en dos clases, que comparten características estructurales generales:

A continuación se muestran los cinco miembros humanos de la familia NF-κB:

Distribución y evolución de las especies

Además de los mamíferos, el NF-κB también se encuentra en varios animales simples. Estos incluyen cnidarios (como anémonas de mar, corales e hidras), poríferas (esponjas), eucariotas unicelulares como Capsaspora owczarzaki y coanoflagelados, e insectos (como polillas, mosquitos y moscas de la fruta). La secuenciación de los genomas de los mosquitos A. aegypti y A. gambiae, y de la mosca de la fruta D. melanogaster ha permitido estudios genéticos y evolutivos comparativos sobre NF-κB. En esas especies de insectos, la activación de NF-κB se desencadena por la vía Toll (que evolucionó de forma independiente en insectos y mamíferos) y por la vía Imd (inmunodeficiencia).

Señalización

Efecto de activación

NF-κB es crucial en la regulación de las respuestas celulares porque pertenece a la categoría de células de "acción rápida" Factores de transcripción primarios, es decir, factores de transcripción que están presentes en las células en estado inactivo y que no requieren una nueva síntesis de proteínas para activarse (otros miembros de esta familia incluyen factores de transcripción como c-Jun, STAT y receptores de hormonas nucleares). ). Esto permite que NF-κB sea el primero en responder a estímulos celulares dañinos. Los inductores conocidos de la actividad de NF-κB son muy variables e incluyen especies reactivas de oxígeno (ROS), factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), interleucina 1-beta (IL-1β), lipopolisacáridos bacterianos (LPS), isoproterenol, cocaína, endotelina-1. y radiaciones ionizantes.

La supresión de la citotoxicidad del factor de necrosis tumoral (apoptosis) por NF-κB se debe a la inducción de enzimas antioxidantes y a la supresión sostenida de las quinasas N-terminales (JNK) c-Jun.

El activador del receptor de NF-κB (RANK), que es un tipo de TNFR, es un activador central de NF-κB. La osteoprotegerina (OPG), que es un homólogo del receptor señuelo para el ligando RANK (RANKL), inhibe RANK uniéndose a RANKL y, por tanto, la osteoprotegerina participa estrechamente en la regulación de la activación de NF-κB.

Muchos productos bacterianos y la estimulación de una amplia variedad de receptores de la superficie celular conducen a la activación de NF-κB y a cambios bastante rápidos en la expresión genética. La identificación de los receptores tipo Toll (TLR) como moléculas de reconocimiento de patrones específicos y el hallazgo de que la estimulación de los TLR conduce a la activación de NF-κB mejoró nuestra comprensión de cómo diferentes patógenos activan NF-κB. Por ejemplo, los estudios han identificado al TLR4 como el receptor del componente LPS de las bacterias Gram negativas. Los TLR son reguladores clave de las respuestas inmunes tanto innatas como adaptativas.

A diferencia de RelA, RelB y c-Rel, las subunidades p50 y p52 NF-κB no contienen dominios de transactivación en sus mitades C terminales. Sin embargo, los miembros p50 y p52 de NF-κB desempeñan funciones críticas en la modulación de la especificidad de la función de NF-κB. Aunque los homodímeros de p50 y p52 son, en general, represores de la transcripción del sitio κB, tanto p50 como p52 participan en la transactivación del gen diana formando heterodímeros con RelA, RelB o c-Rel. Además, los homodímeros p50 y p52 también se unen a la proteína nuclear Bcl-3 y dichos complejos pueden funcionar como activadores transcripcionales.

Inhibición

En las células no estimuladas, los dímeros de NF-κB son secuestrados en el citoplasma por una familia de inhibidores, llamados IκB (inhibidor de κB), que son proteínas que contienen múltiples copias de una secuencia llamada repeticiones de anquirina. En virtud de sus dominios de repetición anquirina, las proteínas IκB enmascaran las señales de localización nuclear (NLS) de las proteínas NF-κB y las mantienen secuestradas en un estado inactivo en el citoplasma.

IκB son una familia de proteínas relacionadas que tienen un dominio regulador N-terminal, seguido de seis o más repeticiones de anquirina y un dominio PEST cerca de su extremo C terminal. Aunque la familia IκB consta de IκBα, IκBβ, IκBε y Bcl-3, la proteína IκB principal y mejor estudiada es la IκBα. Debido a la presencia de repeticiones de anquirina en sus mitades C-terminales, p105 y p100 también funcionan como proteínas IκB. La mitad c-terminal de p100, que a menudo se denomina IκBδ, también funciona como inhibidor. La degradación de IκBδ en respuesta a estímulos del desarrollo, como los transducidos a través de LTβR, potencia la activación del dímero NF-κB en una vía no canónica dependiente de NIK.

Proceso de activación (canónico/clásico)

La activación de NF-κB se inicia mediante la degradación inducida por señales de las proteínas IκB. Esto ocurre principalmente mediante la activación de una quinasa llamada IκB quinasa (IKK). IKK está compuesto por un heterodímero de las subunidades catalíticas IKKα e IKKβ y un componente "maestro" proteína reguladora denominada NEMO (modulador esencial de NF-κB) o IKKγ. Cuando se activa mediante señales, generalmente provenientes del exterior de la célula, la quinasa IκB fosforila dos residuos de serina ubicados en un dominio regulador de IκB. Cuando se fosforilan en estas serinas (p. ej., las serinas 32 y 36 en el IκBα humano), las proteínas IκB se modifican mediante un proceso llamado ubiquitinación, que luego las degrada por una estructura celular llamada proteosoma.

Con la degradación de IκB, el complejo NF-κB se libera para ingresar al núcleo, donde puede "encender" el sistema nervioso central. la expresión de genes específicos que tienen sitios de unión al ADN para NF-κB cercanos. La activación de estos genes por NF-κB conduce entonces a la respuesta fisiológica dada, por ejemplo, una respuesta inflamatoria o inmune, una respuesta de supervivencia celular o una proliferación celular. La translocación de NF-κB al núcleo puede detectarse inmunocitoquímicamente y medirse mediante citometría de barrido láser. NF-κB activa la expresión de su propio represor, IκBα. El IκBα recién sintetizado vuelve a inhibir el NF-κB y, por lo tanto, forma un circuito de retroalimentación automática, que da como resultado niveles oscilantes de actividad de NF-κB. Además, varios virus, incluido el virus del SIDA (VIH), tienen sitios de unión para NF-κB que controla la expresión de genes virales, que a su vez contribuyen a la replicación viral o la patogenicidad viral. En el caso del VIH-1, la activación de NF-κB puede estar implicada, al menos en parte, en la activación del virus desde un estado latente e inactivo. YopP es un factor secretado por Yersinia pestis, el agente causante de la peste, que impide la ubiquitinación de IκB. Esto hace que este patógeno inhiba eficazmente la vía NF-κB y así bloquee la respuesta inmune de un humano infectado con Yersinia.

Inhibidores de la actividad de NF-κB

En cuanto a los inhibidores proteicos conocidos de la actividad de NF-κB, uno de ellos es IFRD1, que reprime la actividad de NF-κB p65 al mejorar la desacetilación mediada por HDAC de la subunidad p65 en la lisina 310, favoreciendo el reclutamiento de HDAC3 para p65. De hecho, IFRD1 forma complejos trimoleculares con p65 y HDAC3.

La proteína desacetilasa dependiente de NAD⁺ y el factor de longevidad SIRT1 inhiben la expresión del gen NF-κB al desacetilar la subunidad RelA/p65 de NF-κB en la lisina 310.

Vía no canónica/alternativa

Un conjunto selecto de estímulos de desarrollo o de diferenciación celular, como el receptor β de linfotoxina (LTβR), BAFF o RANKL, activa la vía no canónica de NF-κB para inducir el dímero NF-κB/RelB:p52 en el núcleo. . En esta vía, la activación de la quinasa inductora de NF-κB (NIK) tras la ligadura del receptor condujo a la fosforilación y al posterior procesamiento proteasomal de la proteína p100 precursora de NF-κB2 en la subunidad p52 madura de una manera dependiente de IKK1/IKKa. Luego, p52 se dimeriza con RelB para aparecer como una actividad de unión al ADN de RelB:p52 nuclear. RelB:p52 regula la expresión de linfocinas homeostáticas, que instruyen la organogénesis linfoide y el tráfico de linfocitos en los órganos linfoides secundarios. A diferencia de la señalización canónica que se basa en la degradación mediada por NEMO-IKK2 de IκBα, -β, -ε, la señalización no canónica depende del procesamiento mediado por NIK de p100 en p52. Dadas sus distintas regulaciones, se pensaba que estas dos vías eran independientes entre sí. Sin embargo, se descubrió que la síntesis de los constituyentes de la vía no canónica, a saber, RelB y p52, está controlada por la señalización canónica IKK2-IκB-RelA:p50. Además, la generación de dímeros canónicos y no canónicos, a saber, RelA:p50 y RelB:p52, dentro del medio celular, está interconectada mecánicamente. Estos análisis sugieren que una red integrada del sistema NF-κB subyace a la activación de los dímeros que contienen RelA y RelB y que una vía canónica que funciona mal conducirá a una respuesta celular aberrante también a través de la vía no canónica. Lo más intrigante es que un estudio reciente identificó que la señalización canónica inducida por TNF subvierte la actividad no canónica de RelB:p52 en los tejidos linfoides inflamados, lo que limita la entrada de linfocitos. Mecánicamente, el TNF inactivó NIK en células estimuladas con LTβR e indujo la síntesis de ARNm de Nfkb2 que codifica p100; Estos juntos acumularon potentemente p100 sin procesar, lo que atenuó la actividad de RelB. El papel de p100/Nfkb2 en dictar el ingreso de linfocitos en el tejido linfoide inflamado puede tener amplias implicaciones fisiológicas.

Además de su papel tradicional en la organogénesis linfoide, la vía no canónica de NF-κB también refuerza directamente las respuestas inmunes inflamatorias a patógenos microbianos mediante la modulación de la señalización canónica de NF-κB. Se demostró que p100/Nfkb2 media la diafonía selectiva de estímulos y específica del tipo de célula entre las dos vías de NF-κB y que la diafonía mediada por Nfkb2 protege a los ratones de los patógenos intestinales. . Por otro lado, la falta de regulaciones mediadas por p100 reposiciona a RelB bajo el control de la señalización canónica inducida por TNF. De hecho, la inactivación mutacional de p100/Nfkb2 en el mieloma múltiple permitió que el TNF indujera una actividad RelB duradera, que impartía resistencia a las células de mieloma al fármaco quimioterapéutico.

En inmunidad

NF-κB es un factor de transcripción importante que regula los genes responsables tanto de la respuesta innata como de la inmune adaptativa. Al activar el receptor de células T o B, NF-κB se activa a través de distintos componentes de señalización. Al ligar el receptor de células T, se recluta proteína kinase Lck y fosforila los ITAMs de la cola citoplasmática CD3. ZAP70 es reclutado a los ITAMs fosforilados y ayuda a reclutar LAT y PLC-γ, lo que causa la activación de PKC. A través de una cascada de eventos de fosforilación, se activa el complejo kinase y NF-κB es capaz de entrar en el núcleo para subregular los genes involucrados en el desarrollo de células T, maduración y proliferación.

En el sistema nervioso

Además de sus funciones en la mediación de la supervivencia celular, los estudios realizados por Mark Mattson y otros han demostrado que NF-κB tiene diversas funciones en el sistema nervioso, incluidas funciones en la plasticidad, el aprendizaje y la memoria. Además de los estímulos que activan el NF-κB en otros tejidos, el NF-κB en el sistema nervioso puede activarse mediante factores de crecimiento (BDNF, NGF) y transmisión sináptica como el glutamato. Todos estos activadores de NF-κB en el sistema nervioso convergen en el complejo IKK y la vía canónica.

Recientemente ha habido mucho interés en el papel del NF-κB en el sistema nervioso. Los estudios actuales sugieren que NF-κB es importante para el aprendizaje y la memoria en múltiples organismos, incluidos cangrejos, moscas de la fruta y ratones. NF-κB puede regular el aprendizaje y la memoria en parte modulando la plasticidad sináptica y la función de la sinapsis, así como regulando el crecimiento de dendritas y espinas dendríticas.

Se ha demostrado que los genes que tienen sitios de unión de NF-κB tienen una mayor expresión después del aprendizaje, lo que sugiere que los objetivos transcripcionales de NF-κB en el sistema nervioso son importantes para la plasticidad. Muchos genes diana de NF-κB que pueden ser importantes para la plasticidad y el aprendizaje incluyen factores de crecimiento (BDNF, NGF), citocinas (TNF-alfa, TNFR) y quinasas (PKAc).

A pesar de la evidencia funcional de un papel de los factores de transcripción de la familia Rel en el sistema nervioso, todavía no está claro que los efectos neurológicos de NF-κB reflejen la activación transcripcional en las neuronas. La mayoría de las manipulaciones y ensayos se realizan en entornos de células mixtas que se encuentran in vivo, en entornos "neuronales" cultivos de células que contienen cantidades significativas de glía, o en cultivos de células "neuronales" líneas celulares. Cuando las transfecciones u otras manipulaciones se han dirigido específicamente a las neuronas, los criterios de valoración medidos suelen ser la electrofisiología u otros parámetros muy alejados de la transcripción genética. Las pruebas cuidadosas de la transcripción dependiente de NF-κB en cultivos de neuronas altamente purificadas generalmente muestran poca o ninguna actividad de NF-κB.

Algunos de los informes de NF-κB en neuronas parecen haber sido un artefacto de la inespecificidad de los anticuerpos. Por supuesto, los artefactos del cultivo celular (por ejemplo, la eliminación de neuronas de la influencia de la glía) también podrían generar resultados espurios. Pero esto se ha abordado en al menos dos enfoques de cocultura. Moerman et al. utilizaron un formato de cocultivo mediante el cual las neuronas y la glía podían separarse después del tratamiento para el análisis EMSA, y encontraron que el NF-κB inducido por estímulos glutamatérgicos estaba restringido a la glía (y, curiosamente, solo a la glía que había estado en presencia de neuronas durante 48 años). horas). Los mismos investigadores exploraron la cuestión con otro enfoque, utilizando neuronas de un ratón transgénico indicador de NF-κB cultivado con glía de tipo salvaje; Los estímulos glutamatérgicos nuevamente no lograron activarse en las neuronas. Parte de la actividad de unión al ADN observada en ciertas condiciones (particularmente la reportada como constitutiva) parece ser el resultado de la unión de Sp3 y Sp4 a un subconjunto de secuencias potenciadoras de κB en las neuronas. En realidad, esta actividad es inhibida por el glutamato y otras condiciones que elevan el calcio intraneuronal. En el análisis final, el papel del NF-κB en las neuronas sigue siendo opaco debido a la dificultad de medir la transcripción en células que se identifican simultáneamente por tipo. Ciertamente, el aprendizaje y la memoria podrían verse influenciados por cambios transcripcionales en los astrocitos y otros elementos gliales. Y se debe considerar que podría haber efectos mecanicistas del NF-κB además de la transactivación directa de genes.

Importancia clínica

Cánceres

Las células eucariotas utilizan ampliamente el NF-κB como regulador de genes que controlan la proliferación y la supervivencia celular. Como tal, muchos tipos diferentes de tumores humanos tienen NF-κB mal regulado: es decir, NF-κB es constitutivamente activo. El NF-κB activo activa la expresión de genes que mantienen la célula en proliferación y la protegen de condiciones que de otro modo provocarían su muerte por apoptosis. En el cáncer, las proteínas que controlan la señalización de NF-κB están mutadas o expresadas de manera aberrante, lo que lleva a una coordinación defectuosa entre la célula maligna y el resto del organismo. Esto se evidencia tanto en las metástasis, como en la ineficiente erradicación del tumor por parte del sistema inmunológico.

Las células normales pueden morir cuando se eliminan del tejido al que pertenecen, o cuando su genoma no puede funcionar en armonía con la función del tejido: estos eventos dependen de la regulación por retroalimentación de NF-κB y fallan en el cáncer.

Los defectos en NF-κB dan como resultado una mayor susceptibilidad a la apoptosis, lo que lleva a una mayor muerte celular. Esto se debe a que NF-κB regula los genes antiapoptóticos, especialmente TRAF1 y TRAF2, y por lo tanto anula las actividades de la familia de enzimas caspasas, que son fundamentales para la mayoría de los procesos apoptóticos.

En las células tumorales, la actividad de NF-κB aumenta, como por ejemplo, en el 41% de los carcinomas de nasofaringe, cáncer colorrectal, cáncer de próstata y tumores de páncreas. Esto se debe a mutaciones en genes que codifican los propios factores de transcripción NF-κB o en genes que controlan la actividad de NF-κB (como los genes IκB); Además, algunas células tumorales secretan factores que hacen que el NF-κB se active. El bloqueo del NF-κB puede hacer que las células tumorales dejen de proliferar, mueran o se vuelvan más sensibles a la acción de los agentes antitumorales. Por lo tanto, el NF-κB es objeto de mucha investigación activa entre las compañías farmacéuticas como objetivo para la terapia contra el cáncer.

Sin embargo, aunque datos experimentales convincentes han identificado al NF-κB como un promotor crítico de la tumorigénesis, lo que crea una base sólida para el desarrollo de una terapia antitumoral basada en la supresión de la actividad del NF-κB, se debe tener precaución al considerar Actividad anti-NF-κB como estrategia terapéutica amplia en el tratamiento del cáncer, ya que los datos también han demostrado que la actividad de NF-κB mejora la sensibilidad de las células tumorales a la apoptosis y la senescencia. Además, se ha demostrado que el NF-κB canónico es un activador de la transcripción de Fas y el NF-κB alternativo es un represor de la transcripción de Fas. Por lo tanto, NF-κB promueve la apoptosis mediada por Fas en células cancerosas y, por lo tanto, la inhibición de NF-κB puede suprimir la apoptosis mediada por Fas para alterar la supresión tumoral mediada por células inmunitarias del huésped.

Inflamación

Debido a que NF-κB controla muchos genes implicados en la inflamación, no es sorprendente que se encuentre crónicamente activo en muchas enfermedades inflamatorias, como la enfermedad inflamatoria intestinal, artritis, sepsis, gastritis, asma, aterosclerosis y otras. . Sin embargo, es importante señalar que la elevación de algunos activadores de NF-κB, como la osteoprotegerina (OPG), se asocia con una mortalidad elevada, especialmente por enfermedades cardiovasculares. El nivel elevado de NF-κB también se ha asociado con la esquizofrenia. Recientemente, se ha sugerido la activación de NF-κB como un posible mecanismo molecular para los efectos catabólicos del humo del cigarrillo en el músculo esquelético y la sarcopenia. Las investigaciones han demostrado que durante la inflamación la función de una célula depende de señales que activa en respuesta al contacto con células adyacentes y a combinaciones de hormonas, especialmente citoquinas que actúan sobre ella a través de receptores específicos. El fenotipo de una célula dentro de un tejido se desarrolla mediante la estimulación mutua de señales de retroalimentación que coordinan su función con otras células; Esto es especialmente evidente durante la reprogramación de la función celular cuando un tejido está expuesto a inflamación, porque las células alteran su fenotipo y expresan gradualmente combinaciones de genes que preparan el tejido para la regeneración después de que se elimina la causa de la inflamación. Particularmente importantes son las respuestas de retroalimentación que se desarrollan entre las células residentes en los tejidos y las células circulantes del sistema inmunológico.

La fidelidad de las respuestas de retroalimentación entre diversos tipos de células y el sistema inmunológico depende de la integridad de los mecanismos que limitan la gama de genes activados por NF-κB, permitiendo sólo la expresión de genes que contribuyen a una respuesta inmune efectiva y, posteriormente, a una completa restauración de la función del tejido después de la resolución de la inflamación. En el cáncer, los mecanismos que regulan la expresión génica en respuesta a estímulos inflamatorios se alteran hasta el punto de que una célula deja de vincular su supervivencia con los mecanismos que coordinan su fenotipo y su función con el resto del tejido. Esto suele ser evidente en una regulación gravemente comprometida de la actividad de NF-κB, que permite que las células cancerosas expresen cohortes anormales de genes diana de NF-κB. Esto no sólo provoca que las células cancerosas funcionen de forma anormal: las células del tejido circundante alteran su función y dejan de sustentar exclusivamente al organismo. Además, varios tipos de células en el microambiente del cáncer pueden cambiar sus fenotipos para favorecer el crecimiento del cáncer. Por lo tanto, la inflamación es un proceso que pone a prueba la fidelidad de los componentes del tejido porque el proceso que conduce a la regeneración del tejido requiere la coordinación de la expresión genética entre diversos tipos de células.

NEMO

El síndrome de deficiencia de NEMO es una rara condición genética relacionada con una falla en IKBKG que a su vez activa NF-κB. Afecta principalmente a hombres y tiene un conjunto muy variable de síntomas y pronósticos.

Envejecimiento y obesidad

NF-κB se expresa cada vez más con la obesidad y el envejecimiento, lo que resulta en niveles reducidos de la proteína sirtuina 1, antiinflamatoria, proautofagia y antiresistencia a la insulina. NF-κB aumenta los niveles del microARN miR-34a, que inhibe la síntesis de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) uniéndose a su región promotora, lo que resulta en niveles más bajos de sirtuina 1.

NF-κB y la interleucina 1 alfa se inducen mutuamente en células senescentes en un circuito de retroalimentación positiva que provoca la producción de factores de fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP). NF-κB y la enzima CD38 que degrada NAD también se inducen mutuamente.

NF-κB es un componente central de la respuesta celular al daño. NF-κB se activa en una variedad de tipos de células que experimentan un envejecimiento normal o acelerado. La inhibición genética o farmacológica de la activación de NF-κB puede retrasar la aparición de numerosos síntomas y patologías relacionados con el envejecimiento. Este efecto puede explicarse, en parte, por el hallazgo de que la reducción de NF-κB reduce la producción de especies reactivas de oxígeno derivadas de las mitocondrias que pueden dañar el ADN.

Adicción

NF-κB es uno de varios objetivos transcripcionales inducidos de ΔFosB que facilita el desarrollo y mantenimiento de una adicción a un estímulo. En el putamen caudado, la inducción de NF-κB se asocia con aumentos en la locomoción, mientras que en el núcleo accumbens, la inducción de NF-κB mejora el efecto de refuerzo positivo de un fármaco a través de la sensibilización a la recompensa.

Inhibidores no farmacológicos

También se ha demostrado que muchos productos naturales (incluidos los antioxidantes) que se ha promocionado que tienen actividad anticancerígena y antiinflamatoria inhiben el NF-κB. Existe una patente estadounidense controvertida (patente estadounidense 6.410.516) que se aplica al descubrimiento y uso de agentes que pueden bloquear NF-κB con fines terapéuticos. Esta patente está involucrada en varios juicios, incluido Ariad contra Lilly. Un trabajo reciente de Karin, Ben-Neriah y otros ha resaltado la importancia de la conexión entre NF-κB, la inflamación y el cáncer, y ha subrayado el valor de las terapias que regulan la actividad de NF-κB.

Los extractos de varias hierbas y plantas dietéticas son inhibidores eficaces de la activación de NF-κB in vitro. Se ha demostrado que la nobiletina, un flavonoide aislado de las cáscaras de cítricos, inhibe la vía de señalización NF-κB en ratones. Se ha demostrado que la proteína circumsporozoito de Plasmodium falciparum es un inhibidor de NF-κB. Asimismo, se ha descubierto que varios withanólidos de Withania somnifera (Ashwagandha) tienen efectos inhibidores sobre NF-κB mediante la inhibición de la degradación de ubiquitina de IκBα mediada por proteasoma.

Como objetivo farmacológico

La activación aberrante de NF-κB se observa con frecuencia en muchos cánceres. Moreover, suppression of NF-κ B limita la proliferación de células cancerosas. Además, NF-κB es un jugador clave en la respuesta inflamatoria. Por lo tanto, los métodos de inhibir la señalización NF-κB tienen potencial aplicación terapéutica en cáncer y enfermedades inflamatorias.

Tanto la vía canónica como la no canónica de NF-κB requieren la degradación proteasomal de los componentes de la vía reguladora para que se produzca la señalización de NF-κB. El inhibidor del proteosoma Bortezomib bloquea ampliamente esta actividad y está aprobado para el tratamiento del linfoma de células del manto y el mieloma múltiple impulsado por NF-κB.

El descubrimiento de que la activación de la translocación nuclear de NF-κB puede separarse de la elevación del estrés oxidante ofrece una vía prometedora de desarrollo de estrategias dirigidas a la inhibición de NF-κB.

El fármaco denosumab actúa para aumentar la densidad mineral ósea y reducir las tasas de fracturas en muchos subgrupos de pacientes mediante la inhibición de RANKL. RANKL actúa a través de su receptor RANK, que a su vez promueve NF-κB, RANKL normalmente funciona permitiendo la diferenciación de osteoclastos de monocitos.

El disulfiram, el olmesartán y los ditiocarbamatos pueden inhibir la cascada de señalización de NF-κB. Ha surgido un esfuerzo para desarrollar un inhibidor directo de NF-κB con compuestos como (-)-DHMEQ, PBS-1086, IT-603 e IT-901. (-)-DHMEQ y PBS-1086 son aglutinantes irreversibles de NF-κB, mientras que IT-603 e IT-901 son aglutinantes reversibles. DHMEQ se une covalentemente a Cys 38 de p65.

Se afirma que los efectos antiinflamatorios de la anatabina son el resultado de la modulación de la actividad de NF-κB. Sin embargo, los estudios que afirman sus beneficios utilizan dosis anormalmente altas en el rango milimolar (similar a la concentración extracelular de potasio), que es poco probable que se alcancen en humanos.

BAY 11-7082 también se ha identificado como un fármaco que puede inhibir la cascada de señalización de NF-κB. Es capaz de prevenir la fosforilación de IKK-α de manera irreversible, de modo que existe una regulación negativa de la activación de NF-κB.

Se ha demostrado que la administración de BAY 11-7082 rescató la funcionalidad renal en ratas Sprague-Dawley inducidas por el diabético suprimiendo el estrés oxidativo regulado NF-κB.

Las investigaciones han demostrado que la N-aciletanolamina, la palmitoiletanolamida, es capaz de inhibir el NF-κB mediada por PPAR.

En 2015 se desconocía el objetivo biológico de iguratimod, un fármaco comercializado para tratar la artritis reumatoide en Japón y China, pero el principal mecanismo de acción parecía ser la prevención de la activación de NF-κB.