Neuroprotección

Neuroprotección se refiere a la preservación relativa de la estructura y/o función neuronal. En el caso de una agresión continua (una agresión neurodegenerativa), la preservación relativa de la integridad neuronal implica una reducción en la tasa de pérdida neuronal a lo largo del tiempo, que puede expresarse como una ecuación diferencial. Es una opción de tratamiento ampliamente explorada para muchos trastornos del sistema nervioso central (SNC), incluidas enfermedades neurodegenerativas, accidentes cerebrovasculares, lesiones cerebrales traumáticas, lesiones de la médula espinal y manejo agudo del consumo de neurotoxinas (es decir, sobredosis de metanfetamina). La neuroprotección tiene como objetivo prevenir o retardar la progresión de la enfermedad y las lesiones secundarias deteniendo o al menos ralentizando la pérdida de neuronas. A pesar de las diferencias en los síntomas o lesiones asociadas con los trastornos del SNC, muchos de los mecanismos detrás de la neurodegeneración son los mismos. Los mecanismos comunes de lesión neuronal incluyen disminución del suministro de oxígeno y glucosa al cerebro, insuficiencia energética, aumento de los niveles de estrés oxidativo, disfunción mitocondrial, excitotoxicidad, cambios inflamatorios, acumulación de hierro y agregación de proteínas. De estos mecanismos, los tratamientos neuroprotectores a menudo apuntan al estrés oxidativo y la excitotoxicidad, los cuales están altamente asociados con trastornos del SNC. El estrés oxidativo y la excitotoxicidad no sólo pueden desencadenar la muerte de las células neuronales, sino que, cuando se combinan, tienen efectos sinérgicos que provocan una degradación aún mayor que por sí solos. Por tanto, limitar la excitotoxicidad y el estrés oxidativo es un aspecto muy importante de la neuroprotección. Los tratamientos neuroprotectores comunes son los antagonistas del glutamato y los antioxidantes, que tienen como objetivo limitar la excitotoxicidad y el estrés oxidativo, respectivamente.

Excitotoxicidad

La excitotoxicidad del glutamato es uno de los mecanismos más importantes conocidos para desencadenar la muerte celular en los trastornos del SNC. La sobreexcitación de los receptores de glutamato, específicamente de los receptores NMDA, permite un aumento en la entrada de iones calcio (Ca²⁺) debido a la falta de especificidad en el canal iónico abierto tras la unión del glutamato. A medida que el Ca²⁺ se acumula en la neurona, se superan los niveles amortiguadores del secuestro mitocondrial de Ca²⁺, lo que tiene importantes consecuencias para la neurona. Debido a que Ca²⁺ es un mensajero secundario y regula una gran cantidad de procesos posteriores, la acumulación de Ca²⁺ provoca una regulación inadecuada de estos procesos, lo que eventualmente conduce a la muerte celular. También se cree que el Ca²⁺ desencadena la neuroinflamación, un componente clave en todos los trastornos del SNC.

Antagonistas del glutamato

Los antagonistas del glutamato son el tratamiento principal utilizado para prevenir o ayudar a controlar la excitotoxicidad en los trastornos del SNC. El objetivo de estos antagonistas es inhibir la unión del glutamato a los receptores NMDA de modo que se pueda evitar la acumulación de Ca²⁺ y, por tanto, la excitotoxicidad. El uso de antagonistas de glutamato presenta un enorme obstáculo ya que el tratamiento debe superar la selectividad de modo que la unión sólo se inhiba cuando hay excitotoxicidad. Se han explorado varios antagonistas del glutamato como opciones en los trastornos del SNC, pero se ha descubierto que muchos carecen de eficacia o tienen efectos secundarios intolerables. Los antagonistas del glutamato son un tema candente de investigación. A continuación se muestran algunos de los tratamientos que tienen resultados prometedores para el futuro:

• Estrógeno: 17β-Estradiol ayuda a regular la excitotoxicidad al inhibir los receptores de NMDA así como otros receptores de glutamato.
• Ginsenoside Rd: Resultados del estudio muestran ginsenoside rd atenua la excitotoxicidad glutamato. Importantemente, los ensayos clínicos para el fármaco en pacientes con apoplejía isquémica muestran que es eficaz y no invasivo.
• Progesterona: La administración de progesterona es bien conocida por ayudar en la prevención de lesiones secundarias en pacientes con lesión cerebral traumática y derrame cerebral.
• Simvastatin: La administración en los modelos de la enfermedad de Parkinson ha demostrado haber pronunciado efectos neuroprotectores incluyendo efectos antiinflamatorios debido a la modulación del receptor NMDA.
• Memantine: Como un antagonista de NMDA de baja afinidad que no es competitivo, la memantina inhibe la excitotoxicidad inducida por NMDA mientras conserva un grado de señalización NMDA.
• Riluzole es un medicamento antiglutamatergico usado para frenar la progresión de la esclerosis lateral amiotrófica.

Estrés oxidativo

El aumento de los niveles de estrés oxidativo puede ser causado en parte por la neuroinflamación, que es una parte altamente reconocida de la isquemia cerebral, así como de muchas enfermedades neurodegenerativas, incluidas la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis lateral amiotrófica. . Los niveles elevados de estrés oxidativo son un objetivo generalizado en los tratamientos neuroprotectores debido a su papel en la causa de la apoptosis neuronal. El estrés oxidativo puede causar directamente la muerte de las células neuronales o puede desencadenar una cascada de eventos que conducen a un plegamiento incorrecto de las proteínas, un mal funcionamiento proteasómico, una disfunción mitocondrial o una activación de las células gliales. Si se desencadena uno de estos eventos, se produce una mayor neurodegradación, ya que cada uno de estos eventos provoca la apoptosis de las células neuronales. Al disminuir el estrés oxidativo mediante tratamientos neuroprotectores, se puede inhibir una mayor neurodegradación.

Antioxidantes

Los antioxidantes son el tratamiento principal utilizado para controlar los niveles de estrés oxidativo. Los antioxidantes actúan para eliminar las especies reactivas de oxígeno, que son la principal causa de la neurodegradación. La eficacia de los antioxidantes para prevenir una mayor neurodegradación no sólo depende de la enfermedad, sino que también puede depender del género, la etnia y la edad. A continuación se enumeran los antioxidantes comunes que han demostrado ser eficaces para reducir el estrés oxidativo en al menos una enfermedad neurodegenerativa:

• Acetylcysteine: Se dirige a una variedad diversa de factores germano a la patofisiología de múltiples trastornos neuropsiquiátricos incluyendo la transmisión glutamatorígica, el glutatión antioxidante, neurotropinas, apoptosis, función mitocondrial y vías inflamatorias.
• Crocin: Derivado de azafrán, la crocina ha demostrado ser un potente antioxidante neuronal.
• Estrógeno: 17α-estradiol y 17β-estradiol han demostrado ser eficaces como antioxidantes. El potencial de estas drogas es enorme. 17α-estradiol es el estereoisómero no esterogénico de 17β-estradiol. La eficacia de 17α-estradiol es importante porque muestra que el mecanismo depende de la presencia del grupo hidroxil específico, pero independiente de la activación de los receptores de estrógeno. Esto significa que más antioxidantes se pueden desarrollar con cadenas laterales voluminosas para que no se unen al receptor, pero todavía poseen las propiedades antioxidantes.
• Aceite de pescado: Esto contiene ácidos grasos poliinsaturados n-3 que se conocen para compensar el estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial. Tiene un alto potencial para ser neuroprotector y se están haciendo muchos estudios mirando los efectos en las enfermedades neurodegenerativas
• Minociclina: La minociclina es un compuesto semisintético de tetraciclina que es capaz de cruzar la barrera del cerebro. Se sabe que es un antioxidante fuerte y tiene amplias propiedades antiinflamatorias. Se ha demostrado que Minocyline tiene actividad neuroprotectora en el CNS para la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y el ALS.
• PQ: Pirroloquinolina quinona (PQQ) como antioxidante tiene múltiples modos de neuroprotección.
• Resveratrol: Resveratrol previene el estrés oxidativo atenuando la citotoxicidad inducida por peróxido de hidrógeno y la acumulación intracelular de ROS. Se ha demostrado que ejerce efectos protectores en múltiples trastornos neurológicos incluyendo la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple y la ALS, así como en la isquemia cerebral.
• Vinpocetina: La vinpocetina ejerce efectos neuroprotectores en la iscapemia del cerebro a través de acciones en canales de cation, receptores glutamatos y otras vías. La caída de la dopamina producida por la vinpocetina puede contribuir a su acción protectora por daños oxidativos, particularmente en estructuras ricas en dopamina. La vinpocetina como un agente antiinflamatorio único puede ser beneficioso para el tratamiento de enfermedades neuroinflamatorias. Aumenta el flujo sanguíneo cerebral y la oxigenación.
• THC: Delta 9-tetrahidrocannabinol ejerce efectos neuroprotectores y antioxidativos al inhibir la neurotoxicidad NMDA en las culturas neuronales expuestas a niveles tóxicos del neurotransmisor, glutamato.
• Vitamina E: Vitamina E ha tenido respuestas variables como antioxidante dependiendo de la enfermedad neurodegenerativa que está siendo tratada. Es más eficaz en la enfermedad de Alzheimer y se ha demostrado que tiene efectos dudosos de neuroprotección al tratar la ALS. Un metaanálisis con 135.967 participantes mostró que hay una relación significativa entre la dosis de vitamina E y la mortalidad por todas las causas, con dosis iguales o superiores a 400 UI diarios que muestran un aumento de la mortalidad por todas las causas. Sin embargo, hay una disminución de la mortalidad por todas las causas en dosis inferiores, siendo óptima 150 UI al día. Vitamina E es ineficaz para la neuroprotección en la enfermedad de Parkinson.

Estimulantes

Los estimulantes del receptor NMDA pueden provocar excitotoxicidad y neuroinflamación por glutamato y calcio. Sin embargo, algunos otros estimulantes, en dosis adecuadas, pueden tener efectos neuroprotectores.

• Selegiline: Se ha demostrado que retrasa la progresión temprana de la enfermedad de Parkinson y retrasa el surgimiento de la discapacidad en un promedio de nueve meses.
• Nicotina: Se ha demostrado que retrasa la aparición de la enfermedad de Parkinson en estudios relacionados con monos y humanos.
• Caffeine: Es protector contra la enfermedad de Parkinson. La cafeína induce la síntesis neuronal de glutatión mediante la promoción de la toma de cisteína, lo que conduce a la neuroprotección.

Neuroprotectores (cerebroprotectores) para el ictus isquémico agudo

Cuando se aplican para proteger el cerebro de los efectos del accidente cerebrovascular isquémico agudo, los neuroprotectores a menudo se denominan cerebroprotectores. Se han probado más de 150 medicamentos en ensayos clínicos, lo que condujo a la aprobación regulatoria del activador del plasminógeno tisular en varios países y la aprobación de edaravona en Japón.

Otros tratamientos neuroprotectores

Existen más opciones de tratamiento neuroprotector que se dirigen a diferentes mecanismos de neurodegradación. Se están realizando investigaciones continuas en un esfuerzo por encontrar algún método eficaz para prevenir la aparición o progresión de enfermedades neurodegenerativas o lesiones secundarias. Éstas incluyen:

• Inhibidores de la casta: Estos son utilizados y estudiados principalmente para sus efectos antiapoptóticos.
• Factores tróficos: Se está explorando el uso de factores tróficos para la neuroprotección en los trastornos del SNC, específicamente en el ALS. Los factores tróficos potencialmente neuroprotectores incluyen CNTF, IGF-1, VEGF y BDNF
• Hipótesis terapéutica: Esto se está explorando como una opción de tratamiento de neuroprotección para pacientes con lesión cerebral traumática y se sospecha que ayudan a reducir la presión intracraneal.
• Se ha informado de la eritropoietina para proteger las células nerviosas de la toxicidad glutamatoinducida por la hipoxia (véase la eritropoietina en neuroprotection).
• El litio ejerce efectos neuroprotectores y estimula la neurogénesis a través de múltiples vías de señalización; inhibe la cinosa glucógeno-3 (GSK-3), regula las neurotropinas y los factores de crecimiento (por ejemplo, el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF)), modula las moléculas inflamatorias, subregula los factores neuroprotectores (por ejemplo, linfático). Se ha demostrado que el litio reduce la muerte neuronal, la activación microglial, la inducción de ciclooxigenasa-2, amyloid-β (Aβ), y los niveles de tau hiperfosforilados, para preservar la integridad de la barrera del cerebro sanguíneo, para mitigar los déficits neurológicos y la perturbación psiquiátrica, y mejorar el aprendizaje y el resultado de la memoria.
• Neuroprotectoras D1 y otras neuroprotectoras (ver mediadores especializados de resolución#DHA-derivados proteges/neuroprotectinas) y ciertas resolvinas de la serie D (es decir, RvD1, RvD2, RvD3, RvD4, RvD5, y RvD6; ver mediadores especializados de solución Estos metabolitos, que son hechos por la acción de la lipoxigenasa celular, la ciclooxigenasa y/o las enzimas citocromo P450 en DHA o EPA, han demostrado tener una potente actividad antiinflamatoria y ser neuroprotectores en varios modelos de enfermedades neurológicas que involucren la inflamación, como varias enfermedades degenerativas incluyendo la enfermedad de Alzheimer. Un análogo metabólicamente resistente de RvE1 está en desarrollo para el tratamiento de la enfermedad retina y la neuroprotectina D1 mimética están en desarrollo para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y pérdida auditiva.