Neuropéptido

Neuropéptidos son mensajeros químicos formados por pequeñas cadenas de aminoácidos que son sintetizados y liberados por las neuronas. Los neuropéptidos normalmente se unen a los receptores acoplados a proteína G (GPCR) para modular la actividad neuronal y otros tejidos como el intestino, los músculos y el corazón.

Hay más de 100 neuropéptidos conocidos, que representan la clase más grande y diversa de moléculas de señalización en el sistema nervioso. Los neuropéptidos se sintetizan a partir de grandes proteínas precursoras que se escinden y se procesan postraduccionalmente y luego se empaquetan en densas vesículas centrales. Los neuropéptidos a menudo se liberan conjuntamente con otros neuropéptidos y neurotransmisores en una sola neurona, lo que produce multitud de efectos. Una vez liberados, los neuropéptidos pueden difundirse ampliamente para afectar a una amplia gama de objetivos.

Síntesis

Los neuropéptidos se sintetizan a partir de proteínas precursoras grandes e inactivas llamadas prepropéptidos. Los prepropéptidos contienen secuencias para una familia de péptidos distintos y, a menudo, contienen copias repetidas de los mismos péptidos, según el organismo. Además de las secuencias peptídicas precursoras, los prepropéptidos también contienen un péptido señal, péptidos espaciadores y sitios de escisión. La secuencia del péptido señal guía la proteína hacia la vía secretora, comenzando en el retículo endoplásmico. La secuencia del péptido señal se elimina en el retículo endoplasmático, produciendo un propéptido. El propéptido viaja al aparato de Golgi donde se escinde proteolíticamente y se procesa en múltiples péptidos. Los péptidos se empaquetan en vesículas centrales densas, donde puede ocurrir una escisión y procesamiento adicionales, como la amidación C-terminal. Las vesículas centrales densas se transportan por toda la neurona y pueden liberar péptidos en la hendidura sináptica, el cuerpo celular y a lo largo del axón.

Mecanismo

Los neuropéptidos son liberados por vesículas centrales densas después de la despolarización de la célula. En comparación con la señalización clásica de neurotransmisores, la señalización de neuropéptidos es más sensible. La afinidad del receptor de neuropéptidos está en el rango nanomolar a micromolar, mientras que la afinidad de los neurotransmisores está en el rango micromolar a milimolar. Además, las vesículas centrales densas contienen una pequeña cantidad de neuropéptido (3 - 10 mM) en comparación con las vesículas sinápticas que contienen neurotransmisores (por ejemplo, 100 mM para acetilcolina). La evidencia muestra que los neuropéptidos se liberan después de disparos o ráfagas de alta frecuencia, lo que distingue la liberación de vesículas centrales densas de la liberación de vesículas sinápticas. Los neuropéptidos utilizan la transmisión de volumen y no se recaptan rápidamente, lo que permite la difusión en áreas amplias (de nm a mm) para alcanzar los objetivos. Casi todos los neuropéptidos se unen a los GPCR, induciendo cascadas de segundos mensajeros para modular la actividad neuronal en escalas de tiempo prolongadas.

La expresión de neuropéptidos en el sistema nervioso es diversa. Los neuropéptidos a menudo se liberan conjuntamente con otros neuropéptidos y neurotransmisores, lo que produce una diversidad de efectos según la combinación de liberación. Por ejemplo, el péptido intestinal vasoactivo normalmente se libera conjuntamente con acetilcolina. La liberación de neuropéptidos también puede ser específica. En las larvas de Drosophila, por ejemplo, la hormona de la eclosión se expresa en sólo dos neuronas.

Descubrimiento

El primer neuropéptido, la sustancia P, fue descubierto por Ulf von Euler y John Gaddum en 1931. A principios del siglo XX, se extrajeron toscamente mensajeros químicos de cerebros y tejidos animales completos y se estudiaron sus efectos fisiológicos. En un esfuerzo por aislar y estudiar la acetilcolina, von Euler y Gaddum hicieron un extracto crudo en polvo de todo el cerebro e intestino equino y descubrieron que inducía contracciones musculares y deprimía la presión arterial. Los efectos no fueron anulados por la atropina y, por tanto, no podían atribuirse únicamente a la acetilcolina. La sustancia P fue purificada y secuenciada por primera vez en 1971 por Michael Chang y Susan Leeman, revelando su cadena peptídica de 11 aminoácidos. Se utilizaron métodos similares para identificar otros neuropéptidos a principios de la década de 1950, como la vasopresina y la oxitocina.

En insectos, la proctolina fue el primer neuropéptido aislado y secuenciado. En 1975, Alvin Starratt y Brian Brown extrajeron el pentapéptido de los músculos del intestino posterior de la cucaracha y descubrieron que su aplicación mejoraba las contracciones musculares. Si bien Starratt y Brown inicialmente pensaron en la proctolina como un neurotransmisor excitador, más tarde se confirmó que la proctolina era un péptido neuromodulador.

El término “neuropéptido” fue utilizado por primera vez en la década de 1970 por David de Wied, quien estudió los efectos de las hormonas peptídicas ACTH, MSH y vasopresina sobre el aprendizaje y la memoria.

Objetivos de receptores

La mayoría de los neuropéptidos actúan sobre los receptores acoplados a proteína G (GPCR). Los neuropéptidos-GPCR se dividen en dos familias: los de tipo rodopsina y los de secretina. La mayoría de los péptidos activan un único GPCR, mientras que algunos activan múltiples GPCR (p. ej., AstA, AstC, DTK). Las relaciones de unión péptido-GPCR están altamente conservadas en todos los animales. Además de las relaciones estructurales conservadas, algunas funciones del péptido-GPCR también se conservan en todo el reino animal. Por ejemplo, la señalización del neuropéptido F/neuropéptido Y se conserva estructural y funcionalmente entre insectos y mamíferos.

Aunque los péptidos se dirigen principalmente a los receptores metabotrópicos, existe cierta evidencia de que los neuropéptidos se unen a otros receptores objetivos. Se han encontrado canales iónicos activados por péptidos (canales de sodio activados por FMRFamida) en caracoles e hidras. Otros ejemplos de objetivos no GPCR incluyen: péptidos similares a la insulina y receptores de tirosina quinasa en Drosophila y péptido natriurético auricular y hormona de eclosión con receptores de guanilil ciclasa unidos a membrana en mamíferos e insectos.

Acciones

Los neuropéptidos son mensajeros químicos extremadamente antiguos y muy diversos. De hecho, los placozoos como Trichoplax, animales extremadamente basales que aún no poseen neuronas, utilizan péptidos para la comunicación entre células de forma similar a los neuropéptidos de los animales superiores.

Debido a su naturaleza moduladora y difusiva, los neuropéptidos pueden actuar en múltiples escalas espaciales y temporales. A continuación se muestran algunos ejemplos de acciones de neuropéptidos:

Colanzamiento

Los neuropéptidos a menudo se liberan conjuntamente con otros neurotransmisores y neuropéptidos para modular la actividad sináptica. Las vesículas sinápticas y las vesículas de núcleo denso pueden tener propiedades de activación diferencial para la liberación, lo que resulta en combinaciones de coliberación dependientes del contexto. Por ejemplo, las neuronas motoras de los insectos son glutamatérgicas y algunas contienen vesículas centrales densas con proctolina. En la activación de baja frecuencia, solo se libera glutamato, lo que produce una excitación rápida y rápida del músculo. Sin embargo, en la activación de alta frecuencia, las vesículas densas del núcleo liberan proctolina, lo que induce contracciones prolongadas. Por tanto, la liberación de neuropéptidos se puede ajustar para modular la actividad sináptica en determinados contextos.

Algunas regiones del sistema nervioso están especializadas en liberar conjuntos distintivos de péptidos. Por ejemplo, el hipotálamo y la glándula pituitaria liberan péptidos (p. ej., TRH, GnRH, CRH, SST) que actúan como hormonas. En una subpoblación del núcleo arqueado del hipotálamo, se coexpresan tres péptidos anoréxicos: la hormona estimulante de los melanocitos α (α-MSH), péptido similar a galanina y transcrito regulado por cocaína y anfetamina (CART), y en otra subpoblación se coexpresan dos péptidos orexigénicos, el neuropéptido Y y el péptido relacionado con agutí (AGRP). Todos estos péptidos se liberan en diferentes combinaciones para señalar señales de hambre y saciedad.

La siguiente es una lista de péptidos neuroactivos coliberados con otros neurotransmisores. Los nombres de los transmisores se muestran en negrita.

Norepinefrina (noradrenalina). En las neuronas del grupo de células A2 en el núcleo del tracto solitario), la noradrenalina coexiste con:

• Galanin
• Enkephalin
• Neuropeptide Y

GABA

• Somatostatina (en el hipocampo)
• Cholecystokinin
• Neuropeptide Y (en el núcleo arcuado)

Acetilcolina

• VIP
• Sustancia P

Dopamina

• Cholecystokinin
• Neurotensina
• Glucagon-like peptide-1 (en el núcleo accumbens)

Epinefrina (adrenalina)

• Neuropeptide Y
• Neurotensina

Serotonina (5-HT)

• Sustancia P
• TRH
• Enkephalin

Algunas neuronas producen varios péptidos diferentes. Por ejemplo, la vasopresina coexiste con dinorfina y galanina en las neuronas magnocelulares del núcleo supraóptico y el núcleo paraventricular, y con CRF (en las neuronas parvocelulares del núcleo paraventricular)

La oxitocina en el núcleo supraóptico coexiste con encefalina, dinorfina, transcrito regulado por cocaína y anfetamina (CART) y colecistoquinina.

Evolución de la señalización de neuropéptidos

Los péptidos son sistemas de señalización antiguos que se encuentran en casi todos los animales de la Tierra (las esponjas son la excepción). La secuenciación del genoma revela evidencia de genes de neuropéptidos en Cnidaria, Ctenophora y Placozoa, algunos de los animales vivos más antiguos con sistemas nerviosos o tejidos similares a los neurales. Estudios recientes también muestran evidencia genómica de maquinaria de procesamiento de neuropéptidos en metazoos y coanoflagelados, lo que sugiere que la señalización de neuropéptidos puede ser anterior al desarrollo de los tejidos nerviosos. Además, la señalización neuronal de Ctenophore y Placozoa es completamente peptidérgica y carece de los principales neurotransmisores de aminas, como la acetilcolina, la dopamina y la serotonina. Esto también sugiere que la señalización de neuropéptidos se desarrolló antes que los neurotransmisores de amina.

Ejemplos

Las señales peptídicas desempeñan un papel en el procesamiento de la información diferente al de los neurotransmisores convencionales, y muchos parecen estar particularmente asociados con comportamientos específicos. Por ejemplo, la oxitocina y la vasopresina tienen efectos sorprendentes y específicos sobre los comportamientos sociales, incluido el comportamiento materno y los vínculos de pareja. CCAP tiene varias funciones, incluida la regulación de la frecuencia cardíaca, la alatostatina y la proctolina regulan la ingesta de alimentos y el crecimiento, la bursicón controla el bronceado de la cutícula y la corazonina tiene un papel en la pigmentación de la cutícula y la muda.