Neurofibromatosis

Neurofibromatosis (NF) es un grupo de tres condiciones en las que crecen tumores en el sistema nervioso. Los tres tipos son neurofibromatosis tipo I (NF1), neurofibromatosis tipo II (NF2) y schwannomatosis. En la NF1, los síntomas incluyen manchas de color marrón claro en la piel, pecas en la axila y la ingle, pequeños bultos dentro de los nervios y escoliosis. En la NF2, puede haber pérdida de audición, cataratas a una edad temprana, problemas de equilibrio, colgajos de piel de color carne y atrofia muscular. En la schwannomatosis puede haber dolor en un lugar o en áreas amplias del cuerpo. Los tumores en NF generalmente no son cancerosos.

La causa es una mutación genética en ciertos oncogenes. Estos pueden ser heredados, o en aproximadamente la mitad de los casos ocurren espontáneamente durante el desarrollo temprano. Diferentes mutaciones dan como resultado los tres tipos de NF. La neurofibromatosis surge de las células de soporte del sistema nervioso en lugar de las propias neuronas. En la NF1, los tumores son neurofibromas (tumores de los nervios periféricos), mientras que en la NF2 y la schwannomatosis son más frecuentes los tumores de las células de Schwann. El diagnóstico generalmente se basa en los síntomas, el examen, las imágenes médicas y la biopsia. Rara vez se pueden realizar pruebas genéticas para respaldar el diagnóstico.

No se conoce prevención ni cura. La cirugía se puede realizar para extirpar los tumores que causan problemas o que se han vuelto cancerosos. La radiación y la quimioterapia también se pueden usar si se presenta cáncer. Un implante coclear o un implante auditivo de tronco encefálico puede ayudar a algunas personas que tienen pérdida auditiva debido a la afección.

En los Estados Unidos, aproximadamente 1 de cada 3500 personas tiene NF1 y 1 de cada 25 000 tiene NF2. Los hombres y las mujeres se ven afectados con la misma frecuencia. En la NF1, los síntomas a menudo están presentes al nacer o se desarrollan antes de los 10 años de edad. Si bien la afección generalmente empeora con el tiempo, la mayoría de las personas con NF1 tienen una expectativa de vida normal. En la NF2, es posible que los síntomas no se manifiesten hasta la edad adulta temprana. NF2 aumenta el riesgo de muerte prematura. Las descripciones de la condición se remontan al siglo primero. Fue descrito formalmente por Friedrich Daniel von Recklinghausen en 1882, de quien recibió su nombre anteriormente.

Signos y síntomas

nódulos Lisch vistos en NF1

Person with multiple small neurofibromas in the skin and a "café au lait spot" (bottom of photo, to the right of centre). Se ha tomado una biopsia de una de las lesiones.

La neurofibromatosis tipo 1 en los primeros años de vida puede causar problemas de aprendizaje y de conducta: alrededor del 60 % de los niños que tienen NF1 tienen dificultades leves en la escuela. Los signos que el individuo podría tener son los siguientes:

• Seis o más manchas dermatológicas marrón claro ("café au lait spots")
• Al menos dos neurofibromas
• Al menos dos crecimientos en el iris del ojo
• Crecimiento anormal de la columna (scoliosis)

Las personas con neurofibromatosis tipo 2 pueden presentar el mismo tipo de síntomas cutáneos que el tipo 1, pero no necesariamente en todos los casos. El síntoma más característico de la NF2 es la pérdida de audición. La pérdida de audición se produce debido a la presión de los tumores sobre el nervio acústico. La misma presión puede causar dolores de cabeza, mareos y náuseas.

El principal síntoma de la schwannomatosis es el dolor localizado. Este dolor se debe a que los tejidos y los nervios experimentan más presión debido a los tumores cercanos.

Causa

Diagrama del patrón de herencia dominante autosómica

Los tres tipos de neurofibromatosis son causados por diferentes mutaciones en los cromosomas. La NF1 es causada por una mutación en el gen NF1 en el brazo del cromosoma 17. La NF2 es causada por una mutación en el gen supresor de tumores NF2 en el cromosoma 22. La schwannomatosis es causada por varias mutaciones en el cromosoma 22.

La neurofibromatosis es un trastorno autosómico dominante, lo que significa que solo se necesita una copia del gen afectado para que se desarrolle el trastorno. Si uno de los padres tiene neurofibromatosis, sus hijos también tienen un 50 % de posibilidades de desarrollar la afección. La gravedad de la condición de los padres no afecta al niño; el niño afectado puede tener NF1 leve aunque haya sido heredado de un padre con una forma grave del trastorno. Los tipos de neurofibromatosis son:

• Neurofibromatosis tipo I, en el que el tejido nervioso crece tumores (neurofibromas) que pueden ser benignos, pero pueden causar daños graves mediante la compresión de los nervios y otros tejidos.
• Neurofibromatosis tipo II, en el que se desarrollan neuromas acústicos bilaterales (tumores del nervio corilococlear o nervio craneal 8 (CN VIII) también conocido como eschwannoma) que a menudo conducen a la pérdida auditiva.
• Schwannomatosis, en la que se desarrollan cisnes dolorosas en los nervios espinal y periférico.

Fisiopatología

La neurofibromatosis tipo I es causada por una mutación en el cromosoma 17 que codifica una proteína citoplasmática conocida como neurofibromina. Esta proteína es un supresor de tumores y, por lo tanto, sirve como regulador de la señal de la proliferación y diferenciación celular. Una disfunción o falta de neurofibromina puede afectar la regulación y causar una proliferación celular descontrolada, lo que lleva a los tumores (neurofibromas) que caracterizan a la NF1. Los neurofibromas causados por NF consisten en células de Schwann, fibroblastos, células perineuronales, mastocitos y axones incrustados en una matriz extracelular. Otra función de la neurofibromina es unirse a los microtúbulos que desempeñan un papel en la liberación de adenilil ciclasa y su actividad. La adenilil ciclasa juega un papel esencial en la cognición. El papel de la neurofibromina en la actividad de la adenilil ciclasa explica por qué los pacientes con NF experimentan deterioro cognitivo.

La neurofibromatosis tipo II es causada por una mutación en el cromosoma 22. La mutación recae en el gen supresor de tumores NF2. El gen normalmente codifica una proteína citoplasmática conocida como merlín. La función normal de merlin es regular la actividad de múltiples factores de crecimiento, la copia mutada del gen conduce a la pérdida de función de merlin. La pérdida de función conduce a un aumento de la actividad de los factores de crecimiento normalmente regulados por merlin, lo que conduce a la formación de tumores asociados con NF2.

La schwannomatosis es causada por una mutación en el gen SMARCB1. Este gen está ubicado cerca del gen supresor de tumores NF2, lo que lleva a pensar que la schwannomatosis y la NF2 eran la misma afección. Las dos condiciones muestran diferentes mutaciones en dos genes diferentes. La función normal del gen SMARCB1 es codificar una proteína llamada SMARCB1 que forma parte de un complejo proteico más grande cuya función no se comprende por completo. El complejo que incluye SMARCB1 juega un papel en la supresión de tumores. La mutación del gen SMARCB1 provoca una pérdida de función en el complejo dando lugar a la formación de tumores indicativos de schwannomatosis.

Diagnóstico

Las neurofibromatosis se consideran como RASopatías y como integrantes de los síndromes neurocutáneos (facomatosis). El diagnóstico de neurofibromatosis se realiza a través de los siguientes medios:

Diagnóstico diferencial

Las condiciones similares a la NF incluyen:

Tratamiento

La extirpación quirúrgica de tumores es una opción; sin embargo, los riesgos involucrados deben evaluarse primero. Con respecto a los OPG (gliomas de la vía óptica), el tratamiento de elección es la quimioterapia. Sin embargo, no se recomienda la radioterapia en niños que presentan este trastorno. Se recomienda que los niños diagnosticados con NF1 a una edad temprana se realicen un examen cada año, lo que permite monitorear posibles crecimientos o cambios relacionados con el trastorno.

Pronóstico

En la mayoría de los casos, los síntomas de la NF1 son leves y las personas llevan vidas normales y productivas. Sin embargo, en algunos casos, la NF1 puede ser muy debilitante y puede causar problemas estéticos y psicológicos. El curso de la NF2 varía mucho entre los individuos. En algunos casos de NF2, el daño a las estructuras vitales cercanas, como otros nervios craneales y el tronco encefálico, puede poner en peligro la vida. La mayoría de las personas con schwannomatosis tienen dolor significativo. En algunos casos extremos, el dolor será intenso e incapacitante.

Epidemiología

En los Estados Unidos, aproximadamente 1 de cada 3500 personas tiene NF1, 1 de cada 25 000 tiene NF2 y 1 de cada 40 000 tiene schwannomatosis. Los hombres y las mujeres se ven afectados con la misma frecuencia en las tres condiciones. En la NF1, los síntomas a menudo están presentes al nacer o se desarrollan antes de los 10 años de edad. Si bien la afección generalmente empeora con el tiempo, la mayoría de las personas con NF1 tienen una expectativa de vida normal. En la NF2, es posible que los síntomas no se manifiesten hasta la edad adulta temprana. NF2 aumenta el riesgo de muerte prematura. Los síntomas de Schwannomatosis se desarrollan en la primera infancia y pueden empeorar con el tiempo. Por lo general, la esperanza de vida no se ve afectada en las personas con schwannomatosis.

Historia

Las descripciones de lo que se cree que es la afección se remontan al siglo I. Las condiciones fueron descritas formalmente por Friedrich Daniel von Recklinghausen en 1882, de quien recibió su nombre anteriormente.