Nepetalactona

Nepetalactona es un nombre para múltiples estereoisómeros análogos de iridoide. Las nepetalactonas son producidas por Nepeta cataria (hierba gatera) y muchas otras plantas pertenecientes al género Nepeta, en las que protegen a estas plantas de los insectos herbívoros al funcionar como repelentes de insectos. También son producidos por muchos pulgones, en los que son feromonas sexuales. Las nepetalactonas son atrayentes para gatos y provocan los efectos conductuales que induce la hierba gatera en los gatos domésticos. Sin embargo, afectan visiblemente solo a dos tercios de los gatos adultos. Producen efectos de comportamiento similares en muchos otros felinos, especialmente en leones y jaguares. En 1941, el grupo de investigación de Samuel M. McElvain fue el primero en determinar las estructuras de las nepetalactonas y varios compuestos relacionados.

Estructura y propiedades

La estereoquímica relativa de las nepetalactones

La nepetalactona tiene tres centros quirales, dos en la fusión de los dos anillos y uno donde el grupo metilo se une al anillo de ciclopentano. Por lo tanto, tiene ocho (2³) estereoisómeros. Los términos cis y trans se utilizan para referirse a la estereoquímica relativa en la fusión del anillo y también al grupo metilo en comparación con la lactona en el ciclopentano.

(cis,trans)-nepetalactona es un aceite incoloro. Su punto de ebullición es de 71 °C a 0,05 mmHg. A 25 °C, su densidad es de 1,0663 g/mL y el índice de refracción de 1,4859.

Ocurrencia natural

Las plantas pertenecientes al género Nepeta producen 4 estereoisómeros de nepetalactona diferentes: (cis,cis)-, (cis,trans)-, (trans,cis)- y (trans,trans)-nepetalactona. Su presencia relativa varía entre las especies de plantas. Pequeñas cantidades de (cis,trans)- y (trans,cis)-nepetalactona también se encuentran en la madera. de Lonicera tatarica, pero se supone que sus efectos atrayentes de gatos son causados por la actinidina, que se presenta en concentraciones más altas.

Las nepetalactonas también son producidas por muchos pulgones, en los que funcionan como feromonas sexuales. El isómero más común en los pulgones es (cis,trans)-nepetalactona. Los áfidos también suelen producir un nepetalactol estructuralmente relacionado (1R,4aS,7S,7aR), que también es una feromona sexual de pulgón. Las concentraciones relativas de estos dos compuestos varían entre las especies de áfidos.

Biosíntesis

La nepetalactona es un monoterpeno bicíclico producido a través de la ruta de los terpenoides en el género Nepeta utilizando su compuesto de partida, el pirofosfato de geranilo (GPP). Hay tres isómeros de nepetalactona y se sugiere que su estereoquímica se produce usando diferentes enzimas. El pirofosfato de geranilo sufre hidrólisis y varias oxidaciones para formar 8-oxogeranial que puede sufrir un paso de activación-ciclación canónica en la biosíntesis de iridoide. De manera no canónica, el 8-oxogeranial se reducirá para crear un intermedio de 8-oxocitronelil enol. A través de una reacción de Diels-Alder con un grupo de ciclasas conocidas como enzimas deshidrogenasas de cadena corta relacionadas con la nepetalactona (NEPS), se biosintetizan los diferentes estereoisómeros de la nepetalactona.

El proceso comienza con la geraniol sintasa (GES) que hidroliza el GPP para formar geraniol, que se oxida a 8-hidrogeraniol mediante la geraniol-8-hidroxilasa (G8H) (esquema 1). La geraniol-8-hidroxilasa se oxida aún más por la 8-hidroxigeraniol oxidorreductasa (8OG) para producir 8-oxo-geranial que se reduce mediante la iridoide sintasa (ISY) y NADPH para formar el intermedio 8-oxocitronelil enol (esquema 2). Este intermedio conduce a la ciclación por un grupo de genes que utiliza ISY y los principales genes similares a proteínas de látex (MLPL) o homólogos de NEPS. El 8-oxocitronelil enol se cicla en (cis,trans)-nepetalactol por MLPL, NEPS1 o NEPS2 y luego se oxida por NEPS5 y el cofactor NAD+ para producir ( cis,trans)-nepetalactona (esquema 3). El proceso se puede repetir con 8-oxocitronelil enol ciclado en (cis,cis)-nepetalactol por NEPS3 y oxidación por NEPS1 o NEPS5 y NAD+ para producir (cis ,cis)-nepetalactona (esquema 4). El 8-oxocitronelil enol también puede ciclarse en (trans,cis)-nepetalactol por NEPS4 y luego oxidarse por NEPS1 en (trans,cis)-nepetalactona (esquema 5). Se sugiere que la falta de NEPS1 conduce a la descomposición y formación de (trans,cis)-iridodial.

Biosíntesis de nepetalactona Nepeta

Efectos en felinos

Variación de duración y eficacia

Las nepetalactonas afectan a los gatos domésticos a través de la mucosa nasal. La ingestión oral no tiene efectos. Inducen efectos de comportamiento notables en aproximadamente dos tercios de los gatos adultos. Sin embargo, es probable que todos los gatos se vean afectados por ellos, pero los efectos en un tercio de los gatos adultos son menos visibles. Las nepetalactonas no afectan notablemente a los gatitos que tienen menos de tres meses. Sus efectos también tienden a ser menos pronunciados en gatos castrados en comparación con gatos no castrados, pero no de manera significativa.

Los efectos de las nepetalactonas comienzan rápidamente en los gatos domésticos y duran de 5 a 15 minutos. Los gatos desarrollan tolerancia a las drogas hacia las nepetalactonas después de la exposición. La tolerancia dura unas pocas horas.

Los leones (Panthera leo) y los jaguares (Panthera onca) son sensibles a las nepetalactonas. Sus efectos pueden durar en ellos hasta 60 minutos. También afectan a los leopardos (Panthera pardus). No afectan a tigres (Panthera tigris), gatos monteses (Lynx rufus), pumas (Puma concolor) ni oncillas (Leopardus tigrinus ).

Efectos

Dos tercios de los gatos domésticos adultos comienzan a lamer, olfatear, comer, rascarse o rodar sobre la fuente de nepetalactona después de haber estado expuestos a ella. También pueden comenzar a manosear, sacudir la cabeza, frotarse las mejillas, lamerse o vocalizar. Alrededor de un tercio de los gatos adultos reaccionan de manera más pasiva a las nepetalactonas y pueden adoptar una postura similar a la de una esfinge, disminuir la vocalización o disminuir el movimiento. Los efectos de las nepetalactonas son similares en otros Felidae.

Mecanismo de acción

La exposición del receptor olfativo de Felidae a nepetalactonas o nepetalactoles induce la secreción de β-endorfina en la sangre; esta liberación de endorfinas, a su vez, activa los receptores opioides µ como agonistas, por lo que funciona de manera similar a la morfina u otros opioides. Se sabe que la naloxona, un antagonista de los receptores opioides µ, bloquea los efectos de las nepetalactonas y los nepetalactoles en los gatos domésticos, lo que respalda este mecanismo de acción relacionado con las endorfinas. La exposición repetida a nepetalactonas o nepetalactoles no induce abstinencia de opiáceos en Felidae, probablemente porque se controla la secreción endógena de β-endorfina. Se ha demostrado que las nepetalactonas (cis, trans) y (trans, cis) funcionan como atrayentes en gatos domésticos en estudios de mala calidad. Ambos isómeros se encuentran en la hierba gatera, por ejemplo, pero el isómero (cis, trans) es el principal.

Razones evolutivas de los efectos

Los felidae reaccionan a las plantas que contienen nepetalactonas lamiéndolas y frotándolas contra su pelaje. Las nepetalactonas y los nepetalactoles repelen algunos insectos que causan enfermedades. Por ejemplo, los nepetalactoles son capaces de repeler Aedes albopictus. Los gatos suelen cazar a otros animales acechándolos. Esto requiere estar quieto o con movimientos lentos, que permitan que los insectos piquen al gato con mayor facilidad. Esto haría que la presión evolutiva seleccionara el comportamiento de frotamiento del repelente de insectos natural. Se propuso que esta sea la razón de este rasgo de comportamiento ampliamente conservado en Felidae en un artículo publicado en 2021.