Neomicina

La neomicina es un antibiótico aminoglucósido que presenta actividad bactericida frente a bacilos aerobios gramnegativos y algunos bacilos anaerobios en los que aún no ha aparecido resistencia. Por lo general, no es eficaz contra los bacilos grampositivos y los bacilos gramnegativos anaerobios. La neomicina viene en formulaciones orales y tópicas, que incluyen cremas, ungüentos y gotas para los ojos. La neomicina pertenece a la clase de antibióticos aminoglucósidos que contienen dos o más aminoazúcares conectados por enlaces glucosídicos.

La neomicina fue descubierta en 1949 por el microbiólogo Selman Waksman y su estudiante Hubert Lechevalier en la Universidad de Rutgers. La neomicina recibió la aprobación para uso médico en 1952. La Universidad de Rutgers recibió la patente de neomicina en 1957.

Descubrimiento

La neomicina fue descubierta en 1949 por el microbiólogo Selman Waksman y su estudiante Hubert Lechevalier en la Universidad de Rutgers. Es producido naturalmente por la bacteria Streptomyces fradiae. La síntesis requiere condiciones específicas de nutrientes en condiciones aeróbicas estacionarias o sumergidas. Luego, el compuesto se aísla y se purifica de la bacteria.

Usos médicos

La neomicina generalmente se aplica como una preparación tópica, como Neosporin (neomicina/polimixina B/bacitracina). El antibiótico también se puede administrar por vía oral, en cuyo caso se suele combinar con otros antibióticos. La neomicina no se absorbe en el tracto gastrointestinal y se ha utilizado como medida preventiva para la encefalopatía hepática y la hipercolesterolemia. Al matar las bacterias en el tracto intestinal, la neomicina mantiene bajos los niveles de amoníaco y previene la encefalopatía hepática, especialmente antes de una cirugía gastrointestinal.

Waksman y Lechevalier notaron originalmente que la neomicina era activa contra las bacterias resistentes a la estreptomicina, así como contra Mycobacterium tuberculosis, el agente causante de la tuberculosis. La neomicina también se ha utilizado para tratar el crecimiento excesivo de bacterias en el intestino delgado. La neomicina no se administra mediante inyección, ya que es extremadamente nefrotóxica (dañina para la función renal), incluso en comparación con otros aminoglucósidos. La excepción es cuando se incluye neomicina, en pequeñas cantidades, como conservante en algunas vacunas, normalmente 25 μg por dosis.

Espectro

Al igual que otros aminoglucósidos, la neomicina tiene una excelente actividad contra las bacterias gramnegativas y es parcialmente eficaz contra las bacterias grampositivas. Es relativamente tóxico para los humanos, con reacciones alérgicas notadas como una reacción adversa común (ver: hipersensibilidad). Los médicos a veces recomiendan usar pomadas antibióticas sin neomicina, como Polysporin. A continuación, se representan los datos de susceptibilidad de la concentración inhibitoria mínima (MIC) para algunas bacterias gramnegativas de importancia médica.

• Enterobacter cloacae: √16 μg/ml
• Escherichia coli: 1 μg/ml
• Proteus vulgaris: 0,25 μg/ml

Efectos secundarios

En 2005–06, la neomicina fue el quinto alérgeno más frecuente en los resultados de las pruebas del parche (10,0 %). También es un conocido antagonista del ácido GABA gamma-aminobutírico y puede ser responsable de convulsiones y psicosis. Al igual que otros aminoglucósidos, se ha demostrado que la neomicina es ototóxica y causa tinnitus, pérdida de la audición y problemas vestibulares en un pequeño número de pacientes. Se recomienda a los pacientes con tinnitus o pérdida auditiva neurosensorial que hablen con un médico acerca de los riesgos y efectos secundarios antes de tomar este medicamento.

Biología molecular

Actividad

La actividad antibacteriana de la neomicina proviene de su unión a la subunidad 30S del ribosoma procariota, donde inhibe la traducción procariota del ARNm.

La neomicina también exhibe una alta afinidad de unión por el fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2), un componente fosfolípido de las membranas celulares.

Resistencia

La resistencia a la neomicina la confiere cualquiera de los dos genes de la kanamicina cinasa. Los genes que confieren resistencia a la neomicina se incluyen comúnmente en plásmidos de ADN utilizados para establecer líneas celulares de mamíferos estables que expresan proteínas clonadas en cultivo. Muchos plásmidos de expresión de proteínas disponibles comercialmente contienen un gen de resistencia a neo como marcador seleccionable.

Vía biosintética

La neomicina se aisló por primera vez de Streptomyces fradiae y Streptomyces albogriseus en 1949 (NBRC 12773). La neomicina es una mezcla de neomicina B (framicetina); y su epímero neomicina C, este último componente representa alrededor del 5 al 15% de la mezcla. Es un compuesto básico que es más activo con una reacción alcalina. También es termoestable y soluble en agua (mientras que es insoluble en disolventes orgánicos). La neomicina tiene buena actividad contra bacterias grampositivas y gramnegativas, pero es ototóxica. Por lo tanto, su uso está restringido al tratamiento oral de infecciones intestinales.

La neomicina B se compone de cuatro fracciones unidas: D-neosamina, 2-desoxiestreptamina (2-DOS), D-ribosa y L-neosamina.

La neomicina A, también llamada neamina, contiene D-neosamina y 2-desoxiestreptamina. Seis genes son responsables de la biosíntesis de neamina: gen DOIS (btrC, neo7); gen de L-glutamina:DOI aminotransferasa (btrS, neo6); un gen putativo de glicosiltransferasa (btrM, neo8); un gen putativo de aminotransferasa (similar a glutamato-1-semialdehído 2,1-aminomutasa) (btrB, neo18); un gen putativo de alcohol deshidrogenasa (btrE, neo5); y otro gen putativo de deshidrogenasa (similar a la cloro deshidrogenasa y flavoproteínas relacionadas) (btrQ, neo11). Queda por aclarar una desacetilasa que actúa para eliminar el grupo acetilo en los restos de N-acetilglucosamina de los intermedios de aminoglucósido (Neo16) (secuencia similar a BtrD).

Lo siguiente es la unión de la D-ribosa a través de la ribosilación de neamina, utilizando 5-fosforribosil-1-difosfato (PRPP) como donante de ribosilo (BtrL, BtrP); gen de la glicosiltransferasa (homólogos potenciales RibF, LivF, Parf) (Neo15).

La neosamina B (L-neosamina B) probablemente se biosintetice de la misma manera que la neosamina C (D-niosamina) en la biosíntesis de neamina, pero con un etapa de epimerización necesaria para explicar la presencia de la neosamina B epimérica en la neomicina B.

Neomycin B

La neomicina C puede someterse a síntesis enzimática a partir de ribostamicina.

Composición

La neomicina de grado estándar se compone de varios compuestos relacionados que incluyen neomicina A (neamina), neomicina B (framicetina), neomicina C y algunos compuestos menores que se encuentran en cantidades mucho menores. La neomicina B es el componente más activo de la neomicina, seguida de la neomicina C y la neomicina A. La neomicina A es un producto de degradación inactivo de los isómeros C y B. Las cantidades de estos componentes en la neomicina varían de un lote a otro según el fabricante y el proceso de fabricación.

Unión al ADN

Los aminoglucósidos, como la neomicina, son conocidos por su capacidad para unirse al ARN dúplex con gran afinidad. La constante de asociación de la neomicina con el ARN del sitio A está en el rango de 10⁹ M⁻¹. Sin embargo, más de 50 años después de su descubrimiento, aún se desconocían sus propiedades de unión al ADN. Se ha demostrado que la neomicina induce la estabilización térmica del ADN tríplex, mientras que tiene poco o casi ningún efecto sobre la estabilización del dúplex B-DNA. También se demostró que la neomicina se une a estructuras que adoptan una estructura en forma de A, siendo el ADN triplex una de ellas. La neomicina también incluye la formación triplex híbrida de ADN:ARN.