Neisseria gonorrhoeae
Neisseria gonorrhoeae, también conocida como gonococo (singular), o gonococos (plural), es una especie de bacteria diplococo gramnegativa aislada por Albert Neisser en 1879. Causa la gonorrea, una infección genitourinaria de transmisión sexual, así como otras formas de enfermedad gonocócica, incluida la gonococemia diseminada, la artritis séptica y oftalmía gonocócica neonatal.
Es oxidasa positiva y aeróbica, sobrevive a la fagocitosis y crece dentro de los neutrófilos. Su cultivo requiere suplementos de dióxido de carbono y agar enriquecido (agar chocolate) con varios antibióticos (Thayer-Martin). Exhibe variación antigénica a través de la recombinación genética de sus pili y proteínas de superficie que interactúan con el sistema inmunológico.
La transmisión sexual es a través del sexo vaginal, anal u oral. La transmisión sexual se puede prevenir mediante el uso de protección de barrera. La transmisión perinatal puede ocurrir durante el parto y puede prevenirse mediante el tratamiento con antibióticos de la madre antes del nacimiento y la aplicación de gel antibiótico para los ojos en los ojos del recién nacido. Después de un episodio de infección gonocócica, las personas infectadas no desarrollan inmunidad frente a futuras infecciones. La reinfección es posible debido a N. gonorrhoeae's para evadir el sistema inmunitario variando sus proteínas de superficie.
N. gonorrhoeae puede causar infección en los genitales, la garganta y los ojos. La infección asintomática es común en hombres y mujeres. La infección no tratada puede propagarse al resto del cuerpo (infección por gonorrea diseminada), especialmente a las articulaciones (artritis séptica). La infección no tratada en mujeres puede causar enfermedad pélvica inflamatoria y posible infertilidad debido a la cicatrización resultante. El diagnóstico se realiza mediante cultivo, tinción de Gram o pruebas de ácido nucleico, como la reacción en cadena de la polimerasa, de una muestra de orina, frotis uretral o frotis cervical. Se recomiendan pruebas conjuntas de clamidia y otras ITS debido a las altas tasas de coinfección.
Microbiología
Neisseria son cocos gramnegativos fastidiosos que requieren suplementos de nutrientes para crecer en cultivos de laboratorio. Neisseria spp. son facultativamente intracelulares y típicamente aparecen en pares (diplococos), asemejándose a la forma de los granos de café. Neisseria no forma esporas, es capaz de moverse usando motilidad nerviosa y es un aerobio obligado (requiere oxígeno para crecer). De las 11 especies de Neisseria que colonizan a los humanos, solo dos son patógenas. N. gonorrhoeae es el agente causal de la gonorrea y N. meningitidis es una de las causas de la meningitis bacteriana.
Cultura e identificación
N. gonorrhoeae generalmente se aísla en agar Thayer-Martin (o VPN) en una atmósfera enriquecida con 3-7% de dióxido de carbono. El agar Thayer-Martin es una placa de agar chocolate (agar sangre caliente) que contiene nutrientes y antimicrobianos (vancomicina, colistina, nistatina y trimetoprima). Esta preparación de agar facilita el crecimiento de las especies de Neisseria mientras inhibe el crecimiento de bacterias y hongos contaminantes. El agar Martin Lewis y el agar de la ciudad de Nueva York son otros tipos de agar chocolate selectivo que se usan comúnmente para el crecimiento de Neisseria. N. gonorrhoeae es oxidasa positiva (que posee citocromo c oxidasa) y catalasa positiva (capaz de convertir el peróxido de hidrógeno en oxígeno). Cuando se incuba con los carbohidratos lactosa, maltosa, sacarosa y glucosa, N. gonorrhoeae oxidará sólo la glucosa.
Moléculas de superficie
En su superficie, N. gonorrhoeae tiene pelos, proteínas superficiales con varias funciones y azúcares llamados lipooligosacáridos. Los pili median la adherencia, el movimiento y el intercambio de ADN. Las proteínas Opa interactúan con el sistema inmunológico, al igual que las porinas. El lipooligosacárido (LOS) es una endotoxina que provoca una respuesta inmunitaria. Todos son antigénicos y todos exhiben variación antigénica (ver más abajo). Los pili exhiben la mayor variación. Los pili, las proteínas Opa, las porinas e incluso el LOS tienen mecanismos para inhibir la respuesta inmune, haciendo posible la infección asintomática.
Los filamentos de proteína polimérica dinámica llamados pili tipo IV permiten N. gonorrhoeae para adherirse y moverse a lo largo de las superficies. Para ingresar al huésped, la bacteria usa los pelos para adherirse y penetrar las superficies mucosas. Los pili son un factor de virulencia necesario para N. gonorrea; sin ellos, la bacteria no puede causar infección. Para moverse, las bacterias individuales usan sus pili como un gancho de agarre: primero, se extienden desde la superficie celular y se adhieren a un sustrato. La retracción posterior del pilus arrastra la celda hacia adelante. El movimiento resultante se conoce como motilidad de espasmos. N. gonorrhoeae es capaz de jalar 100.000 veces su propio peso, y los pili utilizados para hacerlo se encuentran entre los motores biológicos más fuertes conocidos hasta la fecha, ejerciendo un nanonewton. Las proteínas ATPasa PilF y PilT son responsables de impulsar la extensión y retracción del pilus tipo IV, respectivamente. Las funciones adhesivas del pilus gonocócico desempeñan un papel en la agregación de microcolonias y la formación de biopelículas. Las proteínas de superficie llamadas proteínas Opa se pueden usar para unirse a los receptores en las células inmunitarias y prevenir una respuesta inmunitaria. Se conocen al menos 12 proteínas Opa y las muchas permutaciones de proteínas de superficie hacen que se reconozca N. gonorrhoeae y dificulta el montaje de una defensa por parte de las células inmunitarias.
El lipooligosacárido (LOS) es una versión de bajo peso del lipopolisacárido presente en la superficie de la mayoría de las bacterias Gram negativas. Es una cadena lateral de azúcar (sacárido) unida al lípido A (por lo tanto, "lipo-") en la membrana externa que recubre la pared celular de la bacteria. La raíz "oligo" se refiere al hecho de que es unos azúcares más corto que el lipopolisacárido típico. Como endotoxina, LOS provoca inflamación. El desprendimiento de LOS por la bacteria es responsable del daño local en, por ejemplo, la enfermedad pélvica inflamatoria. Aunque su función principal es como endotoxina, LOS puede disfrazarse con ácido siálico del huésped y bloquear el inicio de la cascada del complemento.
Variación antigénica
N. gonorrhoeae evade el sistema inmunológico a través de un proceso llamado variación antigénica. Este proceso permite N. gonorrhoeae para recombinar sus genes y alterar los determinantes antigénicos (sitios donde se unen los anticuerpos), como los pelos tipo IV, que adornan su superficie. En pocas palabras, la composición química de las moléculas cambia debido a cambios a nivel genético. N. gonorrhoeae es capaz de variar la composición de sus pili y LOS; de estos, los pili exhiben la mayor variación antigénica debido al reordenamiento cromosómico. El gen PilS es un ejemplo de esta capacidad de reorganización, ya que se estima que su combinación con el gen PilE produce más de 100 variantes de la proteína the PilE.. Estos cambios permiten el ajuste a las diferencias en el entorno local en el sitio de la infección, la evasión del reconocimiento por anticuerpos dirigidos y contribuyen a la falta de una vacuna eficaz.
Además de la capacidad de reorganizar los genes que ya tiene, también es naturalmente competente para adquirir nuevo ADN (a través de plásmidos), a través de su pilus tipo IV, específicamente las proteínas Pil Q y Pil T. Estos procesos permiten NORTE. gonorrhoeae para adquirir/difundir nuevos genes, disfrazarse con diferentes proteínas de superficie e impedir el desarrollo de la memoria inmunológica, una capacidad que ha llevado a la resistencia a los antibióticos y también ha impedido el desarrollo de vacunas.
Variación de fase
La variación de fase es similar a la variación antigénica, pero en lugar de cambios a nivel genético que alteran la composición de las moléculas, estos cambios genéticos resultan en la activación o desactivación de un gen. La variación de fase surge con mayor frecuencia de un cambio de marco en el gen expresado. Las proteínas Opacity, u Opa, de N. gonorrhoeae dependen estrictamente de la variación de fase. Cada vez que las bacterias se replican, pueden activar o desactivar múltiples proteínas Opa a través del emparejamiento incorrecto de la hebra deslizada. Es decir, las bacterias introducen mutaciones de cambio de marco que hacen que los genes entren o salgan del marco. El resultado es que diferentes genes Opa se traducen cada vez. Los pili varían según la variación antigénica, pero también según la variación de fase. Los cambios de marco se producen tanto en los genes pilE como en pilC, desactivando efectivamente la expresión de pili en situaciones en las que no son necesarios, como después de la colonización cuando N. gonorrhoeae sobrevive dentro de las células en lugar de en sus superficies.
Supervivencia de los gonococos
Después de que los gonococos invaden y transcitosan las células epiteliales del huésped, aterrizan en la submucosa, donde los neutrófilos las consumen rápidamente. Las proteínas pili y Opa en la superficie pueden interferir con la fagocitosis, pero la mayoría de los gonococos terminan en los neutrófilos. Los exudados de individuos infectados contienen muchos neutrófilos con gonococos ingeridos. Los neutrófilos liberan un estallido oxidativo de especies reactivas de oxígeno en sus fagosomas para matar a los gonococos. Sin embargo, una fracción significativa de los gonococos puede resistir la muerte a través de la acción de su catalasa que descompone las especies reactivas de oxígeno y puede reproducirse dentro de los fagosomas de los neutrófilos.
Stohl y Seifert demostraron que la proteína bacteriana RecA, que interviene en la reparación del daño del ADN, desempeña un papel importante en la supervivencia del gonococo. Michod et al. han sugerido que N. gonorrhoeae puede reemplazar el ADN dañado en los fagosomas de los neutrófilos con ADN de los gonococos vecinos. El proceso en el que los gonococos receptores integran el ADN de los gonococos vecinos en su genoma se denomina transformación.
Genoma
Los genomas de varias cepas de N. gonorrhoeae han sido secuenciados. La mayoría de ellos tienen un tamaño aproximado de 2,1 Mb y codifican de 2100 a 2600 proteínas (aunque la mayoría parece estar en el rango inferior). Por ejemplo, la cepa NCCP11945 consta de un cromosoma circular (2 232 025 pb) que codifica 2 662 marcos abiertos de lectura (ORF) predichos y un plásmido (4153 pb) que codifica 12 ORF predichos. La densidad de codificación estimada sobre todo el genoma es del 87% y el contenido medio de G+C es del 52,4%, valores similares a los de la cepa FA1090. El genoma NCCP11945 codifica 54 tRNA y cuatro copias de los operones 16S-23S-5S rRNA.
Transferencia genética horizontal
En 2011, investigadores de la Universidad Northwestern encontraron evidencia de un fragmento de ADN humano en un N. gonorrhoeae, el primer ejemplo de transferencia horizontal de genes de humanos a un patógeno bacteriano.
Enfermedad
Síntomas de infección por N. gonorrhoeae difieren según el sitio de infección y muchas infecciones son asintomáticas independientemente del sexo. En los hombres sintomáticos, el síntoma principal de la infección genitourinaria es la uretritis: ardor al orinar (disuria), aumento de las ganas de orinar y secreción similar al pus (purulenta) del pene. La descarga puede tener mal olor. Si no se trata, la cicatrización de la uretra puede provocar dificultad para orinar. La infección puede diseminarse desde la uretra en el pene hasta las estructuras cercanas, incluidos los testículos (epididimitis/orquitis), o hasta la próstata (prostatitis). Los hombres que han tenido una infección por gonorrea tienen un riesgo significativamente mayor de tener cáncer de próstata. En las mujeres sintomáticas, los síntomas principales de la infección genitourinaria son aumento del flujo vaginal, ardor al orinar (disuria), aumento de las ganas de orinar, dolor durante las relaciones sexuales o anomalías menstruales. La enfermedad inflamatoria pélvica resulta si N. gonorrhoeae asciende al peritoneo pélvico (a través del cuello uterino, el endometrio y las trompas de Falopio). La inflamación y la cicatrización resultantes de las trompas de Falopio pueden provocar infertilidad y un mayor riesgo de embarazo ectópico. La enfermedad inflamatoria pélvica se desarrolla en 10 a 20% de las mujeres infectadas con N. gonorrea. Es importante señalar que dependiendo de la vía de transmisión, N. gonorrhoeae puede causar infección de la garganta (faringitis) o infección del ano/recto (proctitis).
En la infección perinatal, la manifestación primaria es la infección del ojo (conjuntivitis neonatal u oftalmía neonatal) cuando el recién nacido está expuesto a N. gonorrhoeae en el canal de parto. La infección ocular puede provocar cicatrices o perforaciones en la córnea y, en última instancia, provocar la ceguera. Si el recién nacido está expuesto durante el parto, la conjuntivitis ocurre dentro de los 2 a 5 días posteriores al nacimiento y es grave. La oftalmía neonatal gonocócica, que alguna vez fue común en los recién nacidos, se previene mediante la aplicación de gel de eritromicina (antibiótico) en los ojos de los bebés al nacer como medida de salud pública. El nitrato de plata ya no se usa en los Estados Unidos.
Las infecciones gonocócicas diseminadas pueden ocurrir cuando N. gonorrhoeae entra en el torrente sanguíneo, a menudo se propaga a las articulaciones y causa una erupción (síndrome de dermatitis-artritis). El síndrome de dermatitis-artritis produce dolor en las articulaciones (artritis), inflamación de los tendones (tenosinovitis) y dermatitis indolora no pruriginosa (sin comezón). La infección diseminada y la enfermedad pélvica inflamatoria en las mujeres tienden a comenzar después de la menstruación debido al reflujo durante la menstruación, lo que facilita la propagación. En casos raros, la infección diseminada puede causar infección de las meninges del cerebro y la médula espinal (meningitis) o infección de las válvulas cardíacas (endocarditis).
Transmisión
N. gonorrhoeae se transmite a través del sexo vaginal, oral o anal; la transmisión no sexual es improbable en la infección de adultos. También se puede transmitir al recién nacido durante el paso por el canal del parto si la madre tiene una infección genitourinaria no tratada. Dada la alta tasa de infección asintomática, todas las mujeres embarazadas deben hacerse la prueba de infección por gonorrea. Sin embargo, los baños comunales, las toallas o telas, los termómetros rectales y las manos de los cuidadores se han implicado como medios de transmisión en el ámbito pediátrico. Los besos también se han implicado como un medio teórico de transmisión en la población masculina gay, según un estudio más reciente.
Tradicionalmente, se pensaba que la bacteria se movía adherida a los espermatozoides, pero esta hipótesis no explicaba la transmisión de la enfermedad de mujer a hombre. Un estudio reciente sugiere que en lugar de "navegar" en el esperma que se mueve, N. Las bacterias gonorrhoeae utilizan pili para anclarse en las proteínas del esperma y moverse a través del líquido coital.
Infección
Para N. gonorrhoeae, el primer paso después de una transmisión exitosa es la adherencia a las células epiteliales que se encuentran en el sitio de la mucosa que está infectado. La bacteria se basa en pili tipo IV que se adhieren y retraen, tirando de N. gonorrhoeae hacia la membrana epitelial donde sus proteínas de superficie, como las proteínas de opacidad, pueden interactuar directamente. Después de la adherencia, N. gonorrhoeae se replica y forma microcolonias. Mientras colonizaba, N. gonorrhoeae tiene el potencial de realizar transcitosis a través de la barrera epitelial y llegar al torrente sanguíneo. Durante el crecimiento y la colonización, N. gonorrhoeae estimula la liberación de citocinas y quimiocinas de las células inmunitarias del huésped que son proinflamatorias. Estas moléculas proinflamatorias dan como resultado el reclutamiento de macrófagos y neutrófilos. Estas células fagocíticas típicamente toman patógenos extraños y los destruyen, pero N. gonorrhoeae ha desarrollado muchos mecanismos que le permiten sobrevivir dentro de estas células inmunitarias y frustrar los intentos de eliminación.
Prevención
La transmisión se reduce mediante el uso de barreras de látex (p. ej., condones o protectores dentales) durante las relaciones sexuales y limitando las parejas sexuales. También se deben usar condones y protectores dentales durante el sexo oral y anal. Los espermicidas, las espumas vaginales y las duchas vaginales no son eficaces para prevenir la transmisión.
Tratamiento
El tratamiento actual recomendado por los CDC es una dosis única inyectada de ceftriaxona (una cefalosporina de tercera generación). Las parejas sexuales (definidas por los CDC como contacto sexual en los últimos 60 días) también deben ser notificadas, examinadas y tratadas. Es importante que si los síntomas persisten después de recibir el tratamiento de N. gonorrhoeae, se debe realizar una reevaluación.
Resistencia a los antibióticos
La resistencia a los antibióticos en la gonorrea se ha observado desde la década de 1940. La gonorrea se trató con penicilina, pero las dosis tuvieron que aumentarse progresivamente para que siguieran siendo eficaces. En la década de 1970, la gonorrea resistente a la penicilina y la tetraciclina surgió en la cuenca del Pacífico. Estas cepas resistentes luego se extendieron a Hawái, California, el resto de los Estados Unidos, Australia y Europa. Las fluoroquinolonas fueron la siguiente línea de defensa, pero pronto también surgió la resistencia a este antibiótico. Desde 2007, el tratamiento estándar ha sido las cefalosporinas de tercera generación, como la ceftriaxona, que se considera nuestra "última línea de defensa".
Recientemente, se descubrió en Japón una cepa de gonorrea resistente a la ceftriaxona de alto nivel llamada H041. Las pruebas de laboratorio encontraron que era resistente a altas concentraciones de ceftriaxona, así como a la mayoría de los otros antibióticos probados. Dentro de N. gonorrhoeae, existen genes que confieren resistencia a todos los antibióticos utilizados para curar la gonorrea, pero hasta ahora no coexisten dentro de un solo gonococo. Sin embargo, debido a N. gonorrhoeae'la alta afinidad por la transferencia horizontal de genes, la gonorrea resistente a los antibióticos se considera un público emergente amenaza para la salud
Resistencia al suero
Como bacteria Gram negativa, N. gonorrhoeae requiere mecanismos de defensa para protegerse contra el sistema del complemento (o cascada del complemento), cuyos componentes se encuentran en el suero humano. Hay tres vías diferentes que activan este sistema; sin embargo, todas resultan en la activación de la proteína del complemento 3 (C3). Una porción escindida de esta proteína, C3b, se deposita en superficies patógenas y produce opsonización, así como la activación aguas abajo del complejo de ataque a la membrana. N. gonorrhoeae tiene varios mecanismos para evitar esta acción. En su conjunto, estos mecanismos se denominan resistencia sérica.
Historia
Origen del nombre
Neisseria gonorrhoeae lleva el nombre de Albert Neisser, quien la aisló como el agente causante de la enfermedad gonorrea en 1878. Galeno (130 d.C.) acuñó el término "gonorrea" del griego gonos que significa "semilla" y rhoe que significa "fluir". Por lo tanto, la gonorrea significa "flujo de semilla", una descripción que se refiere a la secreción blanca del pene, que se supone que es semen, que se observa en la infección masculina.
Descubrimiento
En 1878, Albert Neisser aisló y visualizó N. gonorrhoeae diplococos en muestras de pus de 35 hombres y mujeres con los síntomas clásicos de infección genitourinaria por gonorrea, dos de los cuales también tenían infecciones en los ojos. En 1882, Leistikow y Loeffler pudieron cultivar el organismo. Luego, en 1883, Max Bockhart demostró de manera concluyente que la bacteria aislada por Albert Neisser era el agente causante de la enfermedad conocida como gonorrea al inocular la bacteria en el pene de un hombre sano. El hombre desarrolló los síntomas clásicos de la gonorrea días después, satisfaciendo el último de los postulados de Koch. Hasta ese momento, los investigadores debatían si la sífilis y la gonorrea eran manifestaciones de la misma enfermedad o dos entidades distintas. Uno de esos investigadores del siglo XVIII, John Hunter, trató de resolver el debate en 1767 inoculando a un hombre con pus extraído de un paciente con gonorrea. Concluyó erróneamente que tanto la sífilis como la gonorrea eran de hecho la misma enfermedad cuando el hombre desarrolló la erupción de color cobrizo que es clásica para la sífilis. Aunque muchas fuentes repiten que Hunter se inoculó a sí mismo, otros han argumentado que en realidad fue otro hombre. Después del experimento de Hunter, otros científicos trataron de refutar sus conclusiones inoculando a otros médicos, estudiantes de medicina y hombres encarcelados con pus de gonorrea, quienes desarrollaron ardor y secreción de gonorrea. Un investigador, Ricord, tomó la iniciativa de realizar 667 inoculaciones de pus de gonorrea en pacientes de un hospital psiquiátrico, con cero casos de sífilis. En particular, el advenimiento de la penicilina en la década de 1940 puso a disposición tratamientos efectivos para la gonorrea.