N-formilmetionina-leucil-fenilalanina

La N-formilmetionil-leucil-fenilalanina (fMLF, fMLP o N-formil-met-leu-phe) es un tripéptido N-formilado, a veces denominado simplemente péptido quimiotáctico. Es un potente factor quimiotáctico de leucocitos polimorfonucleares (PMN) y también un activador de macrófagos.

El fMLF es el representante prototípico de la familia de factores quimiotácticos de oligopéptidos N-formilados. Se sabe que estos oligopéptidos son, o imitan las acciones de, los oligopéptidos N-formil que (a) son liberados por bacterias tisulares, (b) atraen y activan los leucocitos sanguíneos circulantes al unirse a receptores específicos acoplados a proteínas G en estas células, y (c) dirigen así la respuesta inflamatoria a los sitios de invasión bacteriana. El fMLF participa en el mecanismo de inmunidad innata para la defensa del huésped contra patógenos.El fMLF condujo al primer descubrimiento de un receptor leucocitario para un factor quimiotáctico, definió tres tipos diferentes de receptores fMLF que tienen efectos complementarios y/o opuestos en las respuestas inflamatorias, así como muchas otras actividades, y ayudó a definir los mecanismos de acoplamiento estímulo-respuesta mediante los cuales diversos factores quimiotácticos y sus receptores acoplados a la proteína G inducen la función celular.En 1887, Élie Metchnikoff observó que los leucocitos aislados de la sangre de varios animales eran atraídos por ciertas bacterias. Pronto se propuso que esta atracción se debía a elementos solubles liberados por las bacterias (véase Harris para una revisión de este tema hasta 1953). Peter Ward, Elmer Becker, Henry Showell y sus colegas demostraron que estos elementos eran producidos por diversas bacterias grampositivas y gramnegativas en crecimiento, y que eran de bajo peso molecular, es decir, inferior a 3600 Daltons. Estudios posteriores de Schiffmann y cols. descubrieron que los cultivos de Escherichia coli en crecimiento liberaban oligopéptidos de entre 150 y 1500 Daltons que parecían tener un grupo ácido carboxílico libre, pero no un grupo amino libre.Dadas estas pistas y el conocimiento de que las bacterias transcriben (véase Transcripción (genética)) proteínas a partir de N-formilmetionina, mientras que las células eucariotas inician principalmente la síntesis de proteínas con metionina no formilada, Schiffmann, Corcoran y Wahl teorizaron y demostraron que la N-formilmetionina y una serie de dipéptidos y tripéptidos de N-formilmetionilo estimulaban la quimiotaxis de neutrófilos aislados de exudados peritoneales de conejo, así como de macrófagos aislados de exudados peritoneales de cobaya. En estudios posteriores de diversos oligopéptidos N-formilados, el fMLF demostró ser el más potente para estimular la quimiotaxis de los neutrófilos de conejo. Se descubrió que el fMLF y una muestra de otros oligopéptidos de N-formilo menos potentes estimulaban una amplia gama de funciones de los neutrófilos de conejo, como la autoagregación transitoria de estas células en suspensión y la disminución igualmente transitoria de los neutrófilos circulantes al inyectarse en las venas de conejo (estas respuestas resultan de un aumento de la adhesividad de los neutrófilos entre sí y/o al endotelio vascular); la liberación (véase degranulación) de enzimas intracelulares unidas a gránulos y otras moléculas citotóxicas antimicrobianas; y la producción y liberación de especies reactivas de oxígeno citotóxicas como el superóxido y el peróxido de hidrógeno. Todas estas respuestas forman parte de la línea de defensa inicial del sistema inmunitario innato contra las invasiones bacterianas.Estudios de seguimiento encontraron que los genes de las mitocondrias y los cloroplastos (orgánulos) de las células eucariotas, incluyendo las humanas, que, a diferencia de los genes nucleares, codifican proteínas N-formil-metionina, liberan péptidos que contienen N-formil-metionilo con actividades quimiotácticas que imitan exactamente las de la quimiotaxis del fMLF. Estos péptidos formilados derivados de orgánulos son verdaderos análogos del fMLF que operan a través de receptores de fMLF para reclutar leucocitos sanguíneos circulantes e iniciar así respuestas inflamatorias en sitios de daño celular y destrucción tisular no causados por bacterias. Por lo tanto, el fMLF puede actuar como una señal de búsqueda, liberada por células muertas o moribundas para atraer fagocitos a esas células, de modo que los fagocitos fagociten las células muertas o moribundas, eliminando así el daño. Se observó que el fMLF y otros oligopéptidos N-formilados presentaban una actividad similar en los neutrófilos humanos. El alto grado de especificidad estructural de una amplia serie de péptidos formilados para estimular estas respuestas de los neutrófilos, la unión específica de los oligopéptidos N-formilados a los neutrófilos con afinidades similares a sus potencias estimulantes, la capacidad de la t-carbobenzoxi-fenilalanil-metionina para unirse a los neutrófilos, pero no estimularlos, bloqueando así la unión y la actividad estimulante de los oligopéptidos N-formilados, y la capacidad de los oligopéptidos formilados para desensibilizar (es decir, inhibir) las respuestas funcionales de los neutrófilos a sí mismos, pero con una capacidad nula o menor para desensibilizarse a otros estímulos quimiotácticos, proporcionaron una sólida evidencia de que los péptidos formilados actuaban sobre las células a través de un sistema receptor común y específico, diferente al de otros receptores de factores quimiotácticos.

Los estudios citados anteriormente condujeron a la clonación del receptor 1 del péptido formilo humano, un receptor acoplado a la proteína G que se une al fMLF y a otros oligopéptidos formilados para mediar sus acciones estimuladoras en neutrófilos humanos y de conejo. Posteriormente, también se clonaron los receptores 2 y 3 del péptido formilo basándose en las similitudes de su secuencia de aminoácidos con la del receptor 1 del péptido formilo. Los receptores 2 y 3 del péptido formilo presentan capacidades muy diferentes para unirse y responder a oligopéptidos formilados, incluido el fMLF, en comparación con el receptor 1 del péptido formilo y entre sí, y sus funciones son muy diferentes a las del receptor 1 del péptido formilo.

• N-Formylmethionine Leucyl-Phenylalanine en la Biblioteca Nacional de Medicina de los EE.UU.