Muscimol

Muscimol (también conocido como agarina o pantera) es uno de los principales componentes psicoactivos de la Amanita muscaria. y especies relacionadas de hongos. Muscimol es un agonista ortostérico potente y selectivo del receptor GABAA y muestra psicoactividad sedante-hipnótica, depresiva y alucinógena. Este sólido incoloro o blanco se clasifica como isoxazol.

Muscimol pasó a la fase I del ensayo clínico para la epilepsia, pero el ensayo se suspendió.

El muscimol, un agonista del receptor GABAA, pudo aliviar significativamente el dolor en su efecto máximo, según muestran estudios recientes de 2023. Desde entonces, ha sido prohibido a nivel federal en Australia y está pendiente de revisión de la FDA en los Estados Unidos, pero los científicos creen que puede aliviar el dolor tan bien como algunos opioides sin mucho riesgo de adicción asociado con los opioides.

Bioquímica

El muscimol es uno de los compuestos psicoactivos responsables de los efectos de la intoxicación por Amanita muscaria. El ácido iboténico, un metabolito secundario neurotóxico de Amanita muscaria, sirve como profármaco del muscimol cuando el hongo se ingiere o se seca, convirtiéndose en muscimol mediante descarboxilación.

El muscimol se produce en las setas Amanita muscaria (agárico de mosca) y Amanita pantherina, junto con la muscarina (que está presente en pequeñas cantidades y no es activa), muscazona y ácido iboténico. A. muscaria y A. pantherina debe consumirse con precaución y prepararse adecuadamente para disminuir los efectos de las náuseas. En A. muscaria, la capa justo debajo de la piel del sombrero contiene la mayor cantidad de muscimol y, por lo tanto, es la porción más psicoactiva.

Farmacología

Muscimol es un potente agonista de GABAA, que activa el receptor del principal neurotransmisor inhibidor del cerebro, GABA. Muscimol se une al mismo sitio del complejo receptor GABA_A que el propio GABA, a diferencia de otros fármacos GABAérgicos como los barbitúricos y las benzodiazepinas que se unen a sitios reguladores separados. Los receptores GABA_A están ampliamente distribuidos en el cerebro, por lo que cuando se administra muscimol, altera la actividad neuronal en múltiples regiones, incluida la corteza cerebral, el hipocampo y el cerebelo. Si bien normalmente se considera que el muscimol es un agonista selectivo de GABAA con una afinidad excepcionalmente alta por los receptores GABA_A-delta, también es un agonista parcial del receptor GABAA-rho, por lo que su gama de efectos resulta de una acción combinada sobre más de un subtipo de receptor GABA_A.

Los estudios científicos han demostrado que la dosificación del ingrediente activo muscimol generalmente no es precisa, ya que debe extraerse del hongo amanita seco. Sin embargo, se informa que una dosis psicoactiva de muscimol oscila entre 8 y 15 mg. Tan solo un gramo de botón seco de Amanita muscaria puede contener esta cantidad de muscimol; sin embargo, la potencia varía mucho entre los hongos.

Cuando se consume, un porcentaje sustancial de muscimol no se metaboliza y, por lo tanto, se excreta en la orina, un fenómeno explotado por los practicantes siberianos del uso enteogénico tradicional de Amanita muscaria.

En pacientes con enfermedad de Huntington y esquizofrenia crónica, se ha descubierto que las dosis orales de muscimol provocan un aumento tanto de la prolactina como de la hormona del crecimiento.

Durante una prueba con conejos conectados a un EEG, muscimol presentó un trazado de EEG claramente sincronizado. Esto es sustancialmente diferente de los psicodélicos serotoninérgicos, con los cuales los patrones de ondas cerebrales generalmente muestran una desincronización. En dosis más altas (2 mg/kg por vía intravenosa), el EEG mostrará picos característicos.

Efectos

Estos incluyen euforia, estado mental de ensueño (lúcido), experiencias extracorporales y sinestesia. Los efectos negativos incluyen náuseas leves a moderadas, malestar estomacal, aumento de la salivación y contracciones o temblores musculares. En grandes dosis se puede sentir una fuerte disociación o delirio. Muchos de los efectos del muscimol son consistentes con su farmacología como agonista del receptor GABAA, presentando muchos efectos depresores o sedantes-hipnóticos. Sin embargo, en general, el muscimol, al igual que los fármacos Z, puede provocar cambios alucinógenos en la percepción, atípicos del perfil de efectos de los fármacos sedantes. El efecto alucinógeno producido por el muscimol es más comparable a los efectos secundarios alucinógenos/liliputienses producidos por algunas otras drogas GABAérgicas como el zolpidem.

Química

Estructura

El muscimol fue aislado por primera vez de Amanita pantherina por Onda en 1964, y se pensó que era un aminoácido o péptido. Luego, Takemoto, Eugster y Bowden aclararon la estructura. Muscimol es un isoxazol semirrígido que contiene sustituyentes alcohol y aminometilo. El muscimol se describe comúnmente como un tautómero, donde adopta una configuración similar a una amida. También se muestra comúnmente como un zwitterion.

Aislamiento

El muscimol se puede extraer de la pulpa de la Amanita muscaria mediante un tratamiento con agua hirviendo, seguido de un enfriamiento rápido y un tratamiento adicional con una resina básica. Éste se lava con agua y se eluye con ácido acético usando cromatografía en columna. El eluato se liofiliza, se disuelve en agua y se pasa por una columna de fosfato de celulosa. Una elución posterior con hidróxido de amonio y recristalización en alcohol da como resultado muscimol puro.

En los casos en los que no se requiere muscimol puro, como en el uso recreativo o espiritual, a menudo se prepara un extracto crudo hirviendo a fuego lento Amanita muscaria seca en agua durante treinta minutos.

Síntesis química

Muscimol fue sintetizado en 1965 por Gagneux, quien utilizó un material de partida bromo-isoxazol en una reacción de dos pasos. Se sometió a reflujo 3-bromo-5-aminometil-isoxazol (1) en una mezcla de metanol e hidróxido de potasio durante 30 horas, dando como resultado 3-metoxi-5-aminometil-isoxazol (2) con un rendimiento del 60%.

sometió (2) a reflujo en ácido clorhídrico concentrado para hidrolizar el grupo metoxi, y el zwitterion cristalizó en una solución de metanol y tetrahidrofurano después de la adición de trietilamina, lo que dio como resultado un rendimiento del 50 %.

Los químicos informan que han tenido dificultades para reproducir estos resultados. Se han desarrollado procedimientos más fiables y escalables, dos ejemplos de ello son las síntesis de McCarry y Varasi.

La síntesis de McCarry es una síntesis de tres pasos que involucra un acetiluro de litio producido a partir de cloruro de propargilo. La acetilida (3) se disolvió en éter, se enfrió a -40 °C y se trató con un exceso de cloroformiato de etilo para proporcionar 4-clorotetrolato de etilo (4) con un rendimiento del 70 %. Luego se añadió (4) a una solución de agua, metanol e hidroxilamina a -35 °C. A un pH entre 8,5 y 9, se recuperó el isoxazol (5) con un rendimiento del 41%. Se formó muscimol con un rendimiento del 65 % cuando (5) se disolvió en una solución saturada de metanol y amoníaco anhidro y se calentó de 0 °C a 50 °C. El rendimiento total fue del 18,7%.

La síntesis de Varasi se destaca por sus materiales de partida económicos y sus condiciones suaves. Comienza con la combinación de 2,3-dicloro-1-propeno (6), bicarbonato de potasio, agua y dibromoformaldoxima (7), todo disuelto en acetato de etilo. Se extrajo 5-clorometil-3-bromoisoxazol (8) con un rendimiento experimental del 81%. Se formó 5-aminometil-3-bromoisoxazol (9) con un rendimiento del 90% mediante la combinación de (8) e hidróxido de amonio en dioxano.

sometió (9) a reflujo con hidróxido de potasio en metanol para generar 5-aminometil-3-metoxiisoxazol (10) con un rendimiento del 66 %. El reflujo posterior de (10) con ácido bromhídrico y ácido acético generó muscimol con un rendimiento del 62%. El rendimiento sintético global fue del 30%.

Toxicidad

La dosis letal media en ratones es 3,8 mg/kg s.c, 2,5 mg/kg i.p. La LD₅₀ en ratas es de 4,5 mg/kg por vía intravenosa y 45 mg/kg por vía oral.

Las muertes humanas son raras y ocurren principalmente en niños pequeños, ancianos o personas con enfermedades crónicas graves.

Estatus legal

Australia

El muscimol se considera una sustancia prohibida de la Lista 9 en Australia según el Estándar de Venenos (octubre de 2015). Una sustancia de la Lista 9 es una sustancia de la que se puede abusar o hacer un uso indebido, cuya fabricación, posesión, venta o uso debería estar prohibido por ley, excepto cuando sea necesario para investigaciones médicas o científicas, o con fines analíticos, docentes o de capacitación. con la aprobación de las autoridades sanitarias del Commonwealth y/o estatales o territoriales."

Estados Unidos

Ni la Amanita muscaria ni el muscimol son considerados una sustancia controlada por el gobierno federal de los Estados Unidos. Esto significa que el cultivo, la posesión y la distribución no están regulados por el Gobierno Federal de los Estados Unidos. La legalidad de Amanita muscaria y muscimol como ingredientes en los alimentos no está clara, ya que ninguno de los dos está aprobado como aditivo alimentario por la FDA. Sin embargo, los reguladores agrícolas de Florida tomaron medidas contra un vendedor de productos Amanita después de que la agencia determinara que dichos productos se consideraban adulterados según la ley estatal.

El muscimol puede estar regulado a nivel estatal. La Ley 159 del Estado de Luisiana prohibió la posesión y el cultivo de la Amanita muscaria excepto con fines ornamentales o estéticos. Excepto como componente de alimentos o suplementos dietéticos fabricados legalmente, la ley prohíbe las preparaciones de Amanita muscaria destinadas al consumo humano, incluido el muscimol.