Muscarina

Amanita muscaria

Muscarina, L-(+)-muscarina, o muscarina es un producto natural que se encuentra en ciertos hongos, particularmente en las especies Inocybe y Clitocybe, como el mortal C. dealbata. También se ha descubierto que las setas de los géneros Entoloma y Mycena contienen niveles de muscarina que pueden ser peligrosos si se ingieren. Se ha encontrado muscarina en pequeñas cantidades inofensivas en Boletus, Hygrocybe, Lactarius y Russula. También se encuentran trazas de muscarina en Amanita muscaria, aunque el compuesto farmacológicamente más relevante de este hongo es el muscimol, alcaloide similar a la droga Z. A. Los cuerpos fructíferos de muscaria contienen una dosis variable de muscarina, generalmente alrededor del 0,0003% del peso fresco. Esto es muy bajo y los síntomas de toxicidad ocurren muy raramente. Inocybe y Clitocybe contienen concentraciones de muscarina de hasta el 1,6%.

La muscarina es un agonista no selectivo de los receptores muscarínicos de acetilcolina.

Historia

El nombre muscarina deriva del de Amanita muscaria, de donde fue aislado por primera vez, por los químicos alemanes Oswald Schmiedeberg y Richard Koppe en la Universidad de Dorpat, quienes informaron sus hallazgos en 1869. El nombre específico del hongo a su vez proviene del latín musca para volar porque el hongo se usaba a menudo para atraer y atrapar moscas, de ahí su nombre común, "agárico de mosca".

La muscarina fue la primera sustancia parasimpaticomimética jamás estudiada y causa una activación profunda del sistema nervioso parasimpático periférico que puede terminar en colapso circulatorio y muerte. Al ser una sal de amonio cuaternario, la muscarina se absorbe menos completamente en el tubo digestivo que las aminas terciarias y no atraviesa la barrera hematoencefálica. Los agonistas muscarínicos activan los receptores muscarínicos mientras que los agonistas nicotínicos activan los receptores de nicotina. Ambos son colinomiméticos de acción directa; producen sus efectos al unirse y activar los receptores colinérgicos. Franz Jellinek y sus colegas dieron la prueba final de la estructura en 1957 con la ayuda del análisis de difracción de rayos X; Jellinek describió además la estructura tridimensional de la molécula usando cloruro de muscarina. Estos nuevos hallazgos pusieron en marcha la investigación sobre la farmacología de la muscarina y las sustancias similares a la muscarina que están relacionadas estructuralmente con la acetilcolina.

Estructura y reactividad

La muscarina imita la función del neurotransmisor natural acetilcolina en la parte muscarínica del sistema nervioso colinérgico, a pesar de la estructura menos flexible debido al anillo de cinco miembros en el esqueleto molecular. Con la excepción del oxígeno con doble enlace, toda la estructura de acetilcolina está presente en el lado inferior derecho de la muscarina (consulte la Figura 3 a continuación para comparar ambas estructuras).

Hay dos formas especulares de muscarina, denominadas: 2S-muscarina y 2R-muscarina.

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  Gráfico 1. La fórmula estructural de 2S-muscarina.

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  Gráfico 2. La fórmula estructural de 2R-muscarina.

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  Gráfico 3. Acetylcholine para comparación.

Síntesis eficiente de (+)-muscarina

El siguiente esquema representa una forma muy eficiente de síntesis de (+)-muscarina según los científicos Chan y Li en la revista Canadian Journal of Chemistry en 1992. El lactato de S-(-)-etilo (2)(Figura 4) se convierte en el éter 2,6-diclorobencílico (3). La reducción con hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL) del éter 2,6-diclorobencílico da el aldehído (4). El tratamiento del aldehído bruto con bromuro de alilo y polvo de zinc en agua con NH₄Cl como catalizador dio como resultado una mezcla anti:syn de 5a y 5b. El tratamiento de 5a con yodo en CH₃CN a 0 °C da el producto ciclado 6a. Finalmente, el tratamiento de 6a con trimetilamina en exceso en etanol dio (+)-muscarina (2S, 4R, 5S). Una secuencia de reacción similar con 5b dio (+)-epimuscarina (7).

Gráfico 4. Esquema de la síntesis de (+)-muscarina.

Otras Síntesis

Se puede sintetizar de varias formas a partir de sustancias completamente diferentes, en particular a partir del 2,5-dimetil-3-carboximetilflurano.

Farmacología

Farmacodinámica

La muscarina imita la acción del neurotransmisor acetilcolina al agonizar los receptores muscarínicos de acetilcolina. Estos receptores recibieron el nombre de muscarina, para diferenciarlos de los otros receptores de acetilcolina (receptores nicotínicos), que comparativamente no responden a la muscarina. Hay cinco tipos diferentes de receptores muscarínicos: M1, M2, M3, M4 y M5. La mayoría de los tejidos expresan una mezcla de subtipos. Los subtipos M₂ y M₃ median las respuestas muscarínicas en los tejidos autónomos periféricos. Los subtipos M₁ y M₄ son más abundantes en cerebro y ganglios autónomos. Los receptores impares, M₁, M₃ y M₅, interactúan con las proteínas Gq para estimular la hidrólisis de fosfoinositida y la liberación de calcio intracelular. Por el contrario, los receptores pares, M₂ y M₄, interactúan con las proteínas Gi para inhibir la adenilil ciclasa, lo que resulta en una disminución de la concentración intracelular de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP). La mayoría de los agonistas de los receptores de muscarina no son selectivos para los subtipos.

Los receptores muscarínicos también envían señales a través de otras vías, por ejemplo, a través de la modulación del complejo G beta-gamma de los canales de potasio. Esto permite que la muscarina module la excitabilidad celular a través del potencial de membrana.

Metabolismo

Existe una escasez de investigaciones sobre el metabolismo de la muscarina en el cuerpo humano, lo que sugiere que los humanos no metabolizan este compuesto. Aunque ha habido una amplia investigación en el campo del metabolismo de la acetilcolina por la acetilcolinesterasa, esta enzima no metaboliza la muscarina, lo que explica en parte la toxicidad potencial del compuesto. La muscarina es fácilmente soluble en agua. La forma más probable de que la muscarina abandone la sangre es a través de la depuración renal; eventualmente dejará el cuerpo en la orina.

Usos médicos

Los agonistas muscarínicos se utilizan como fármacos en el tratamiento del glaucoma, el íleo posoperatorio, el megacolon congénito, la retención urinaria y la xerostomía. La muscarina está contraindicada en personas con enfermedades que las hacen susceptibles a la estimulación parasimpática, personas con asma o EPOC, o personas con úlcera péptica. Además, a las personas con una obstrucción en el tracto gastrointestinal o urinario no se les prescribe muscarina porque agravará la obstrucción y provocará una acumulación de presión que puede provocar una perforación.

Eficacia

Como la muscarina actúa sobre el receptor muscarínico de acetilcolina, la mejor comparación se puede hacer con la acetilcolina, que normalmente actúa sobre este receptor. Se afirma que la muscarina pura en comparación con la acetilcolina pura es más potente en la mayoría de los casos, su acción es siempre más lenta pero más duradera que la acetilcolina. Una posible explicación de este comportamiento de larga duración podría ser que la muscarina no se hidrolice por la acetilcolinesterasa en la hendidura sináptica.

Toxicología

La intoxicación por muscarina se caracteriza por miosis, visión borrosa, aumento de la salivación, sudoración excesiva, lagrimeo, secreciones bronquiales, broncoconstricción, bradicardia, calambres abdominales, aumento de la secreción de ácido gástrico, diarrea y poliuria. Si la muscarina llega al cerebro puede causar temblores, convulsiones e hipotermia. Los ventrículos cardíacos contienen receptores muscarínicos que median una disminución en la fuerza de las contracciones que conducen a una presión arterial más baja. Si la muscarina se administra por vía intravenosa, la muscarina puede desencadenar una insuficiencia circulatoria aguda con paro cardíaco. Los síntomas de intoxicación con hongos ricos en muscarina, especialmente Inocybe, son muy típicos: Los síntomas comienzan temprano, después de un cuarto a dos horas, con dolor de cabeza, náuseas, vómitos y constricción de la faringe. Luego aparecen la salivación, el lagrimeo y la transpiración difusa, combinados con miosis, alteración de la acomodación y reducción de la visión. Los cólicos gástricos y del intestino delgado provocan diarrea y hay una necesidad dolorosa de orinar. La broncoconstricción provoca ataques de asma y disnea intensa, y la bradicardia combinada con hipotensión marcada y vasodilatación produce shock circulatorio. Se ha informado la muerte después de 8 a 9 horas en aproximadamente el 5% de los casos, pero se puede evitar por completo mediante la administración inmediata de fármacos anticolinérgicos IV o IM.

Antídoto

Los antimuscarínicos como la atropina se pueden usar como antídoto para la muscarina. La atropina es, como la muscarina, un alcaloide pero, a diferencia de la muscarina, es un antagonista de los receptores muscarínicos. Por lo tanto, inhibe los efectos de la acetilcolina. Los antagonistas muscarínicos dilatan la pupila y relajan el músculo ciliar, se utilizan en el tratamiento de la uveítis inflamatoria y se asocian con el glaucoma. También se utilizan para tratar la incontinencia urinaria y enfermedades caracterizadas por hipermotilidad intestinal como el síndrome del intestino irritable. Los antagonistas muscarínicos a menudo se denominan parasimpaticolíticos porque tienen el mismo efecto que los agentes que bloquean los nervios parasimpáticos posganglionares.