MT-ND3

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Ubicación del MT-ND3 gen en el genoma mitocondrial humano. MT-ND3 es uno de los siete genes mitocondriales de la NADH (casas amarillas).

MT-ND3 es un gen del genoma mitocondrial que codifica la proteína NADH deshidrogenasa 3 (ND3). La proteína ND3 es una subunidad de la NADH deshidrogenasa (ubiquinona), que se encuentra en la membrana interna mitocondrial y es el mayor de los cinco complejos de la cadena de transporte de electrones. Las variantes de MT-ND3 se asocian con la encefalomiopatía mitocondrial, la acidosis láctica y los episodios similares a ictus (MELAS), el síndrome de Leigh (SL) y la neuropatía óptica hereditaria de Leber (NOHL).

Estructura

Características generales

MT-ND3 se encuentra en el ADN mitocondrial humano desde el par de bases 10.059 hasta el 10.404. El gen MT-ND3 produce una proteína de 13 kDa compuesta por 115 aminoácidos. MT-ND3 es uno de los siete genes mitocondriales que codifican subunidades de la enzima NADH deshidrogenasa (ubiquinona), junto con MT-ND1, MT-ND2, MT-ND4, MT-ND4L, MT-ND5 y MT-ND6. También conocida como Complejo I, esta enzima es el mayor de los complejos respiratorios. Su estructura tiene forma de L, con un dominio transmembrana largo e hidrofóbico y un dominio hidrofílico para el brazo periférico que incluye todos los centros redox conocidos y el sitio de unión del NADH. El producto MT-ND3 y el resto de las subunidades codificadas mitocondrialmente son las más hidrofóbicas del Complejo I y forman el núcleo de la región transmembrana.

nucleótido extra no traducido

En el gen MT-ND3 de muchas especies de aves y tortugas existe un nucleótido adicional que no se traduce a proteína. El desplazamiento del marco de lectura traduccional o la edición de ARN son explicaciones alternativas para el mantenimiento de la funcionalidad del marco de lectura ND3 en aves que poseen la inserción de un nucleótido. Esta característica del nucleótido adicional sugiere que las tortugas podrían estar relacionadas con Archosauria, como lo demuestran los estudios de filogenia molecular. La ausencia del nucleótido adicional en los cocodrilos y algunas aves y tortugas también podría indicar que los taxones correspondientes han perdido esta característica.

Función

El producto MT-ND3 es una subunidad del Complejo I de la cadena respiratoria que se cree que pertenece al conjunto mínimo de proteínas centrales necesario para catalizar la deshidrogenación del NADH y la transferencia de electrones a la ubiquinona (coenzima Q10). Inicialmente, el NADH se une al Complejo I y transfiere dos electrones al anillo de isoaloxazina del brazo protésico del mononucleótido de flavina (FMN) para formar FMNH2. Los electrones se transfieren a través de una serie de grupos de hierro-azufre (Fe-S) en el brazo protésico y finalmente a la coenzima Q10 (CoQ), que se reduce a ubiquinol (CoQH2). El flujo de electrones modifica el estado redox de la proteína, lo que resulta en un cambio conformacional y un desplazamiento pK de la cadena lateral ionizable, que bombea cuatro iones de hidrógeno fuera de la matriz mitocondrial.

Significado clínico

Se sabe que las variantes patógenas del gen mitocondrial MT-ND3 causan el síndrome de Leigh asociado al ADNmt, al igual que las variantes de MT-ATP6, MT-TL1, MT-TK, MT-TW, MT-TV, MT-ND1, MT-ND2, MT-ND4, MT-ND5, MT-ND6 y MT-CO3. Las anomalías en la generación de energía mitocondrial provocan trastornos neurodegenerativos como el síndrome de Leigh, que se caracteriza por la aparición de síntomas entre los 12 meses y los tres años de edad. Los síntomas se presentan con frecuencia tras una infección vírica e incluyen trastornos del movimiento y neuropatía periférica, así como hipotonía, espasticidad y ataxia cerebelosa. Aproximadamente la mitad de los pacientes afectados fallecen de insuficiencia respiratoria o cardíaca antes de los tres años de edad. El síndrome de Leigh es un trastorno de herencia materna y su diagnóstico se establece mediante pruebas genéticas de los genes mitocondriales mencionados, incluido el MT-ND3. Estos genes del complejo I se han asociado con diversos trastornos neurodegenerativos, como la neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON), la encefalomiopatía mitocondrial con episodios similares a accidentes cerebrovasculares (MELAS) y el síndrome de Leigh, mencionado anteriormente.

Interacciones

Se ha demostrado que MT-ND3 presenta cinco interacciones binarias proteína-proteína, incluyendo dos interacciones de co-complejos. MT-ND3 parece interactuar con APP y NDUFA9.

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