Moxifloxacino

La moxifloxacina es un antibiótico que se utiliza para tratar infecciones bacterianas, como neumonía, conjuntivitis, endocarditis, tuberculosis y sinusitis. Se puede administrar por vía oral, mediante inyección en una vena y en forma de gotas para los ojos.

Los efectos secundarios más comunes incluyen diarrea, mareos y dolor de cabeza. Los efectos secundarios más graves pueden incluir rupturas espontáneas de tendones, daño a los nervios y empeoramiento de la miastenia gravis. No está clara la seguridad de su uso durante el embarazo y la lactancia. La moxifloxacina pertenece a la familia de medicamentos de las fluoroquinolonas. Generalmente mata las bacterias al bloquear su capacidad de duplicar el ADN.

La moxifloxacina fue patentada en 1988 y aprobada para su uso en los Estados Unidos en 1999. Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud. En 2021, fue el medicamento número 286 más recetado en los Estados Unidos, con más de 700.000 recetas.

Usos médicos

La moxifloxacina trata diversas infecciones, entre ellas infecciones de las vías respiratorias, peste bubónica, celulitis, ántrax, infecciones intraabdominales, endocarditis, meningitis y tuberculosis.

En los Estados Unidos, la moxifloxacina está autorizada para el tratamiento de la sinusitis bacteriana aguda, la exacerbación bacteriana aguda de la bronquitis crónica, la neumonía adquirida en la comunidad, las infecciones complicadas y no complicadas de la piel y de la estructura cutánea, y las infecciones intraabdominales complicadas. En la Unión Europea, está autorizada para las exacerbaciones bacterianas agudas de la bronquitis crónica, la neumonía adquirida en la comunidad no grave y la sinusitis bacteriana aguda. Sobre la base de su investigación sobre los informes de casos raros pero graves de toxicidad hepática y reacciones cutáneas, la Agencia Europea de Medicamentos recomendó en 2008 que el uso de la forma oral (pero no la intravenosa) de moxifloxacina se restringiera a las infecciones en las que no se pueden utilizar otros agentes antibacterianos o han fracasado. En los Estados Unidos, la aprobación de comercialización no contiene estas restricciones, aunque la etiqueta contiene advertencias destacadas sobre las reacciones cutáneas.

La aprobación inicial por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (diciembre de 1999) abarcó estas indicaciones:

• exacerbaciones agudas de la bronquitis crónica
• Sinusitis bacteriana aguda
• Comunidad adquirida neumonía

Indicaciones adicionales aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos:

• Abril de 2001: Infecciones de piel y estructura cutánea no complicadas
• Mayo de 2004: neumonía adquirida por la comunidad causada por múltiples medicamentos Streptococcus pneumoniae
• Junio 2005: Infecciones de piel y estructura cutánea complicadas
• Noviembre de 2005: Infecciones intraabdominal complicadas

La Agencia Europea de Medicamentos ha aconsejado que, por neumonía, sinusitis bacteriana aguda y exacerbaciones agudas de la EPOC, sólo debe utilizarse cuando otros antibióticos son inapropiados.

No se ha aprobado la moxifloxacina oral e intravenosa para los niños. Varios medicamentos de esta clase, incluyendo moxifloxacina, no están autorizados por la Administración de Alimentos y Medicamentos para su uso en niños, debido al riesgo de lesiones permanentes al sistema musculoesquelético. Las gotas oculares de moxifloxacina son aprobadas para infecciones conjuntivas causadas por bacterias susceptibles.

Recientemente se han publicado informes alarmantes sobre las tasas de resistencia a la moxifloxacina entre los anaerobios. En Austria, se ha informado de que el 36% de los Bacteroides son resistentes a la moxifloxacina, mientras que en Italia se han registrado tasas de resistencia de hasta el 41%.

Bacterias susceptibles

Un amplio espectro de bacterias son susceptibles, incluidas las siguientes:

• Staphylococcus aureus
• Staphylococcus epidermidis
• Streptococcus pneumoniae
• Haemophilus influenzae
• Klebsiella Spp.
• Moraxella catarrialis
• Enterobacter Spp.
• Mycobacterium Spp.
• Bacillus anthracis
• genital de micoplasma
• Borrelia Burgdoferi (fundada para ser efectiva in vitro)

Efectos adversos

Los efectos adversos raros pero graves que pueden ocurrir como resultado de la terapia con moxifloxacino incluyen neuropatía periférica irreversible, rotura espontánea de tendones y tendinitis, hepatitis, efectos psiquiátricos (alucinaciones, depresión), torsades de pointes, síndrome de Stevens-Johnson y enfermedad asociada a Clostridium difficile, y reacciones de fotosensibilidad/fototoxicidad.

Varios informes sugieren que el uso de moxifloxacina puede llevar a la uveitis.

Embarazo y lactancia materna

La exposición del feto en desarrollo a las quinolonas, incluida la levofloxacina, durante el primer trimestre no se asocia con un mayor riesgo de muerte fetal, partos prematuros, defectos congénitos o bajo peso al nacer. Hay datos limitados sobre la aparición de moxifloxacina en la leche materna humana. Los estudios en animales han demostrado que la moxifloxacina aparece en concentraciones significativas en la leche materna. Las decisiones sobre si continuar la terapia durante el embarazo o la lactancia deben tener en cuenta el riesgo potencial de daño al feto o al niño, así como la importancia del medicamento para el bienestar de la madre.

Contraindicaciones

En el prospecto de 2008 sólo se enumeran dos contraindicaciones:

• "Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE): Aunque no se observa con moxifloxacina en ensayos clínicos y preclínicos, la administración concomitante de un medicamento antiinflamatorio no esteroideo con una fluoroquinolona puede aumentar los riesgos de estimulación y convulsiones del SNC".
• "La moxifloxacina está contraindicada en personas con antecedentes de hipersensibilidad a la moxifloxacina, cualquier miembro de la clase quinolona de agentes antimicrobianos, o cualquiera de los componentes del producto".

Aunque no se indica como tal dentro del inserto del paquete, se considera que la cremalleraidona también está contraindicada, ya que puede tener el potencial de prolongar el intervalo QT. La moxifloxacina también debe evitarse en pacientes con hipokalemia no corregida, o administración concurrente de otros medicamentos conocidos para prolongar el intervalo QT (antipsicóticos y antidepresivos tricíclicos).

La moxifloxacina debe usarse con precaución en pacientes con diabetes, ya que la regulación de la glucosa puede alterarse significativamente.

La moxifloxacina también se considera contraindicada en la población pediátrica, el embarazo, las madres lactantes, los pacientes con antecedentes de trastornos tendinosos, los pacientes con prolongación documentada del intervalo QT y los pacientes con epilepsia u otros trastornos convulsivos. Se debe evitar la administración conjunta de moxifloxacina con otros fármacos que también prolonguen el intervalo QT o induzcan bradicardia (p. ej., betabloqueantes, amiodarona). Se debe tener especial cuidado con el uso de moxifloxacina en pacientes con enfermedad cardiovascular, incluidos aquellos con anomalías de la conducción.

Niños y adolescentes

No se ha establecido la seguridad de la moxifloxacina en pacientes humanos menores de 18 años. Los estudios realizados en animales sugieren un riesgo de daño musculoesquelético en los jóvenes.

Interacciones

No se cree que la moxifloxacina esté asociada con interacciones farmacológicas clínicamente significativas debido a la inhibición o estimulación del metabolismo hepático. Por lo tanto, en general, no debería requerirse un control clínico o de laboratorio especial para garantizar su seguridad. La moxifloxacina tiene potencial de generar una interacción farmacológica grave con los AINE.

La combinación de corticosteroides y moxifloxacino tiene un mayor potencial de provocar tendinitis y discapacidad.

Los antiácidos que contienen iones de aluminio o magnesio inhiben la absorción de moxifloxacino. Los fármacos que prolongan el intervalo QT (p. ej., pimozida) pueden tener un efecto aditivo en la prolongación del intervalo QT y provocar un mayor riesgo de arritmias ventriculares. El índice internacional normalizado puede aumentar o disminuir en pacientes tratados con warfarina.

Sobredosis

"En caso de sobredosis aguda, se debe vaciar el estómago y mantener una hidratación adecuada. Se recomienda monitorizar el ECG debido a la posibilidad de prolongación del intervalo QT. Se debe observar atentamente al paciente y administrarle un tratamiento de apoyo. La administración de carbón activado lo antes posible después de una sobredosis oral puede prevenir un aumento excesivo de la exposición sistémica a moxifloxacino. Aproximadamente el 3% y el 9% de la dosis de moxifloxacino, así como aproximadamente el 2% y el 4,5% de su metabolito glucurónido se eliminan mediante diálisis peritoneal ambulatoria continua y hemodiálisis, respectivamente." (Citando el prospecto de Avelox del 29 de diciembre de 2008)

Farmacología

Mecanismo de acción

La moxifloxacina es un antibiótico de amplio espectro que actúa contra bacterias grampositivas y gramnegativas. Actúa inhibiendo la ADN girasa, una topoisomerasa de tipo II, y la topoisomerasa IV, enzimas necesarias para separar el ADN bacteriano, inhibiendo así la replicación celular.

Farmacocinética

Alrededor del 52% de una dosis oral o intravenosa de moxifloxacino se metaboliza a través de la conjugación de glucurónido y sulfato. El sistema del citocromo P450 no está involucrado en el metabolismo del moxifloxacino y no se ve afectado por éste. El conjugado de sulfato (M1) representa alrededor del 38% de la dosis y se elimina principalmente en las heces. Aproximadamente el 14% de una dosis oral o intravenosa se convierte en un conjugado de glucurónido (M2), que se excreta exclusivamente en la orina. Las concentraciones plasmáticas máximas de M2 son aproximadamente el 40% de las del fármaco original, mientras que las concentraciones plasmáticas de M1 son, en general, menos del 10% de las de moxifloxacino.

Los estudios in vitro con enzimas del citocromo (CYP) P450 indican que la moxifloxacina no inhibe CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP1A2, lo que sugiere que es poco probable que la moxifloxacina altere la farmacocinética de los fármacos metabolizados por estas enzimas.

No se ha estudiado la farmacocinética de la moxifloxacina en pacientes pediátricos.

La semivida de eliminación de la moxifloxacina es de 11,5 a 15,6 horas (dosis única, oral). Alrededor del 45% de una dosis oral o intravenosa de moxifloxacina se excreta como fármaco inalterado (alrededor del 20% en la orina y el 25% en las heces). Un total del 96 ± 4% de una dosis oral se excreta como fármaco inalterado o como metabolitos conocidos. La media (± DE) del aclaramiento corporal total aparente y el aclaramiento renal son 12 ± 2 L/h y 2,6 ± 0,5 L/h, respectivamente. La penetración de la moxifloxacina en el LCR es del 70% al 80% en pacientes con meningitis.

Química

El monohidrocloruro de moxifloxacino es una sustancia cristalina de color entre amarillo claro y amarillo. Se sintetiza en varios pasos, el primero de los cuales implica la preparación de 2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano racémico que luego se resuelve utilizando ácido tartárico. Luego se introduce un ácido quinolincarboxílico adecuadamente derivatizado, en presencia de DABCO, seguido de una acidificación para formar hidrocloruro de moxifloxacino.

Historia

La moxifloxacina fue patentada por primera vez (patente de Estados Unidos) en 1991 por Bayer A.G., y nuevamente en 1997. Posteriormente, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) aprobó Avelox para su uso en Estados Unidos en 1999 para tratar infecciones bacterianas específicas. Avelox, que ocupó el puesto 140 entre los 200 medicamentos más recetados en Estados Unidos en 2007, generó ventas por 697,3 millones de dólares en todo el mundo.

Alcon también fabrica moxifloxacino con el nombre de Vigamox.

Patente

El 30 de junio de 1989 se presentó una solicitud de patente en los Estados Unidos para Avelox, con Bayer A.G. como cesionaria, que fue aprobada posteriormente el 5 de febrero de 1991. La fecha de caducidad de esta patente estaba prevista para el 30 de junio de 2009. Sin embargo, se prorrogó por dos años y medio más el 16 de septiembre de 2004, por lo que no se esperaba que caducara hasta 2012. Posteriormente (diez años después) la FDA aprobó el uso de moxifloxacino en los Estados Unidos en 1999. Desde la solicitud de 1989 en los Estados Unidos se han presentado al menos otras cuatro patentes en los Estados Unidos relacionadas con el clorhidrato de moxifloxacino, así como patentes fuera de los Estados Unidos.

Sociedad y cultura

Acciones regulatorias

Las agencias reguladoras han tomado medidas para abordar ciertos eventos adversos poco frecuentes pero graves asociados con la terapia con moxifloxacino.

En base a su investigación sobre informes de casos raros pero graves de toxicidad hepática y reacciones cutáneas, la Agencia Europea de Medicamentos recomendó en 2008 que el uso de la forma oral (pero no la intravenosa) de moxifloxacino se restringiera a infecciones en las que no se pueden utilizar otros agentes antibacterianos o en las que han fallado. De manera similar, la etiqueta canadiense incluye una advertencia sobre el riesgo de daño hepático.

La etiqueta estadounidense no contiene restricciones similares a las de la etiqueta europea, pero lleva una advertencia en forma de "recuadro negro" sobre el riesgo de daño y/o ruptura de tendones y advertencias sobre el riesgo de neuropatía periférica irreversible.

Equivalentes genéricos

En 2007, el Tribunal de Distrito de los Estados Unidos para el Distrito de Delaware sostuvo que dos patentes de Bayer sobre Avelox son válidas y ejecutables, y que la ANDA del Dr. Reddy para una versión genérica de Avelox las infringió. El tribunal de distrito se puso del lado de Bayer, citando la decisión previa del Circuito Federal en Takeda v. Alphapharm, que "confirmaba la conclusión del tribunal de distrito de que el demandado no había podido demostrar un caso prima facie de obviedad en el que la técnica anterior revelaba una amplia selección de compuestos, cualquiera de los cuales podría haber sido seleccionado como compuesto principal para una investigación posterior, y el demandado no había demostrado que la técnica anterior hubiera llevado a la selección del compuesto particular señalado por el demandado". Según el comunicado de prensa de Bayer que anuncia la decisión del tribunal, se señaló que Teva también había impugnado la validez de las mismas patentes de Bayer en cuestión en el caso del Dr. Reddy. En el boletín de noticias para accionistas del primer trimestre de 2008 de Bayer, Bayer declaró que había llegado a un acuerdo con Teva Pharmaceuticals USA, Inc., la parte contraria, para resolver su litigio de patentes con respecto a las dos patentes de Bayer. Según los términos del acuerdo acordado, Teva obtendría una licencia para vender su producto genérico en comprimidos de moxifloxacino en los EE. UU. poco antes de que expire la segunda de las dos patentes de Bayer en marzo de 2014. En Bangladesh, está disponible con la marca Optimox.