Mostaza nitrogenada
mostazas nitrogenadas (NM) son compuestos orgánicos citotóxicos con el bis(2-cloroetil)amino ((ClC2H 4)2NR) grupo funcional. Aunque originalmente se produjeron como agentes de guerra química, fueron los primeros agentes quimioterapéuticos para el tratamiento del cáncer. Las mostazas nitrogenadas son agentes alquilantes del ADN inespecíficos.
Nombre
Las mostazas nitrogenadas no están relacionadas con la planta de mostaza ni con su esencia picante, el isotiocianato de alilo; El nombre proviene del olor acre de los preparados para armas químicas.
Guerra química
Durante la Segunda Guerra Mundial, Alfred Gilman y Louis Goodman estudiaron las mostazas nitrogenadas en la Facultad de Medicina de Yale y, en diciembre de 1942, comenzaron ensayos clínicos clasificados en humanos de mostazas nitrogenadas para el tratamiento del linfoma. A principios de diciembre de 1943, un incidente durante un ataque aéreo en Bari, Italia, provocó la liberación de gas mostaza que afectó a varios cientos de soldados y civiles. El examen médico de los supervivientes mostró una disminución del número de linfocitos. Después de que terminó la Segunda Guerra Mundial, el incidente de Bari y los estudios del grupo de Yale finalmente convergieron, lo que provocó la búsqueda de otros compuestos similares. Debido a su uso en estudios previos, la mostaza nitrogenada conocida como "HN2" se convirtió en el primer fármaco de quimioterapia mustine.
Ejemplos
El fármaco mostaza nitrogenada mustina (HN2) ya no se utiliza habitualmente en su formulación intravenosa original debido a su excesiva toxicidad. Otras mostazas nitrogenadas desarrolladas incluyen ciclofosfamida, clorambucilo, uramustina, melfalán y bendamustina. La bendamustina ha resurgido recientemente como un tratamiento quimioterapéutico viable.
Las mostazas nitrogenadas que pueden utilizarse con fines de guerra química están estrictamente reguladas. Sus designaciones de armas son:
- HN1: bis(2-cloroetil)ethylamina
- HN2: bis(2-chloroethyl)methylamine
- HN3: tris(2-cloroetil)amina
La normustard (mustina sin un grupo metilo en el átomo de nitrógeno; bis(2-cloroetil)etilamina) se puede utilizar en la síntesis de fármacos piperazínicos como mazapertina, aripiprazol y otros. fluanisona. La canfosfamida también se elaboraba a partir de normostaza.
También se prepararon algunas mostazas nitrogenadas de opiáceos, aunque no se sabe que sean antineoplásicas. Los ejemplos incluyen clornaltrexamina y cloroximorfomina.
Mecanismo de acción
Las mostazas nitrogenadas forman iones de amonio cíclicos (iones de aziridinio) por desplazamiento intramolecular del cloruro por el nitrógeno de la amina. Este grupo aziridinio luego alquila el ADN una vez que es atacado por el centro nucleofílico N-7 en la base de guanina. Un segundo ataque después del desplazamiento del segundo cloro forma el segundo paso de alquilación que da como resultado la formación de enlaces cruzados entre hebras (ICL), como se demostró a principios de la década de 1960. En ese momento, se propuso que las ICL se formaran entre el átomo N-7 del residuo de guanina en una secuencia 5'-d (GC). Posteriormente se demostró claramente que las mostazas nitrogenadas forman un 1,3 ICL en la secuencia 5'-d(GNC).
El fuerte efecto citotóxico causado por la formación de ICL es lo que convierte a los NM en un agente quimioterapéutico eficaz. Otros compuestos utilizados en la quimioterapia contra el cáncer que tienen la capacidad de formar ICL son el cisplatino, la mitomicina C, la carmustina y el psoraleno. Este tipo de lesiones son eficaces para obligar a la célula a sufrir apoptosis a través de p53, una proteína que escanea el genoma en busca de defectos. Tenga en cuenta que el daño alquilante en sí no es citotóxico y no causa directamente la muerte celular.
Seguridad
Las mostazas nitrogenadas son agentes ampollas potentes y persistentes. Por lo tanto, HN1, HN2, HN3 están clasificados como sustancias de la Lista 1 dentro de la Convención sobre Armas Químicas. Por lo tanto, la producción y el uso están fuertemente restringidos.