Morfina

La morfina es un opiáceo fuerte que se encuentra naturalmente en el opio, una resina de color marrón oscuro en las amapolas (Papaver somniferum). Se usa principalmente como medicamento para el dolor y también se usa comúnmente con fines recreativos o para fabricar otros opioides ilícitos. Existen numerosos métodos para administrar morfina: oral; sublingual; por inhalación; inyección en un músculo; por inyección debajo de la piel; por vía intravenosa; inyección en el espacio alrededor de la médula espinal; transdérmico; o vía ovulo rectal. Actúa directamente sobre el sistema nervioso central (SNC) para inducir analgesia y alterar la percepción y la respuesta emocional al dolor. Puede desarrollarse dependencia y tolerancia física y psicológica con la administración repetida. Se puede tomar tanto para el dolor agudo como para el dolor crónico y se usa con frecuencia para el dolor de infarto de miocardio, cálculos renales y durante el parto. Su efecto máximo se alcanza a los 20 minutos cuando se administra por vía intravenosa y a los 60 minutos cuando se administra por vía oral, mientras que la duración de su efecto es de 3 a 7 horas. Las formulaciones de morfina de acción prolongada están disponibles como MS-Contin, Kadian y otras marcas, así como también en forma genérica.

Los efectos secundarios potencialmente graves de la morfina incluyen disminución del esfuerzo respiratorio, vómitos, náuseas y presión arterial baja. La morfina es adictiva y propensa al abuso. Si se reduce la dosis después de un uso prolongado, pueden presentarse síntomas de abstinencia de opioides. Los efectos secundarios comunes de la morfina incluyen somnolencia, vómitos y estreñimiento. Se recomienda precaución con el uso de morfina durante el embarazo o la lactancia, ya que puede afectar la salud del bebé.

La morfina fue aislada por primera vez entre 1803 y 1805 por el farmacéutico alemán Friedrich Sertürner. En general, se cree que este es el primer aislamiento de un ingrediente activo de una planta. Merck comenzó a comercializarlo comercialmente en 1827. La morfina se usó más ampliamente después de la invención de la jeringa hipodérmica en 1853-1855. Sertürner originalmente nombró a la sustancia morphium, en honor al dios griego de los sueños, Morfeo, ya que tiene tendencia a provocar el sueño.

La principal fuente de morfina es el aislamiento de la paja de adormidera de la adormidera. En 2013 se produjeron aproximadamente 523 toneladas de morfina. Aproximadamente 45 toneladas se utilizaron directamente para el dolor, un aumento del 400% en los últimos veinte años. La mayor parte del uso para este propósito fue en el mundo desarrollado. Alrededor del 70 por ciento de la morfina se usa para fabricar otros opioides como la hidromorfona, la oximorfona y la heroína. Es un fármaco de Lista II en los Estados Unidos, Clase A en el Reino Unido y Lista I en Canadá. Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud. La morfina se vende bajo muchas marcas. En 2020, fue el medicamento número 140 más recetado en los Estados Unidos, con más de 4 millones de recetas.

Usos médicos

Dolor

La morfina se usa principalmente para tratar el dolor intenso agudo y crónico. Su duración de la analgesia es de unas tres a siete horas. Los efectos secundarios de náuseas y estreñimiento rara vez son lo suficientemente graves como para justificar la interrupción del tratamiento.

Se utiliza para el dolor por infarto de miocardio y para los dolores de parto. Sin embargo, existe la preocupación de que la morfina pueda aumentar la mortalidad en caso de infarto de miocardio sin elevación del segmento ST.

La morfina también se ha utilizado tradicionalmente en el tratamiento del edema pulmonar agudo. Sin embargo, una revisión de 2006 encontró poca evidencia para apoyar esta práctica.

Una revisión Cochrane de 2016 concluyó que la morfina es eficaz para aliviar el dolor del cáncer.

Falta de aliento

La morfina es beneficiosa para reducir los síntomas de dificultad para respirar debido tanto a causas cancerosas como no cancerosas. En el contexto de la disnea en reposo o con un esfuerzo mínimo debido a afecciones como el cáncer avanzado o las enfermedades cardiorrespiratorias en etapa terminal, la morfina regular de liberación sostenida en dosis bajas reduce significativamente la disnea de manera segura, y sus beneficios se mantienen a lo largo del tiempo.

Trastorno por consumo de opioides

La morfina también está disponible como una formulación de liberación lenta para la terapia de sustitución de opiáceos (OST) en Austria, Alemania, Bulgaria, Eslovenia y Canadá para personas con adicción a los opiáceos que no pueden tolerar la metadona ni la buprenorfina.

• 

  Dos cápsulas (5 mg & 10 mg) de sulfato de morfina extendido- liberación

• 

  1 ampolla de mililitro que contiene 10 mg de morfina

Contraindicaciones

Las contraindicaciones relativas a la morfina incluyen:

• depresión respiratoria cuando el equipo adecuado no está disponible.
• Aunque se ha pensado anteriormente que la morfina fue contraindicada en la pancreatitis aguda, una revisión de la literatura no muestra evidencia de ello.

Efectos adversos

Una reacción localizada a la morfina intravenosa causada por la liberación de histamina en las venas

Estreñimiento

Al igual que la loperamida y otros opioides, la morfina actúa sobre el plexo mientérico en el tracto intestinal, reduciendo la motilidad intestinal y provocando estreñimiento. Los efectos gastrointestinales de la morfina están mediados principalmente por los receptores opioides μ en el intestino. Al inhibir el vaciamiento gástrico y reducir el peristaltismo propulsor del intestino, la morfina disminuye la tasa de tránsito intestinal. La reducción de la secreción intestinal y el aumento de la absorción de líquidos intestinales también contribuyen al efecto de estreñimiento. Los opioides también pueden actuar sobre el intestino indirectamente a través de espasmos intestinales tónicos después de la inhibición de la generación de óxido nítrico. Este efecto se demostró en animales cuando un precursor del óxido nítrico, la L-arginina, revirtió los cambios inducidos por la morfina en la motilidad intestinal.

Desequilibrio hormonal

Los estudios clínicos concluyen consistentemente que la morfina, al igual que otros opioides, a menudo causa hipogonadismo y desequilibrios hormonales en usuarios crónicos de ambos sexos. Este efecto secundario depende de la dosis y ocurre tanto en usuarios terapéuticos como recreativos. La morfina puede interferir con la menstruación en las mujeres al suprimir los niveles de hormona luteinizante. Muchos estudios sugieren que la mayoría (quizás hasta el 90%) de los usuarios crónicos de opioides tienen hipogonadismo inducido por opioides. Este efecto puede provocar el aumento de la probabilidad de osteoporosis y fracturas óseas que se observa en usuarios crónicos de morfina. Los estudios sugieren que el efecto es temporal. A partir de 2013, el efecto del uso agudo o en dosis bajas de morfina en el sistema endocrino no está claro.

Efectos en el rendimiento humano

La mayoría de las revisiones concluyen que los opioides producen un deterioro mínimo del desempeño humano en las pruebas de habilidades sensoriales, motoras o de atención. Sin embargo, estudios recientes han podido mostrar algunas alteraciones causadas por la morfina, lo cual no es sorprendente, dado que la morfina es un depresor del sistema nervioso central. La morfina ha resultado en un funcionamiento deficiente en la frecuencia de parpadeo crítica (una medida de la excitación general del SNC) y un rendimiento deficiente en la prueba del ala de Maddox (una medida de la desviación de los ejes visuales de los ojos). Pocos estudios han investigado los efectos de la morfina en las habilidades motoras; una dosis alta de morfina puede afectar el golpeteo de los dedos y la capacidad de mantener un nivel bajo y constante de fuerza isométrica (es decir, se altera el control motor fino), aunque ningún estudio ha demostrado una correlación entre la morfina y las habilidades motoras gruesas.

En términos de capacidades cognitivas, un estudio ha demostrado que la morfina puede tener un impacto negativo en la memoria anterógrada y retrógrada, pero estos efectos son mínimos y transitorios. En general, parece que las dosis agudas de opioides en sujetos no tolerantes producen efectos menores en algunas habilidades sensoriales y motoras, y quizás también en la atención y la cognición. Es probable que los efectos de la morfina sean más pronunciados en sujetos sin experiencia previa con opioides que en usuarios crónicos de opioides.

En los usuarios crónicos de opioides, como los que reciben terapia analgésica crónica con opioides (COAT) para controlar el dolor crónico intenso, las pruebas de comportamiento han demostrado un funcionamiento normal en la percepción, la cognición, la coordinación y el comportamiento en la mayoría de los casos. Un estudio de 2000 analizó a los pacientes con COAT para determinar si podían operar un vehículo motorizado de manera segura. Los hallazgos de este estudio sugieren que el uso estable de opioides no afecta significativamente las habilidades inherentes a la conducción (esto incluye habilidades físicas, cognitivas y de percepción). Los pacientes con COAT mostraron una finalización rápida de las tareas que requieren la velocidad de respuesta para un desempeño exitoso (por ejemplo, prueba de figura compleja de Rey), pero cometieron más errores que los controles. Los pacientes con COAT no mostraron déficits en la percepción y organización visoespacial (como se muestra en la prueba de diseño de bloques WAIS-R), pero sí mostraron una memoria visual inmediata y a corto plazo deteriorada (como se muestra en la prueba de la figura compleja de Rey: recuerdo). Estos pacientes no mostraron deterioros en las capacidades cognitivas de orden superior (es decir, planificación). Los pacientes con COAT parecían tener dificultades para seguir instrucciones y mostraban una propensión al comportamiento impulsivo, aunque esto no alcanzó significación estadística. Es importante señalar que este estudio revela que los pacientes con COAT no tienen déficits específicos de dominio, lo que respalda la idea de que el uso crónico de opioides tiene efectos menores en el funcionamiento psicomotor, cognitivo o neuropsicológico.

Trastornos de refuerzo

Adicción

Antes de la morfina por Santiago Rusiñol

La morfina es una sustancia altamente adictiva. En estudios controlados que compararon los efectos fisiológicos y subjetivos de la heroína y la morfina en individuos anteriormente adictos a los opiáceos, los sujetos no mostraron preferencia por una droga sobre la otra. Las dosis inyectadas equipotentes tuvieron cursos de acción comparables, sin diferencias en los sujetos. Sentimientos autoevaluados de euforia, ambición, nerviosismo, relajación, somnolencia o sueño. Los estudios de adicción a corto plazo realizados por los mismos investigadores demostraron que la tolerancia se desarrolló a un ritmo similar tanto a la heroína como a la morfina. En comparación con los opioides hidromorfona, fentanilo, oxicodona y petidina/meperidina, los ex adictos mostraron una fuerte preferencia por la heroína y la morfina, lo que sugiere que la heroína y la morfina son particularmente susceptibles al abuso y la adicción. La morfina y la heroína también tenían muchas más probabilidades de producir euforia y otros efectos subjetivos positivos en comparación con estos otros opioides. La elección de la heroína y la morfina sobre otros opioides por parte de los ex drogadictos también puede deberse a que la heroína (también conocida como diacetato de morfina, diamorfina o diacetil morfina) es un éster de morfina y un profármaco de morfina, lo que significa esencialmente que son drogas idénticas en vivo. La heroína se convierte en morfina antes de unirse a los receptores opioides en el cerebro y la médula espinal, donde la morfina causa los efectos subjetivos, que es lo que buscan los adictos.

Tolerancia

Se dan varias hipótesis sobre cómo se desarrolla la tolerancia, incluida la fosforilación del receptor opioide (que cambiaría la conformación del receptor), el desacoplamiento funcional de los receptores de las proteínas G (lo que lleva a la desensibilización del receptor), la internalización del receptor opioide μ o la regulación negativa del receptor (reduciendo el número de receptores disponibles para que actúe la morfina) y la regulación positiva de la vía cAMP (un mecanismo contrarregulador de los efectos de los opioides) (Para una revisión de estos procesos, consulte Koch y Hollt). La CCK podría mediar en algunas vías contrarreguladoras responsable de la tolerancia a los opiáceos. Se ha demostrado que los fármacos antagonistas de la CCK, específicamente la proglumida, retardan el desarrollo de tolerancia a la morfina.

Dependencia y abstinencia

El cese de la dosificación con morfina crea el síndrome de abstinencia de opiáceos prototípico que, a diferencia de los barbitúricos, las benzodiazepinas, el alcohol o los hipnóticos sedantes, no es fatal en sí mismo en personas sanas.

La abstinencia aguda de morfina, junto con la de cualquier otro opioide, pasa por varias etapas. Otros opioides difieren en la intensidad y la duración de cada uno, y los opioides débiles y los agonistas-antagonistas mixtos pueden tener síndromes de abstinencia agudos que no alcanzan el nivel más alto. Como se citan comúnmente, son:

• Etapa I, 6 h a 14 h después de la última dosis: ansia, ansiedad, irritabilidad, transpiración y disforia leve a moderada
• Etapa II, 14 h a 18 h después de la última dosis: Crecimiento, transpiración pesada, depresión leve, lacrimación, llanto, dolores de cabeza, nariz esponjosa, disforia, también intensificación de los síntomas anteriores, "sueño sí" (un estado de trance despierto)
• Etapa III, 16 h a 24 h después de la última dosis: Rhinorrhea (nariz rústica) y aumento en otros de arriba, pupilas dilatadas, piloerección (golpes de ganso – un origen supuestamente de la frase, "Turquía fría", pero de hecho la frase se originó fuera del tratamiento de la droga), musculosas, flashes calientes, huesos picantes y músculos, pérdida del apetito intestinal
• Etapa IV, 24 h a 36 h después de la última dosis: Incremento en todo lo anterior incluyendo severos calambres y movimientos de pierna involuntarios ("preparando el hábito" también llamado síndrome de pierna inquieto), heces sueltas, insomnio, elevación de la presión arterial, elevación moderada de la temperatura corporal, aumento de frecuencia de respiración y volumen de marea, taquicardia (pulsión elevada), inquieto, náuseas
• Etapa V, 36 h a 72 h después de la última dosis: Incremento en lo anterior, posición fetal, vómitos, diarrea líquida libre y frecuente, que a veces puede acelerar el tiempo de paso de los alimentos de boca a fuera del sistema, pérdida de peso de 2 kg a 5 kg por 24 h, mayor recuento de células blancas y otros cambios de sangre
• Etapa VI, después de la conclusión de lo anterior: Recuperación del apetito y la función intestinal normal, comienzo de la transición a síntomas postacudos y crónicos que son principalmente psicológicos, pero también puede incluir mayor sensibilidad al dolor, hipertensión, colitis u otras aflicciones gastrointestinales relacionadas con la motilidad, y problemas con el control de peso en cualquier dirección

En etapas avanzadas de abstinencia, se ha demostrado evidencia ultrasonográfica de pancreatitis en algunos pacientes y presumiblemente se atribuye a espasmo del esfínter pancreático de Oddi.

Los síntomas de abstinencia asociados con la adicción a la morfina generalmente se experimentan poco antes de la hora de la próxima dosis programada, a veces tan pronto como unas pocas horas (generalmente de 6 h a 12 h) después de la última administración. Los primeros síntomas incluyen ojos llorosos, insomnio, diarrea, goteo nasal, bostezos, disforia, sudoración y, en algunos casos, un fuerte deseo de consumir drogas. A medida que avanza el síndrome, aparecen dolores de cabeza severos, inquietud, irritabilidad, pérdida de apetito, dolores corporales, dolor abdominal severo, náuseas y vómitos, temblores y ansias de drogas aún más fuertes e intensas. La depresión severa y los vómitos son muy comunes. Durante el período de abstinencia agudo, aumentan las presiones arteriales sistólica y diastólica, por lo general más allá de los niveles de premorfina, y aumenta la frecuencia cardíaca, lo que tiene el potencial de causar un ataque cardíaco, un coágulo de sangre o un derrame cerebral.

Escalofríos o sofocos con piel de gallina ("pavo frío") que se alternan con sofocos (sofocos), movimientos de patadas en las piernas ("dejar el hábito") y sudoración excesiva son también síntomas característicos. Se producen dolores severos en los huesos y músculos de la espalda y las extremidades, así como espasmos musculares. En cualquier momento durante este proceso, se puede administrar un narcótico adecuado que revertirá drásticamente los síntomas de abstinencia. Los principales síntomas de abstinencia alcanzan su punto máximo entre 48 h y 96 h después de la última dosis y desaparecen después de aproximadamente 8 a 12 días. La abstinencia repentina por parte de usuarios muy dependientes que tienen problemas de salud rara vez es fatal. La abstinencia de morfina se considera menos peligrosa que la abstinencia de alcohol, barbitúricos o benzodiacepinas.

La dependencia psicológica asociada con la adicción a la morfina es compleja y prolongada. Mucho tiempo después de que haya pasado la necesidad física de morfina, el adicto generalmente seguirá pensando y hablando sobre el uso de morfina (u otras drogas) y se sentirá extraño o abrumado al hacer frente a las actividades diarias sin estar bajo la influencia de la morfina. La abstinencia psicológica de la morfina suele ser un proceso muy largo y doloroso. Los adictos a menudo experimentan depresión severa, ansiedad, insomnio, cambios de humor, amnesia (olvidos), baja autoestima, confusión, paranoia y otros trastornos psicológicos. Sin intervención, el síndrome seguirá su curso y la mayoría de los síntomas físicos evidentes desaparecerán en 7 a 10 días, incluida la dependencia psicológica. Existe una alta probabilidad de recaída después de la abstinencia de morfina cuando no se han alterado ni el entorno físico ni los motivadores conductuales que contribuyeron al abuso. Testimonio de la naturaleza adictiva y de refuerzo de la morfina es su tasa de recaída. Los abusadores de morfina (y heroína) tienen una de las tasas de recaída más altas entre todos los usuarios de drogas, llegando hasta el 98% según la estimación de algunos expertos médicos.

Toxicidad

Una sobredosis grande puede causar asfixia y muerte por depresión respiratoria si la persona no recibe atención médica inmediata. El tratamiento de sobredosis incluye la administración de naloxona. Este último revierte por completo los efectos de la morfina, pero puede provocar un inicio inmediato de la abstinencia en sujetos adictos a los opiáceos. Es posible que se necesiten dosis múltiples ya que la duración de la acción de la morfina es más prolongada que la de la naloxona.

La LD₅₀ para humanos del sulfato de morfina y otras preparaciones no se conoce con certeza. Un estudio de mala calidad sobre sobredosis de morfina entre soldados informó que la dosis mortal fue de 0,78 mcg/ml en hombres (~71 mg para un hombre adulto promedio de 90 kg) y 0,98 mcg/ml en mujeres (~74 mg para una mujer promedio de 75 kg).). No se especificó si la dosis fue oral, parenteral o IV. Los estudios con animales de laboratorio suelen citarse en la literatura. En drogodependencias graves (tolerancia alta), se pueden tolerar 2000-3000 mg al día.

Farmacología

Farmacodinámica

La morfina es el opioide prototípico y es el agonista estándar con el que se prueban otros opioides. Interactúa predominantemente con el heterómero del receptor opioide μ-δ (Mu-Delta). Los sitios de unión a μ se distribuyen discretamente en el cerebro humano, con altas densidades en la amígdala posterior, el hipotálamo, el tálamo, el núcleo caudado, el putamen y ciertas áreas corticales. También se encuentran en los axones terminales de las aferencias primarias dentro de las láminas I y II (sustancia gelatinosa) de la médula espinal y en el núcleo espinal del nervio trigémino.

La morfina es un agonista del receptor opioide de fenantreno: su efecto principal es unirse y activar el receptor opioide μ (MOR) en el sistema nervioso central. Su actividad intrínseca en el MOR depende en gran medida del ensayo y del tejido que se esté analizando; en algunas situaciones es un agonista total, mientras que en otras puede ser un agonista parcial o incluso un antagonista. En entornos clínicos, la morfina ejerce su principal efecto farmacológico sobre el sistema nervioso central y el tracto gastrointestinal. Sus principales acciones de valor terapéutico son la analgesia y la sedación. La activación del MOR se asocia con analgesia, sedación, euforia, dependencia física y depresión respiratoria. La morfina también es un agonista del receptor opioide κ (KOR) y del receptor opioide δ (DOR). La activación del KOR se asocia con analgesia espinal, miosis (pupilas puntiformes) y efectos psicotomiméticos. Se cree que el DOR desempeña un papel en la analgesia. Aunque la morfina no se une al receptor σ, se ha demostrado que los agonistas de los receptores σ, como la (+)-pentazocina, inhiben la analgesia por morfina, y los antagonistas de los receptores σ mejoran la analgesia por morfina, lo que sugiere una participación posterior del receptor σ en las acciones de morfina.

Los efectos de la morfina se pueden contrarrestar con antagonistas de los receptores opioides como la naloxona y la naltrexona; el desarrollo de tolerancia a la morfina puede ser inhibido por los antagonistas del receptor NMDA como la ketamina, el dextrometorfano y la memantina. La rotación de la morfina con opioides químicamente diferentes en el tratamiento a largo plazo del dolor ralentizará el crecimiento de la tolerancia a largo plazo, en particular los agentes que se sabe que tienen una tolerancia cruzada significativamente incompleta con la morfina, como el levorfanol, la cetobemidona, la piritramida y la metadona. y sus derivados; todos estos medicamentos también tienen propiedades antagonistas de NMDA. Se cree que el opioide fuerte con la tolerancia cruzada más incompleta con la morfina es la metadona o la dextromoramida.

Hidrocloruro de morfina Ampollas para uso veterinario

Expresión génica

Los estudios han demostrado que la morfina puede alterar la expresión de varios genes. Se ha demostrado que una sola inyección de morfina altera la expresión de dos grupos principales de genes, proteínas involucradas en la respiración mitocondrial y proteínas relacionadas con el citoesqueleto.

Efectos sobre el sistema inmunológico

Se sabe desde hace mucho tiempo que la morfina actúa sobre los receptores expresados en las células del sistema nervioso central, lo que produce alivio del dolor y analgesia. En las décadas de 1970 y 80, la evidencia que sugería que los adictos a las drogas opioides mostraban un mayor riesgo de infección (como un aumento de la neumonía, la tuberculosis y el VIH/SIDA) llevó a los científicos a creer que la morfina también podría afectar el sistema inmunitario. Esta posibilidad aumentó el interés en el efecto del uso crónico de morfina en el sistema inmunológico.

El primer paso para determinar que la morfina puede afectar el sistema inmunitario fue establecer que los receptores de opiáceos que se sabe que se expresan en las células del sistema nervioso central también se expresan en las células del sistema inmunitario. Un estudio demostró con éxito que las células dendríticas, parte del sistema inmunitario innato, muestran receptores de opiáceos. Las células dendríticas son responsables de producir citoquinas, que son las herramientas para la comunicación en el sistema inmunológico. Este mismo estudio demostró que las células dendríticas tratadas crónicamente con morfina durante su diferenciación producen más interleucina-12 (IL-12), una citocina responsable de promover la proliferación, crecimiento y diferenciación de las células T (otra célula del sistema inmunitario adaptativo) y menos interleucina-10 (IL-10), una citocina responsable de promover la respuesta inmunitaria de las células B (las células B producen anticuerpos para combatir las infecciones).

Esta regulación de las citoquinas parece ocurrir a través de la vía dependiente de p38 MAPK (proteína quinasa activada por mitógeno). Por lo general, el p38 dentro de la célula dendrítica expresa TLR 4 (receptor tipo toll 4), que se activa a través del ligando LPS (lipopolisacárido). Esto hace que la p38 MAPK sea fosforilada. Esta fosforilación activa la p38 MAPK para comenzar a producir IL-10 e IL-12. Cuando las células dendríticas se exponen crónicamente a la morfina durante su proceso de diferenciación y luego se tratan con LPS, la producción de citoquinas es diferente. Una vez tratada con morfina, la p38 MAPK no produce IL-10, sino que favorece la producción de IL-12. No se conoce el mecanismo exacto a través del cual la producción de una citocina aumenta a favor de otra. Lo más probable es que la morfina provoque un aumento de la fosforilación de p38 MAPK. Las interacciones a nivel transcripcional entre IL-10 e IL-12 pueden aumentar aún más la producción de IL-12 una vez que no se produce IL-10. Este aumento de la producción de IL-12 provoca un aumento de la respuesta inmunitaria de las células T.

Estudios adicionales sobre los efectos de la morfina en el sistema inmunitario han demostrado que la morfina influye en la producción de neutrófilos y otras citoquinas. Dado que las citocinas se producen como parte de la respuesta inmunológica inmediata (inflamación), se ha sugerido que también pueden influir en el dolor. De esta forma, las citocinas pueden ser un objetivo lógico para el desarrollo de analgésicos. Recientemente, un estudio ha utilizado un modelo animal (incisión en la pata trasera) para observar los efectos de la administración de morfina en la respuesta inmunológica aguda. Después de la incisión de la pata trasera, se midieron los umbrales de dolor y la producción de citoquinas. Normalmente, la producción de citoquinas en y alrededor del área herida aumenta para combatir la infección y controlar la cicatrización (y, posiblemente, para controlar el dolor), pero la administración de morfina antes de la incisión (0,1 mg/kg a 10,0 mg/kg) redujo el número de citoquinas que se encuentran alrededor de la herida de una manera dependiente de la dosis. Los autores sugieren que la administración de morfina en el período agudo posterior a la lesión puede reducir la resistencia a la infección y puede afectar la cicatrización de la herida.

Farmacocinética

Absorción y metabolismo

La morfina se puede tomar por vía oral, sublingual, bucal, rectal, subcutánea, intranasal, intravenosa, intratecal o epidural e inhalar a través de un nebulizador. Como droga recreativa, cada vez es más común inhalarla ("Chasing the Dragon"), pero, para fines médicos, la inyección intravenosa (IV) es el método de administración más común. La morfina está sujeta a un extenso metabolismo de primer paso (una gran proporción se descompone en el hígado), por lo que, si se toma por vía oral, solo del 40% al 50% de la dosis llega al sistema nervioso central. Los niveles plasmáticos resultantes después de la inyección subcutánea (SC), intramuscular (IM) e IV son comparables. Después de las inyecciones IM o SC, los niveles plasmáticos de morfina alcanzan su punto máximo en aproximadamente 20 minutos y, después de la administración oral, los niveles alcanzan su punto máximo en aproximadamente 30 minutos. La morfina se metaboliza principalmente en el hígado y aproximadamente el 87 % de una dosis de morfina se excreta en la orina dentro de las 72 h posteriores a la administración. La morfina se metaboliza principalmente en morfina-3-glucurónido (M3G) y morfina-6-glucurónido (M6G) a través de la glucuronidación por la enzima metabólica de fase II UDP-glucuronosil transferasa-2B7 (UGT2B7). Alrededor del 60% de la morfina se convierte en M3G y del 6% al 10% se convierte en M6G. El metabolismo no solo ocurre en el hígado, sino que también puede tener lugar en el cerebro y los riñones. M3G no se une al receptor opioide y no tiene efecto analgésico. M6G se une a los receptores μ y es un analgésico la mitad de potente que la morfina en humanos. La morfina también se puede metabolizar en pequeñas cantidades de normorfina, codeína e hidromorfona. La tasa de metabolismo está determinada por el género, la edad, la dieta, la composición genética, el estado de la enfermedad (si corresponde) y el uso de otros medicamentos. La vida media de eliminación de la morfina es de aproximadamente 120 min, aunque puede haber ligeras diferencias entre hombres y mujeres. La morfina se puede almacenar en la grasa y, por lo tanto, se puede detectar incluso después de la muerte. La morfina puede cruzar la barrera hematoencefálica, pero, debido a la pobre solubilidad en lípidos, la unión a proteínas, la rápida conjugación con ácido glucurónico y la ionización, no la cruza con facilidad. La heroína, que se deriva de la morfina, atraviesa la barrera hematoencefálica más fácilmente, lo que la hace más potente.

Lanzamiento prolongado

Existen formulaciones de liberación prolongada de morfina administrada por vía oral cuyo efecto dura más, que se pueden administrar una vez al día. Los nombres comerciales de esta formulación de morfina incluyen Avinza, Kadian, MS Contin y Dolcontin. Para el dolor constante, el efecto de alivio de la morfina de liberación prolongada administrada una vez (para Kadian) o dos veces (para MS Contin) cada 24 horas es aproximadamente el mismo que las administraciones múltiples de liberación inmediata (o "regular") morfina. La morfina de liberación prolongada se puede administrar junto con "dosis de rescate" de morfina de liberación inmediata según sea necesario en caso de dolor irruptivo, cada una generalmente consiste en 5% a 15% de la dosis de liberación prolongada de 24 horas.

Detección en fluidos corporales

La morfina y sus principales metabolitos, morfina-3-glucurónido y morfina-6-glucurónido, se pueden detectar en la sangre, el plasma, el cabello y la orina mediante un inmunoensayo. La cromatografía se puede utilizar para probar cada una de estas sustancias individualmente. Algunos procedimientos de prueba hidrolizan los productos metabólicos en morfina antes del inmunoensayo, lo que debe tenerse en cuenta al comparar los niveles de morfina en los resultados publicados por separado. La morfina también puede aislarse de muestras de sangre total mediante extracción en fase sólida (SPE) y detectarse mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas (LC-MS).

La ingestión de codeína o de alimentos que contengan semillas de amapola puede provocar falsos positivos.

Una revisión de 1999 estimó que las dosis relativamente bajas de heroína (que se metaboliza inmediatamente en morfina) son detectables mediante análisis de orina estándar durante 1 a 1,5 días después del uso. Una revisión de 2009 determinó que, cuando el analito es morfina y el límite de detección es 1 ng/ml, una dosis intravenosa de 20 mg (IV) la dosis de morfina es detectable durante 12 a 24 horas. Un límite de detección de 0,6 ng/ml tuvo resultados similares.

Quiralidad y actividad biológica

La morfina tiene una estructura química muy desafiante. Es una 3°amina pentacíclica (alcaloide) con 5 centros estereogénicos y existe en 32 formas estereoisoméricas. Pero la actividad analgésica deseada reside exclusivamente en el producto natural, el (-)-enantiómero con la configuración (5R,6S,9R,13S,14R).

Ocurrencia natural

Hemorragia de látex de una cápsula de semilla fresca

La morfina es el opiáceo más abundante que se encuentra en el opio, el látex seco que se extrae cortando superficialmente las vainas verdes de la amapola Papaver somniferum. La morfina es generalmente del 8 al 14% del peso seco del opio, aunque los cultivares especialmente criados alcanzan el 26% o producen poca morfina (menos del 1%, quizás hasta el 0,04%). Las últimas variedades, incluida la 'Przemko' y 'Norman' Los cultivares de la adormidera se utilizan para producir otros dos alcaloides, la tebaína y la oripavina, que se utilizan en la fabricación de opioides semisintéticos y sintéticos como la oxicodona y la etorfina y algunos otros tipos de drogas. P. bracteatum no contiene morfina ni codeína, ni otros alcaloides narcóticos del tipo del fenantreno. Esta especie es más bien una fuente de tebaína. No se ha confirmado la presencia de morfina en otros Papaverales y Papaveraceae, así como en algunas especies de lúpulo y morera. La morfina se produce predominantemente al principio del ciclo de vida de la planta. Más allá del punto óptimo de extracción, varios procesos en la planta producen codeína, tebaína y, en algunos casos, cantidades insignificantes de hidromorfona, dihidromorfina, dihidrocodeína, tetrahidrotebaína e hidrocodona (estos compuestos se sintetizan más bien a partir de tebaína y oripavina).

En el cerebro de los mamíferos, la morfina es detectable en concentraciones mínimas en estado estacionario. El cuerpo humano también produce endorfinas, que son péptidos opioides endógenos relacionados químicamente que funcionan como neuropéptidos y tienen efectos similares a la morfina.

Biosíntesis humana

La morfina es un opioide endógeno en humanos. Varias células humanas son capaces de sintetizarlo y liberarlo, incluidos los glóbulos blancos. La principal ruta biosintética de la morfina en humanos consiste en:

L-tyrosine → Para-tyramine o L-DOPA → Dopamine

L-tyrosine → L-DOPA → 3,4-dihidroxyphenylacetaldehído (DOPAL)

Dopamine + DOPAL → (S)-norlaudanosoline →→S)-reticuline → 1,2-dehidroreticulinium → (R)-reticuline → salutaridine → salutaridinol → thebaine → neopinone → codeinone → codeine → morphine

El intermedio (S)-norlaudanosolina (también conocido como tetrahidropapaverolina) se sintetiza mediante la adición de DOPAL y dopamina. CYP2D6, una isoenzima del citocromo P450, participa en dos pasos a lo largo de la vía biosintética, catalizando tanto la biosíntesis de dopamina a partir de tiramina como la de morfina a partir de codeína.

Se ha descubierto que las concentraciones urinarias de codeína endógena y morfina aumentan significativamente en personas que toman L-DOPA para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

Biosíntesis en la adormidera

Biosíntesis de morfina en la amapola de opio

La morfina se biosintetiza en la adormidera a partir de la tetrahidroisoquinolina reticulina. Se convierte en salutaridina, tebaína y oripavina. Las enzimas involucradas en este proceso son la salutaridina sintasa, la salutaridina:NADPH 7-oxidorreductasa y la codeinona reductasa. Los investigadores están intentando reproducir la vía biosintética que produce morfina en levadura modificada genéticamente. En junio de 2015, se pudo producir la S-reticulina a partir del azúcar y la R-reticulina se pudo convertir en morfina, pero no se pudo realizar la reacción intermedia. En agosto de 2015 se informó de la primera síntesis completa de tebaína e hidrocodona en levadura, pero el proceso tendría que ser 100 000 veces más productivo para ser apto para uso comercial.

Química

Se han utilizado elementos de la estructura de la morfina para crear drogas completamente sintéticas, como la familia de los morfinanos (levorfanol, dextrometorfano y otros) y otros grupos que tienen muchos miembros con cualidades similares a la morfina. La modificación de la morfina y de los sintéticos antes mencionados también ha dado lugar a fármacos no estupefacientes con otros usos como eméticos, estimulantes, antitusivos, anticolinérgicos, relajantes musculares, anestésicos locales, anestésicos generales y otros. También se han desarrollado fármacos agonistas-antagonistas derivados de la morfina.

Descripción de la estructura

Estructura química de morfina. La columna vertebral benzylisoquinolina se muestra en verde.

Estructura de morfina que muestra su sistema de numeración de anillo estándar y de carbono.

La misma estructura, pero en una perspectiva tridimensional.

La morfina es un alcaloide de bencilisoquinolina con dos cierres de anillo adicionales. Como Jack DeRuiter, del Departamento de Descubrimiento y Desarrollo de Fármacos (anteriormente, Ciencias Farmacéuticas), Facultad de Farmacia de Harrison, Universidad de Auburn, declaró en sus notas del curso de otoño de 2000 para los 'Principios de Acción de Fármacos 2' de ese departamento anterior. 34; supuesto, "El examen de la molécula de morfina revela las siguientes características estructurales importantes para su perfil farmacológico...

1. Una estructura pentacíclica rígida que consiste en un anillo benceno (A), dos anillos ciclohexano parcialmente insaturados (B y C), un anillo de piperidina (D) y un anillo de tetrahidrofuran (E). Anillos A, B y C son el sistema de anillo de fenántica. Este sistema de anillos tiene poca flexibilidad...
2. Dos grupos funcionales hidroxiles: un C3-fenolico [grupo hidroxil] (pK_a 9.9) y un C6-allylic [grupo hidroxil],
3. Un enlace de éter entre E4 y E5,
4. Insaturación entre C7 y C8,
5. Una función básica [teritaria]-amina en la posición 17, [y]
6. [Five] centros de quirality (C5, C6, C9, C13 y C14) con morfina que exhiben un alto grado de estereoelectividad de la acción analgésica."

La morfina y la mayoría de sus derivados no exhiben isomería óptica, aunque algunos parientes más lejanos como la serie de morfinano (levorfanol, dextorfano y el químico padre racémico racemorfano) sí lo hacen, y como se señaló anteriormente, la estereoselectividad in vivo es un tema importante.

Usos y derivados

La mayor parte de la morfina lícita que se produce se usa para producir codeína por metilación. También es un precursor de muchas drogas, como la heroína (3,6-diacetilmorfina), la hidromorfona (dihidromorfinona) y la oximorfona (14-hidroxidihidromorfinona). La mayoría de los opioides semisintéticos, tanto de los subgrupos de morfina como de codeína, se crean modificando uno o más de los siguientes:

• Halogenating or making other modifications at positions 1 or 2 on the morphine carbon skeleton.
• El grupo de metil que convierte la morfina en codeína puede ser removido o añadido de nuevo, o reemplazado por otro grupo funcional como el etil y otros para hacer análogos de códices de fármacos derivados de morfina y viceversa. Los análogos de los fármacos basados en morfina suelen servir como medicamentos del medicamento más fuerte, como en codeína y morfina, hidrocodona e hidromorfona, oxicodona y oximorfona, nicocodeína y nicomorfina, dihidrocodeína y dihidromorfina, etc.
• Saturar, abrir u otros cambios en el vínculo entre posiciones 7 y 8, así como añadir, eliminar o modificar grupos funcionales a estas posiciones; saturar, reducir, eliminar o modificar de otro modo el vínculo 7-8 y adjuntar un grupo funcional a 14 rendimientos hidromorfinales; oxidación del grupo hidroxilo a un carbonilo y cambiar el vínculo 7-8 a un solo de dobles cambios codeína en oxicodona.
• Adjunción, eliminación o modificación de grupos funcionales a posiciones 3 o 6 (dihidrocodeína y relacionadas, hidrocodona, nicomorfina); en el caso de mover el grupo funcional metil de la posición 3 a 6, codeína se convierte en heterocodeína, 72 veces más fuerte, y por lo tanto seis veces más fuerte que morfina
• Adjunción de grupos funcionales u otra modificación a la posición 14 (oxymorfonía, oxicodona, naloxona)
• Modificaciones en las posiciones 2, 4, 5 o 17, generalmente junto con otros cambios en la molécula en otro lugar en el esqueleto de morfina. A menudo esto se hace con medicamentos producidos por reducción catalítica, hidrógeno, oxidación, o similares, produciendo derivados fuertes de morfina y codeína.

También se pueden fabricar muchos derivados de la morfina usando tebaína o codeína como materia prima. La sustitución del grupo N-metilo de la morfina por un grupo N-feniletilo da como resultado un producto que es 18 veces más potente que la morfina en su potencia agonista de opiáceos. La combinación de esta modificación con el reemplazo del 6-hidroxilo con un grupo 6-metileno produce un compuesto unas 1443 veces más potente que la morfina, más fuerte que los compuestos de Bentley como la etorfina (M99, el dardo tranquilizante Immobilon) según algunas medidas. Estrechamente relacionados con la morfina están los opioides morfina-N-óxido (genomorfina), que es un fármaco que ya no es de uso común; y la pseudomorfina, un alcaloide que existe en el opio, se forman como productos de degradación de la morfina.

Como resultado del extenso estudio y uso de esta molécula, se han desarrollado más de 250 derivados de la morfina (contando también la codeína y fármacos relacionados) desde el último cuarto del siglo XIX. Estos medicamentos varían desde el 25 % de la potencia analgésica de la codeína (o un poco más del 2 % de la potencia de la morfina) hasta varios miles de veces la potencia de la morfina, hasta poderosos antagonistas opioides, que incluyen naloxona (Narcan), naltrexona (Trexan), diprenorfina (M5050, el agente de reversión del dardo Immobilon) y nalorfina (Nalline). Algunos agonistas-antagonistas opioides, agonistas parciales y agonistas inversos también se derivan de la morfina. El perfil de activación del receptor de los derivados de morfina semisintéticos varía ampliamente y algunos, como la apomorfina, carecen de efectos narcóticos.

Sales

Tanto la morfina como su forma hidratada son poco solubles en agua. Por esta razón, las compañías farmacéuticas producen sales de sulfato y clorhidrato de la droga, las cuales son más de 300 veces más solubles en agua que su molécula original. Mientras que el pH de una solución saturada de hidrato de morfina es de 8,5, las sales son ácidas. Dado que derivan de un ácido fuerte pero de una base débil, ambos tienen un pH de aproximadamente = 5; como consecuencia, las sales de morfina se mezclan con pequeñas cantidades de NaOH para hacerlas aptas para inyección.

Se utilizan varias sales de morfina, siendo las más comunes de uso clínico actual el clorhidrato, el sulfato, el tartrato y el citrato; menos comúnmente metobromuro, bromhidrato, yodhidrato, lactato, cloruro y bitartrato y los otros enumerados a continuación. El diacetato de morfina (heroína) no es una sal, sino un derivado adicional, véase más arriba.

El meconato de morfina es una forma importante del alcaloide de la amapola, al igual que el pectinato de morfina, el nitrato, el sulfato y algunos otros. Al igual que la codeína, la dihidrocodeína y otros opiáceos (especialmente los más antiguos), algunos proveedores han utilizado la morfina como sal de salicilato y se puede combinar fácilmente, impartiendo la ventaja terapéutica tanto del opioide como del AINE; En el pasado también se utilizaron múltiples sales barbitúricas de morfina, así como valerato de morfina, siendo la sal del ácido el principio activo de la valeriana. El morfenato de calcio es el intermediario en varios métodos de látex y paja de amapola para la producción de morfina, más raramente el morfenato de sodio toma su lugar. El ascorbato de morfina y otras sales como el tanato, el citrato y el acetato, el fosfato, el valerato y otras pueden estar presentes en el té de amapola según el método de preparación.

Las sales enumeradas por la Administración de Control de Drogas de los Estados Unidos con fines informativos, además de algunas otras, son las siguientes:

Producción

Producción de alcaloides de opio lícito de látex

En la adormidera, los alcaloides están unidos al ácido mecónico. El método consiste en extraer de la planta triturada con ácido sulfúrico diluido, que es un ácido más fuerte que el ácido mecónico, pero no tan fuerte para reaccionar con moléculas de alcaloides. La extracción se realiza en muchos pasos (una cantidad de planta triturada se extrae al menos de seis a diez veces, por lo que prácticamente todos los alcaloides pasan a la solución). De la solución obtenida en el último paso de extracción, los alcaloides se precipitan con hidróxido de amonio o carbonato de sodio. El último paso es purificar y separar la morfina de otros alcaloides del opio. El proceso Gregory, algo similar, se desarrolló en el Reino Unido durante la Segunda Guerra Mundial, que comienza con la cocción de toda la planta, en la mayoría de los casos excepto las raíces y las hojas, en agua pura o levemente acidificada, y luego continúa con los pasos de concentración, extracción y y purificación de alcaloides. Otros métodos de procesamiento de "paja de adormidera" (es decir, vainas y tallos secos) use vapor, uno o más de varios tipos de alcohol u otros solventes orgánicos.

Los métodos de paja de adormidera predominan en Europa continental y la Commonwealth británica, siendo el método de látex el más común en la India. El método de látex puede involucrar el corte vertical u horizontal de las vainas verdes con un cuchillo de dos a cinco hojas con un protector desarrollado específicamente para este propósito a una profundidad de una fracción de milímetro y se puede marcar las vainas hasta cinco veces. Un método de látex alternativo que a veces se usaba en China en el pasado es cortar las cabezas de amapola, pasar una aguja grande a través de ellas y recolectar el látex seco de 24 a 48 horas después.

En India, el opio cosechado por cultivadores de amapola autorizados se deshidrata hasta niveles uniformes de hidratación en los centros de procesamiento del gobierno y luego se vende a compañías farmacéuticas que extraen la morfina del opio. Sin embargo, en Turquía y Tasmania, la morfina se obtiene cosechando y procesando vainas de semillas secas completamente maduras con tallos adjuntos, llamadas paja de adormidera. En Turquía se utiliza un proceso de extracción con agua, mientras que en Tasmania se utiliza un proceso de extracción con disolvente.

La adormidera contiene al menos 50 alcaloides diferentes, pero la mayoría de ellos tienen una concentración muy baja. La morfina es el principal alcaloide del opio crudo y constituye aproximadamente del 8 al 19% del opio en peso seco (según las condiciones de crecimiento). Algunas cepas de amapola especialmente desarrolladas ahora producen opio que tiene hasta un 26% de morfina en peso. Una regla general aproximada para determinar el contenido de morfina de la paja de adormidera seca pulverizada es dividir el porcentaje esperado para la cepa o el cultivo a través del método del látex por ocho o un factor determinado empíricamente, que a menudo está en el rango de 5 a 15. Cepa normanda de P. Somniferum, también desarrollado en Tasmania, produce hasta un 0,04 % de morfina pero con cantidades mucho más altas de tebaína y oripavina, que pueden usarse para sintetizar opioides semisintéticos, así como otras drogas como estimulantes, eméticos, antagonistas de opioides, anticolinérgicos y agentes del músculo liso.

En las décadas de 1950 y 1960, Hungría suministró casi el 60 % de la producción total de morfina para medicamentos en Europa. Hasta el día de hoy, el cultivo de amapola es legal en Hungría, pero las granjas de amapola están limitadas por ley a 2 acres (8100 m²). También es legal vender amapola seca en florerías para usar en arreglos florales.

En 1973 se anunció que un equipo de los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos había desarrollado un método para la síntesis total de morfina, codeína y tebaína usando alquitrán de hulla como material de partida. La razón inicial de la investigación fue la escasez de supresores de la tos de la clase codeína-hidrocodona (todos los cuales pueden fabricarse a partir de la morfina en uno o más pasos, así como a partir de la codeína o la tebaína).

La mayor parte de la morfina que se produce para uso farmacéutico en todo el mundo en realidad se convierte en codeína, ya que la concentración de esta última tanto en el opio crudo como en la paja de adormidera es mucho menor que la de la morfina; en la mayoría de los países, el uso de codeína (tanto como producto final como precursor) es al menos igual o mayor que el de morfina en peso.

Síntesis química

La primera síntesis total de morfina, ideada por Marshall D. Gates, Jr. en 1952, sigue siendo un ejemplo ampliamente utilizado de síntesis total. Se informaron varias otras síntesis, en particular por los grupos de investigación de Rice, Evans, Fuchs, Parker, Overman, Mulzer-Trauner, White, Taber, Trost, Fukuyama, Guillou y Stork. Debido a la complejidad estereoquímica y el consiguiente desafío sintético que presenta esta estructura policíclica, Michael Freemantle ha expresado la opinión de que es 'muy poco probable' que una síntesis química alguna vez será rentable de modo que pueda competir con el costo de producir morfina a partir de la adormidera.

Síntesis de OMG

Investigación

La tebaína ha sido producida por GMO E. coli

Precursora de otros opioides

Farmacéutica

La morfina es un precursor en la fabricación de varios opioides, como la dihidromorfina, la hidromorfona, la hidrocodona y la oxicodona, así como la codeína, que a su vez tiene una gran familia de derivados semisintéticos.

Ilícita

La morfina ilícita se produce, aunque en raras ocasiones, a partir de la codeína que se encuentra en los medicamentos para la tos y el dolor de venta libre. Otra fuente ilícita es la morfina extraída de los productos de morfina de liberación prolongada. Luego, las reacciones químicas se pueden usar para convertir la morfina, la dihidromorfina y la hidrocodona en heroína u otros opioides [p. ej., diacetildihidromorfina (Paralaudin) y tocino]. Otras conversiones clandestinas —de morfina, en cetonas del tipo hidromorfona, u otros derivados como dihidromorfina (Paramorfan), desomorfina (Permonid), metopon, etc., y de codeína en hidrocodona (Dicodid), dihidrocodeína (Paracodin), etc.— requieren mayor experiencia, y tipos y cantidades de productos químicos y equipos que son más difíciles de obtener y, por lo tanto, se usan con menos frecuencia de forma ilícita (pero se han registrado casos).

Historia

Friedrich Sertürner

Se ha atribuido un elixir a base de opio a los alquimistas de la época bizantina, pero la fórmula específica se perdió durante la conquista otomana de Constantinopla (Estambul). Alrededor de 1522, Paracelso hizo referencia a un elixir a base de opio al que llamó laudanum de la palabra latina laudāre, que significa "alabar" Lo describió como un analgésico potente, pero recomendó que se use con moderación. La receta dada difiere sustancialmente de la del láudano actual.

La morfina fue descubierta como el primer alcaloide activo extraído de la planta de adormidera en diciembre de 1804 en Paderborn por el farmacéutico alemán Friedrich Sertürner. En 1817, Sertürner informó sobre experimentos en los que se administró morfina a sí mismo, a tres niños pequeños, a tres perros y a un ratón; las cuatro personas casi mueren. Sertürner originalmente nombró a la sustancia morphium en honor al dios griego de los sueños, Morfeo, ya que tiene tendencia a provocar el sueño. El morfio de Sertürner era seis veces más fuerte que el opio. Él planteó la hipótesis de que, debido a que se necesitaban dosis más bajas de la droga, sería menos adictiva. Sin embargo, Sertürner se volvió adicto a la droga y advirtió que "considero que es mi deber llamar la atención sobre los terribles efectos de esta nueva sustancia que llamé morfio para evitar la calamidad".

La droga fue comercializada por primera vez al público en general por Sertürner and Company en 1817 como analgésico y también como tratamiento para la adicción al opio y al alcohol. Se utilizó por primera vez como veneno en 1822 cuando el Dr. Edme Castaing de Francia fue condenado por asesinar a un paciente. La producción comercial comenzó en Darmstadt, Alemania, en 1827 por la farmacia que se convirtió en la compañía farmacéutica Merck, y las ventas de morfina fueron una gran parte de su crecimiento inicial. En la década de 1850, Alexander Wood informó que le había inyectado morfina a su esposa Rebecca como experimento; el mito dice que esto la mató debido a una depresión respiratoria, pero sobrevivió a su esposo por diez años.

Más tarde se descubrió que la morfina era más adictiva que el alcohol o el opio, y su uso extensivo durante la Guerra Civil Estadounidense supuestamente provocó que más de 400,000 personas tuvieran la 'enfermedad del soldado'. de la adicción a la morfina. Esta idea ha sido objeto de controversia, ya que ha habido sugerencias de que tal enfermedad era de hecho una invención; el primer uso documentado de la frase "enfermedad del soldado" fue en 1915.

La diacetilmorfina (más conocida como heroína) se sintetizó a partir de la morfina en 1874 y Bayer la comercializó en 1898. La heroína es aproximadamente de 1,5 a 2 veces más potente que la morfina, peso por peso. Debido a la solubilidad en lípidos de la diacetilmorfina, puede cruzar la barrera hematoencefálica más rápido que la morfina, aumentando posteriormente el componente de refuerzo de la adicción. Usando una variedad de medidas subjetivas y objetivas, un estudio estimó que la potencia relativa de la heroína a la morfina administrada por vía intravenosa a post-adictos es de 1,80 a 2,66 mg de sulfato de morfina a 1 mg de clorhidrato de diamorfina (heroína).

Anuncio para curar la adicción a la morfina, c. 1900

Una ampolla de morfina con aguja integral para uso inmediato. También conocido como "syrette". De la Segunda Guerra Mundial. En exhibición en el Museo de Servicios Médicos del Ejército.

La morfina se convirtió en una sustancia controlada en los EE. UU. en virtud de la Ley de Impuestos sobre Narcóticos de Harrison de 1914, y la posesión sin receta en los EE. UU. es un delito penal. La morfina era el analgésico narcótico del que más se abusaba en el mundo hasta que se sintetizó y empezó a utilizarse la heroína. En general, hasta la síntesis de dihidromorfina (c. 1900), la clase de opioides dihidromorfinona (década de 1920), y la oxicodona (1916) y drogas similares, no había otras drogas en el mismo rango de eficacia que el opio, la morfina y la heroína, con los sintéticos aún varios años de distancia (la petidina se inventó en Alemania en 1937) y los agonistas opioides entre los semi. -los sintéticos eran análogos y derivados de la codeína, como la dihidrocodeína (Paracodin), la etilmorfina (Dionine) y la bencilmorfina (Peronine). Incluso hoy en día, la morfina es el narcótico recetado más buscado por los adictos a la heroína cuando la heroína escasea, en igualdad de condiciones; las condiciones locales y la preferencia del usuario pueden hacer que la hidromorfona, la oximorfona, la oxicodona en dosis altas o la metadona, así como la dextromoramida en casos específicos, como la década de 1970 en Australia, encabecen esa lista en particular. Las drogas provisionales utilizadas por el mayor número absoluto de adictos a la heroína es probablemente la codeína, con un uso significativo también de dihidrocodeína, derivados de la paja de amapola como la vaina de amapola y el té de semillas de amapola, propoxifeno y tramadol.

La fórmula estructural de la morfina fue determinada en 1925 por Robert Robinson. Se han patentado al menos tres métodos de síntesis total de morfina a partir de materiales de partida como alquitrán de hulla y destilados de petróleo, el primero de los cuales fue anunciado en 1952 por el Dr. Marshall D. Gates, Jr. en la Universidad de Rochester. Aún así, la gran mayoría de la morfina se obtiene de la adormidera por el método tradicional de recolección de látex de las vainas verdes y ranuradas de la amapola, o por procesos que usan paja de amapola, las vainas secas y los tallos de la planta, el más extendido de que fue inventado en Hungría en 1925 y anunciado en 1930 por el farmacólogo húngaro János Kabay.

En 2003, se descubrió que la morfina endógena se encuentra naturalmente en el cuerpo humano. Treinta años de especulación se hicieron sobre este tema porque había un receptor que, al parecer, reaccionaba solo a la morfina: el receptor opioide μ3 en el tejido humano. Se ha descubierto que las células humanas que se forman en reacción a las células cancerosas del neuroblastoma contienen trazas de morfina endógena.

Sociedad y cultura

Estado legal

• En Australia, la morfina se clasifica como un medicamento de la Lista 8 en virtud de las diversas leyes de envenenamiento entre el Estado y el Territorio.
• En el Canadá, la morfina se clasifica como fármaco de la Lista I en virtud de la Ley de drogas y sustancias controladas.
• En Francia, la morfina está en el calendario más estricto de sustancias controladas, basado en la ley de sustancias controladas francesas de diciembre de 1970.
• En Alemania, la morfina es una verkehrsfähiges und verschreibungsfähiges Betäubungsmittel enumeradas en Anlage III (el equivalente de CSA Horario II) del Betäubungsmittelgesetz.
• En Suiza, la morfina está programada de forma similar a la clasificación legal alemana de la droga.
• En el Japón, la morfina se clasifica como narcóticos en virtud de la Ley de fiscalización de estupefacientes y psicotrópicos (Ley de Fiscalización de Estupefacientes y Psicotrópicos)麻 determinada, mayaku oyobi kōseishinyaku torishimarihō).
• En los Países Bajos, la morfina se clasifica como un medicamento de la Lista 1 en virtud de la Ley del opio.
• En Nueva Zelandia, la morfina se clasifica como droga de clase B en virtud de la Ley de uso indebido de drogas de 1975.
• In the United Kingdom, morphine is listed as a Class A drug under the Misuse of Drugs Act 1971 and a Schedule 2 Controlled Drug under the Misuse of Drugs Regulations 2001.
• En los Estados Unidos, la morfina se clasifica como sustancia controlada de la Lista II en virtud de la Ley de Sustancias Controladas en virtud del Código de Sustancias Controladas Administrativas Principales No 9300. Los productos farmacéuticos de morfina están sujetos a cuotas anuales de fabricación; en 2017 estas cuotas fueron 35.0 toneladas de producción para la venta, y 27,3 toneladas de producción como precursor intermedio o químico, para la conversión en otros medicamentos. La morfina producida para su uso en formulaciones extremadamente diluidas queda excluida de la cuota de fabricación.
• Internationally (UN), morphine is a Schedule I drug under the Single Convention on Narcotic Drugs.

Uso no médico

Ejemplo de diferentes tabletas de morfina

La euforia, el alivio integral de la angustia y, por lo tanto, de todos los aspectos del sufrimiento, la promoción de la sociabilidad y la empatía, el 'cuerpo alto' y la ansiolisis que proporcionan los estupefacientes, incluidos los opioides, pueden provocar el uso de dosis altas en la ausencia de dolor durante un período prolongado, que puede impartir un deseo mórbido por la droga en el consumidor. Como prototipo de toda la clase de fármacos opioides, la morfina tiene propiedades que pueden conducir a su mal uso. La adicción a la morfina es el modelo sobre el que se basa la percepción actual de la adicción.

Los estudios en animales y humanos y la experiencia clínica respaldan la afirmación de que la morfina es una de las drogas más eufóricas que se conocen, y que a través de todas las vías excepto la intravenosa, la heroína y la morfina no pueden distinguirse según los estudios porque la heroína es una prodroga para la administración de morfina sistémica. Los cambios químicos en la molécula de morfina producen otros euforígenos como dihidromorfina, hidromorfona (Dilaudid, Hydal) y oximorfona (Numorphan, Opana), así como los equivalentes metilados de los tres últimos, dihidrocodeína, hidrocodona y oxicodona, respectivamente; Además de la heroína, existen dipropanoilmorfina, diacetildihidromorfina y otros miembros de la categoría de diésteres de 3,6 morfina como la nicomorfina y otros opiáceos semisintéticos similares como la desomorfina, el hidromorfinol, etc. que se usan clínicamente en muchos países del mundo pero también se producen de forma ilícita. en raras ocasiones.

En general, el uso no médico de la morfina implica tomar más de lo recetado o fuera de la supervisión médica, inyectar formulaciones orales, mezclarla con potenciadores no aprobados como el alcohol, la cocaína y similares, o anular el mecanismo de liberación prolongada mediante masticar las tabletas o convertirlas en polvo para inhalar o preparar inyectables. El último método puede llevar tanto tiempo y ser tan complicado como los métodos tradicionales de fumar opio. Esto y el hecho de que el hígado destruye un gran porcentaje de la droga en la primera pasada afecta el lado de la demanda de la ecuación para los revendedores clandestinos, ya que muchos clientes no son usuarios de agujas y pueden haberse sentido decepcionados con la ingestión de la droga por vía oral. Como la morfina es generalmente tan difícil o más difícil de desviar que la oxicodona en muchos casos, la morfina en cualquier forma es poco común en la calle, aunque las ampollas y los viales de inyección de morfina, el polvo de morfina farmacéutica pura y las tabletas multipropósito solubles son muy populares. donde esté disponible.

La morfina también está disponible en una pasta que se usa en la producción de heroína, que puede fumarse sola o convertirse en una sal soluble e inyectarse; lo mismo ocurre con los penúltimos productos de los procesos Kompot (heroína polaca) y alquitrán negro. La paja de amapola, así como el opio, pueden producir morfina con niveles de pureza que van desde el té de amapola hasta la morfina de grado casi farmacéutico por sí sola o con todos los más de 50 alcaloides. También es el ingrediente narcótico activo del opio y todas sus formas, derivados y análogos, y se forma a partir de la descomposición de la heroína y está presente en muchos lotes de heroína ilícita como resultado de una acetilación incompleta.

Nombres

La morfina se comercializa bajo muchas marcas diferentes en varias partes del mundo. Anteriormente se llamaba Morphia en inglés británico.

Los nombres informales de la morfina incluyen: Cube Juice, Dope, Dreamer, Emsel, First Line, God's Drug, Hard Stuff, Hocus, Hows, Lydia, Lydic, M, Miss Emma, Mister Blue, Monkey, Morf, Morph, Morphide, Morphie, Morpho, Mother, MS, Ms. Emma, Mud, New Jack Swing (si se mezcla con heroína), Sister, Tab, Unkie, Unkie White y Stuff.

Las tabletas de MS Contin se conocen como misties y las tabletas de liberación prolongada de 100 mg como grises y éxitos de taquilla. La "bola rápida" puede usar morfina como componente opioide, que se combina con cocaína, anfetaminas, metilfenidato o drogas similares. "Terciopelo azul" es una combinación de morfina con el antihistamínico tripelennamine (Pyrabenzamine, PBZ, Pelamine) que se inyecta, o menos comúnmente la mezcla cuando se ingiere o se usa como enema de retención; también se sabe que el nombre se refiere a una combinación de tabletas o jarabes de tripelennamina y dihidrocodeína o codeína que se toman por vía oral. "Morfia" es un término oficial más antiguo para morfina que también se usa como término de argot. "Conduciendo a la señorita Emma" es la administración intravenosa de morfina. Se conocen tabletas multipropósito (tabletas hipodérmicas fácilmente solubles que también se pueden tragar o disolver debajo de la lengua o entre la mejilla y la mandíbula), al igual que algunas marcas de hidromorfona, como Shake & Hornear o Batir & Disparo.

La morfina se puede fumar, especialmente la diacetilmorfina (heroína), siendo el método más común el "Chasing The Dragon" método. Realizar la acetilación para convertir la morfina en heroína y drogas relacionadas inmediatamente antes de su uso se conoce como AAing (por anhídrido acético) o home-bake, y el resultado del procedimiento también se conoce como home-bake o heroína azul (que no debe ser confundida con la heroína Blue Magic, o el linctus conocido como Blue Morphine o Blue Morphone, o la mezcla Blue Velvet descrita anteriormente).

Acceso en países en desarrollo

Aunque la morfina es barata, las personas en los países más pobres a menudo no tienen acceso a ella. Según una estimación de 2005 de la Junta Internacional de Control de Narcóticos, seis países (Australia, Canadá, Francia, Alemania, Reino Unido y Estados Unidos) consumen el 79 % de la morfina del mundo. Los países menos prósperos, que representan el 80 % de la población mundial, consumieron solo alrededor del 6 % del suministro mundial de morfina. Algunos países prácticamente no importan morfina, y en otros la droga rara vez está disponible, incluso para aliviar el dolor intenso al morir.

Los expertos en el manejo del dolor atribuyen la distribución insuficiente de morfina a un temor injustificado del potencial de adicción y abuso de la droga. Si bien la morfina es claramente adictiva, los médicos occidentales creen que vale la pena usar la droga y luego retirar al paciente cuando termina el tratamiento.