Monofosfato de adenosina cíclico

Adenosina monofosfato cíclica (cAMP, AMP cíclica o 3',5'-monofosfato de adenosina cíclica ) es un segundo mensajero importante en muchos procesos biológicos. El AMPc es un derivado del trifosfato de adenosina (ATP) y se utiliza para la transducción de señales intracelulares en muchos organismos diferentes, transmitiendo la vía dependiente del AMPc.

Historia

Earl Sutherland de la Universidad de Vanderbilt ganó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1971 "por sus descubrimientos sobre los mecanismos de acción de las hormonas", especialmente la epinefrina, a través de segundos mensajeros (como la adenosina monofosfato cíclica, AMP cíclico).

Síntesis

El AMP cíclico es sintetizado a partir de ATP por la adenilato ciclasa ubicada en el lado interno de la membrana plasmática y anclada en varios lugares en el interior de la célula. La adenilato ciclasa es activada por una variedad de moléculas de señalización a través de la activación de receptores acoplados a proteína G (Gs) estimulantes de adenilato ciclasa. La adenilato ciclasa es inhibida por los agonistas de los receptores acoplados a proteínas inhibidores de la adenilato ciclasa G (G_i). La adenilato ciclasa hepática responde con más fuerza al glucagón, y la adenilato ciclasa muscular responde con más fuerza a la adrenalina.

La descomposición de cAMP en AMP es catalizada por la enzima fosfodiesterasa.

Funciones

cAMP es un segundo mensajero, que se utiliza para la transducción de señales intracelulares, como la transferencia a las células de los efectos de hormonas como el glucagón y la adrenalina, que no pueden atravesar la membrana plasmática. También está involucrado en la activación de las proteínas quinasas. Además, el cAMP se une y regula la función de los canales iónicos, como los canales HCN y algunas otras proteínas de unión a nucleótidos cíclicos, como Epac1 y RAPGEF2.

Papel en las células eucariotas

cAMP está asociado con la función de quinasas en varios procesos bioquímicos, incluida la regulación del metabolismo del glucógeno, el azúcar y los lípidos.

En eucariotas, el AMP cíclico actúa activando la proteína quinasa A (PKA, o proteína quinasa dependiente de cAMP). La PKA normalmente está inactiva como una holoenzima tetramérica, que consta de dos unidades catalíticas y dos reguladoras (C₂R₂), y las unidades reguladoras bloquean los centros catalíticos de las unidades catalíticas..

El AMP cíclico se une a ubicaciones específicas en las unidades reguladoras de la proteína quinasa y provoca la disociación entre las subunidades reguladoras y catalíticas, lo que permite que esas unidades catalíticas fosforilen las proteínas del sustrato.

Las subunidades activas catalizan la transferencia de fosfato del ATP a residuos específicos de serina o treonina de sustratos proteicos. Las proteínas fosforiladas pueden actuar directamente sobre los canales iónicos de la célula, o pueden convertirse en enzimas activadas o inhibidas. La proteína quinasa A también puede fosforilar proteínas específicas que se unen a las regiones promotoras del ADN, provocando aumentos en la transcripción. No todas las proteínas quinasas responden al AMPc. Varias clases de proteínas cinasas, incluida la proteína cinasa C, no dependen del AMPc.

Otros efectos dependen principalmente de la proteína quinasa dependiente de cAMP, que varía según el tipo de célula.

Aún así, hay algunas funciones menores independientes de la PKA del AMPc, por ejemplo, la activación de los canales de calcio, lo que proporciona una vía menor por la cual la hormona liberadora de la hormona del crecimiento provoca la liberación de la hormona del crecimiento.

Sin embargo, la opinión de que la mayoría de los efectos del cAMP están controlados por la PKA es obsoleta. En 1998 se descubrió una familia de proteínas sensibles a cAMP con actividad de factor de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF). Estas se denominan proteínas de intercambio activadas por cAMP (Epac) y la familia comprende Epac1 y Epac2. El mecanismo de activación es similar al de la PKA: el dominio GEF generalmente está enmascarado por la región N-terminal que contiene el dominio de unión a AMPc. Cuando el AMPc se une, el dominio se disocia y expone el dominio GEF ahora activo, lo que permite que Epac active pequeñas proteínas GTPasa similares a Ras, como Rap1.

Papel adicional del AMPc secretado en las amebas sociales

En la especie Dictyostelium discoideum, el cAMP actúa fuera de la célula como una señal secretada. La agregación quimiotáctica de las células está organizada por ondas periódicas de AMPc que se propagan entre las células en distancias de varios centímetros. Las ondas son el resultado de una producción y secreción reguladas de AMPc extracelular y un oscilador biológico espontáneo que inicia las ondas en los centros de los territorios.

Papel en las bacterias

En las bacterias, el nivel de cAMP varía según el medio utilizado para el crecimiento. En particular, el cAMP es bajo cuando la glucosa es la fuente de carbono. Esto ocurre mediante la inhibición de la enzima productora de cAMP, la adenilato ciclasa, como efecto secundario del transporte de glucosa al interior de la célula. El factor de transcripción proteína receptora de AMPc (PCR) también llamada CAP (proteína activadora del gen catabólico) forma un complejo con AMPc y, por lo tanto, se activa para unirse al ADN. CRP-cAMP aumenta la expresión de una gran cantidad de genes, incluidas algunas enzimas codificantes que pueden suministrar energía independientemente de la glucosa.

cAMP, por ejemplo, participa en la regulación positiva del operón lac. En un entorno con una baja concentración de glucosa, el AMPc se acumula y se une al sitio alostérico de la PCR (proteína receptora de AMPc), una proteína activadora de la transcripción. La proteína asume su forma activa y se une a un sitio específico aguas arriba del promotor lac, lo que facilita que la ARN polimerasa se una al promotor adyacente para iniciar la transcripción del operón lac, lo que aumenta la tasa de transcripción del operón lac. Con una alta concentración de glucosa, la concentración de cAMP disminuye y la CRP se desconecta del operón lac.

Patología

Dado que el AMP cíclico es un segundo mensajero y desempeña un papel vital en la señalización celular, se ha implicado en varios trastornos, pero no se limita a las funciones que se indican a continuación:

Papel en el carcinoma humano

Algunas investigaciones han sugerido que una desregulación de las vías de AMPc y una activación anómala de los genes controlados por AMPc están relacionadas con el crecimiento de algunos tipos de cáncer.

Papel en los trastornos de la corteza prefrontal

Investigaciones recientes sugieren que el AMPc afecta la función del pensamiento de orden superior en la corteza prefrontal a través de la regulación de los canales iónicos llamados canales dependientes de nucleótidos cíclicos activados por hiperpolarización (HCN). Cuando cAMP estimula el HCN, los canales se abren, cerrando la comunicación de la célula cerebral y, por lo tanto, interfiriendo con la función de la corteza prefrontal. Esta investigación, especialmente los déficits cognitivos en las enfermedades relacionadas con la edad y el TDAH, es de interés para los investigadores que estudian el cerebro.

cAMP está involucrado en la activación del sistema trigeminocervical que conduce a la inflamación neurogénica y causa migraña.

Papel en los agentes de enfermedades infecciosas' patogenia

Se ha observado que la alteración del funcionamiento del AMPc es uno de los mecanismos de varias exotoxinas bacterianas.

Se pueden subagrupar en dos categorías distintas:

• Toxinas que interfieren con enzimas ADP-ribosyl-transferases, y
• ciclos adenilatos invasivos.

Toxinas relacionadas con ADP-ribosil-transferasas

• La toxina de cólera es una toxina AB que tiene cinco subints B y una subunidad A. La toxina actúa por el mecanismo siguiente: En primer lugar, el anillo de subunidad B de la toxina del cólera se une a ganglios GM1 en la superficie de las células objetivo. Si una célula carece de GM1 la toxina más probable se une a otros tipos de glucanos, como Lewis Y y Lewis X, unidos a proteínas en lugar de lípidos.

Usos

La forskoline se usa comúnmente como una herramienta en bioquímica para elevar los niveles de AMPc en el estudio y la investigación de la fisiología celular.

Imágenes adicionales

• 

  cAMP representada de tres maneras

• 

  Adenosine triphosphate