Monoaminooxidasa A

La Monoaminooxidasa A, también conocida como MAO-A, es una enzima (E.C. 1.4.3.4) que en humanos está codificada por la MAOA gen. Este gen es uno de los dos miembros de la familia de genes vecinos que codifican enzimas mitocondriales que catalizan la desaminación oxidativa de aminas, como la dopamina, la norepinefrina y la serotonina. Una mutación de este gen produce el síndrome de Brunner. Este gen también se ha asociado con una variedad de otros trastornos psiquiátricos, incluido el comportamiento antisocial. Se han observado variantes de transcripción empalmadas alternativamente que codifican múltiples isoformas.

Estructuras

Gen

La monoaminooxidasa A, también conocida como MAO-A, es una enzima que en los humanos está codificada por el gen MAOA. El promotor de MAOA contiene sitios de unión conservados para Sp1, GATA2 y TBP. Este gen es adyacente a un gen relacionado (MAOB) en la hebra opuesta del cromosoma X.

En humanos, hay una secuencia repetida de 30 bases que se repite varias veces en la región promotora de MAO-A. Hay variantes 2R (dos repeticiones), 3R, 3,5R, 4R y 5R de la secuencia repetida, siendo las variantes 3R y 4R las más comunes en todas las poblaciones. Se ha descubierto que las variantes del promotor aparecen con diferentes frecuencias en diferentes grupos étnicos en una cohorte de muestra estadounidense.

La modificación epigenética de la expresión del gen MAOA mediante la metilación probablemente desempeña un papel importante en las mujeres. Un estudio de 2010 encontró que la metilación epigenética de MAOA en los hombres es muy baja y con poca variabilidad en comparación con las mujeres, mientras que tiene una mayor heredabilidad en los hombres que en las mujeres.

Proteína

MAO-A comparte una identidad de secuencia de aminoácidos del 70% con su homólogo MAO-B. En consecuencia, ambas proteínas tienen estructuras similares. Tanto MAO-A como MAO-B exhiben un dominio N-terminal que se une al dinucleótido de flavina adenina (FAD), un dominio central que se une al sustrato de amina, y una hélice α C-terminal que se inserta en la membrana mitocondrial externa. MAO-A tiene una cavidad de unión al sustrato ligeramente más grande que MAO-B, lo que puede ser la causa de ligeras diferencias en la actividad catalítica entre las dos enzimas, como se muestra en experimentos cuantitativos de relación estructura-actividad. Ambas enzimas son relativamente grandes, de unos 60 kilodaltons de tamaño, y se cree que funcionan como dímeros en las células vivas.

Función

La monoaminooxidasa A cataliza la oxidación dependiente de O2 de arilalquilaminas primarias, principalmente neurotransmisores como la dopamina y la serotonina. Este es el paso inicial en la descomposición de estas moléculas. Los productos son los correspondientes aldehído, peróxido de hidrógeno y amoníaco:

RCH
₂-Amina + O
₂ + H
₂O → R-Aldehyde + H
₂O
₂ + NH
₃

Se cree que esta reacción ocurre en tres pasos, utilizando FAD como cofactor de transferencia de electrones. Primero, la amina se oxida a la imina correspondiente, con reducción de FAD a FADH₂. En segundo lugar, el O₂ acepta dos electrones y dos protones del FADH₂, formando H
₂O
₂ y plantado regenerador. En tercer lugar, la imina se hidroliza con agua, formando amoníaco y aldehído.

En comparación con la MAO-B, la MAO-A tiene una mayor especificidad por la serotonina y la norepinefrina, mientras que las dos enzimas tienen una afinidad similar por la dopamina y la tiramina.

MAO-A es un regulador clave para la función cerebral normal. En el cerebro, los niveles más altos de transcripción se producen en el tronco encefálico, el hipotálamo, la amígdala, la habénula y el núcleo accumbens, y los más bajos en el tálamo, la médula espinal, la glándula pituitaria y el cerebelo. Su expresión está regulada por los factores de transcripción SP1, GATA2 y TBP mediante una regulación dependiente de AMPc. La MAO-A también se expresa en los cardiomiocitos, donde se induce en respuesta al estrés, como la isquemia y la inflamación.

Importancia clínica

Cáncer

La MAO-A produce una amina oxidasa, que es una clase de enzima que se sabe que afecta la carcinogénesis. La clorgilina, un inhibidor de la enzima MAO-A, previene la apoptosis en células de melanoma, in vitro. El colangiocarcinoma suprime la expresión de MAO-A, y aquellos pacientes con mayor expresión de MAO-A tuvieron menos invasión de órganos adyacentes y mejor pronóstico y supervivencia.

Enfermedad cardiovascular

La actividad de la MAOA está relacionada con la apoptosis y el daño cardíaco durante la lesión cardíaca después de la reperfusión isquémica.

Trastornos neurológicos y del comportamiento

Existe cierta asociación entre las formas de baja actividad del gen MAOA y el autismo. Las mutaciones en el gen MAOA provocan una deficiencia de monoaminooxidasa o síndrome de Brunner. Otros trastornos asociados con la MAO-A incluyen la enfermedad de Alzheimer, la agresión, el trastorno de pánico, el trastorno bipolar, el trastorno depresivo mayor y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad. Los efectos de la crianza de los hijos sobre la autorregulación en los adolescentes parecen estar moderados por los “alelos de plasticidad”, de los cuales dos son los alelos 2R y 3R de MAOA, siendo “los alelos de mayor plasticidad los masculinos (pero no las femeninas). ) llevaban, más y menos autorregulación manifestaban bajo, respectivamente, condiciones de apoyo y no apoyo de los padres."

Depresión

Los niveles de MAO-A en el cerebro, medidos mediante tomografía por emisión de positrones, están elevados en un promedio del 34% en pacientes con trastorno depresivo mayor. Los estudios de asociación genética que examinan la relación entre las variantes MAOA de alta actividad y la depresión han producido resultados mixtos, y algunos estudios relacionan las variantes de alta actividad con la depresión mayor en las mujeres, el suicidio deprimido en los hombres, la depresión mayor y el sueño. trastorno en hombres y trastorno depresivo mayor tanto en hombres como en mujeres.

Otros estudios no lograron encontrar una relación significativa entre las variantes de alta actividad del gen MAOA y el trastorno depresivo mayor. En pacientes con trastorno depresivo mayor, aquellos con polimorfismos MAOA G/T (rs6323) que codifican la forma de mayor actividad de la enzima tienen una magnitud significativamente menor de respuesta al placebo que aquellos con otros genotipos.

Comportamiento antisocial

En humanos, se ha encontrado una asociación entre el alelo 2R de la región VNTR del gen y un aumento en la probabilidad de cometer delitos graves o violencia. Se ha descubierto que el alelo VNTR 2R de MAOA es un factor de riesgo de delincuencia violenta, cuando está presente en asociación con tensiones, es decir, problemas familiares, baja popularidad o fracaso escolar.

Se ha encontrado una conexión entre la versión 3R del gen MAO-A y varios tipos de comportamiento antisocial: los niños maltratados con genes que causan altos niveles de MAO-A tenían menos probabilidades de desarrollar un comportamiento antisocial . Los alelos de baja actividad MAO-A, que son abrumadoramente el alelo 3R, en combinación con el abuso experimentado durante la infancia, dieron como resultado un mayor riesgo de comportamiento agresivo en la edad adulta, y los hombres con el alelo MAOA de baja actividad eran genéticamente más vulnerables incluso a la disciplina punitiva como predictor. de comportamiento antisocial. Los niveles altos de testosterona, el tabaquismo materno durante el embarazo, los bajos niveles de vida material, el abandono de la escuela y el bajo coeficiente intelectual predijeron un comportamiento violento se asocian con hombres con alelos de baja actividad. Según un gran metanálisis realizado en 2014, el alelo 3R tuvo un efecto pequeño y no significativo sobre la agresión y el comportamiento antisocial, en ausencia de otros factores de interacción. Debido a preocupaciones metodológicas, los autores no ven esto como evidencia a favor de un efecto.

El gen MAO-A fue el primer gen candidato para el comportamiento antisocial y fue identificado durante un "análisis genético molecular de una familia holandesa grande, multigeneracional y notoriamente violenta" . Un estudio de prisioneros finlandeses reveló que un genotipo MAOA-L (baja actividad), que contribuye a una baja tasa de renovación de dopamina, se asociaba con un comportamiento extremadamente violento. A los efectos del estudio, el "comportamiento extremadamente violento" se definió como al menos diez homicidios cometidos, tentativas de homicidio o agresiones.

Sin embargo, un gran estudio de asociación de todo el genoma no ha logrado encontrar ningún efecto importante o estadísticamente significativo del gen MAOA sobre la agresión. Un GWAS separado sobre el trastorno de personalidad antisocial tampoco informó un efecto significativo de la MAOA. Otro estudio, aunque encontró efectos a partir de una búsqueda de genes candidatos, no logró encontrar ninguna evidencia en un GWAS grande. Un análisis separado de estudios de asociación de todo el genoma humano y de rata, estudios de aleatorización mandeliana y análisis de vías causales tampoco lograron revelar evidencia sólida de MAOA en la agresión. Esta falta de replicación se predice a partir de los problemas conocidos de la investigación de genes candidatos, que pueden producir muchos falsos positivos sustanciales.

La agresión y el "gen guerrero"

Las variantes de baja actividad de la región promotora VNTR del gen MAO-A se han denominado gen guerrero. Cuando se enfrentaron a la exclusión social o al ostracismo, los individuos con las variantes MAO-A de baja actividad mostraron niveles más altos de agresión que los individuos con el gen MAO-A de alta actividad. La MAO-A de baja actividad podría predecir significativamente el comportamiento agresivo en una situación de alta provocación: los individuos con la variante de baja actividad del gen MAO-A tenían más probabilidades (75% frente a 62%, de un tamaño de muestra de 70) para tomar represalias, y con mayor fuerza, en comparación con aquellos con una variante MAO-A normal si la pérdida percibida era grande.

Los efectos de los genes MAOA sobre la agresión también han sido criticados por estar muy exagerados. De hecho, se sabe que el gen MAOA, incluso en combinación con la adversidad infantil, tiene un efecto muy pequeño. La gran mayoría de las personas con los alelos asociados no han cometido ningún acto violento.

Implicaciones legales

En un juicio penal celebrado en 2009 en Estados Unidos, un argumento basado en una combinación del "gen guerrero" y el historial de abuso infantil se utilizó con éxito para evitar una condena por asesinato en primer grado y la pena de muerte; sin embargo, el asesino convicto fue sentenciado a 32 años de prisión. En un segundo caso, un individuo fue condenado por asesinato en segundo grado, en lugar de asesinato en primer grado, basándose en una prueba genética que reveló que tenía la variante MAOA de baja actividad. Es más probable que los jueces en Alemania condenen a los infractores a hospitalización psiquiátrica involuntaria al conocer el genotipo MAOA-L del acusado.

Epigenética

Los estudios han relacionado la metilación del gen MAOA con la dependencia de la nicotina y el alcohol en las mujeres. Un segundo promotor MAOA VNTR, P2, influye en la metilación epigenética e interactúa con haber experimentado abuso infantil para influir en los síntomas del trastorno de personalidad antisocial, solo en mujeres. Un estudio de 34 hombres no fumadores encontró que la metilación del gen puede alterar su expresión en el cerebro.

Estudios en animales

Un gen MAOA disfuncional se ha correlacionado con mayores niveles de agresión en ratones y con mayores niveles de agresión en humanos. En ratones, se crea un gen MAOA disfuncional mediante mutagénesis por inserción (llamado 'Tg8'). Tg8 es una cepa de ratón transgénico que carece de actividad enzimática MAO-A funcional. Los ratones que carecían de un gen MAOA funcional exhibieron una mayor agresión hacia los ratones intrusos.

Algunos tipos de agresión exhibidos por estos ratones fueron agresión territorial, agresión depredadora y agresión inducida por aislamiento. Los ratones con deficiencia de MAO-A que mostraron una mayor agresión inducida por el aislamiento revelan que una deficiencia de MAO-A también puede contribuir a una alteración en las interacciones sociales. Hay investigaciones tanto en humanos como en ratones que respaldan que una mutación puntual sin sentido en el octavo exón del gen MAOA es responsable de la agresividad impulsiva debido a una deficiencia completa de MAO-A.

Interacciones

Factores de transcripción

Varios factores de transcripción se unen a la región promotora de MAO-A y regulan positivamente su expresión. Estos incluyen: factor de transcripción Sp1, GATA2, TBP.

Inductores

Los compuestos sintéticos que regulan positivamente la expresión de MAO-A incluyen el ácido valproico (Depakote)

Inhibidores

Las sustancias que inhiben la actividad enzimática de MAO-A incluyen: