Monoamina oxidasa
monoaminooxidasas (MAO) (EC 1.4.3.4) son una familia de enzimas que catalizan la oxidación de monoaminas, empleando oxígeno para separar su grupo amino. Se encuentran unidos a la membrana externa de las mitocondrias en la mayoría de los tipos de células del cuerpo. La primera enzima de este tipo fue descubierta en 1928 por Mary Bernheim en el hígado y se denominó tiramina oxidasa. Los MAO pertenecen a la familia de proteínas de las aminas oxidorreductasas que contienen flavina.
Los MAO son importantes en la descomposición de las monoaminas ingeridas en los alimentos y también sirven para inactivar los neurotransmisores de monoamina. Debido a esto último, están involucrados en una serie de enfermedades psiquiátricas y neurológicas, algunas de las cuales pueden tratarse con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) que bloquean la acción de los IMAO.
Subtipos y distribución de tejidos
En los humanos hay dos tipos de MAO: MAO-A y MAO-B.
- Ambos se encuentran en neuronas y astroglia.
- Fuera del sistema nervioso central:
- MAO-A también se encuentra en el hígado, endotelio vascular pulmonar, tracto gastrointestinal y placenta.
- MAO-B se encuentra principalmente en plaquetas de sangre.
MAO-A aparece en aproximadamente el 80 % de los niveles de la edad adulta al nacer, aumentando muy levemente después de los primeros 4 años de vida, mientras que MAO-B es casi indetectable en el cerebro infantil. La distribución regional de las monoaminooxidasas se caracteriza por niveles extremadamente altos de MAO en el hipotálamo y el uncus del hipocampo, así como una gran cantidad de MAO-B con muy poca MAO-A en el cuerpo estriado y el globo pálido. La corteza tiene niveles relativamente altos de MAO-A únicamente, con la excepción de áreas de la corteza cingulada, que contiene un equilibrio de ambas. Los cerebros autopsiados demostraron el aumento previsto de la concentración de MAO-A en regiones densas en neurotransmisión serotoninérgica; sin embargo, la MAO-B solo se correlacionó con la norepinefrina.
Otros estudios, en los que se examinaron las actividades de MAO (no las cantidades de proteína) en cerebro de rata, revelaron la mayor actividad de MAO-B en la eminencia media del hipotálamo. El núcleo del rafe dorsal y el área preóptica media tienen una actividad de MAO-B relativamente alta, pero mucho menor que la actividad de MAO-B en la eminencia media. Entre las glándulas endocrinas cerebrales, la glándula pineal tiene una alta actividad de MAO-B (su valor medio es más bajo que el de la eminencia media y más alto que el del área preóptica medial). La pituitaria tiene el nivel más bajo de actividad MAO-B en comparación con las áreas del cerebro estudiadas.
Función
Las monoaminooxidasas catalizan la desaminación oxidativa de las monoaminas. El oxígeno se usa para eliminar un grupo amino (más el átomo de hidrógeno adyacente) de una molécula, lo que da como resultado la cetona (o aldehído) y el amoníaco correspondientes. Las monoaminooxidasas contienen el cofactor FAD unido covalentemente y, por lo tanto, se clasifican como flavoproteínas. La monoaminooxidasa A y B comparten aproximadamente el 70% de su estructura y ambas tienen sitios de unión al sustrato que son predominantemente hidrofóbicos. Se ha planteado la hipótesis de que dos residuos de tirosina (398, 435, 407 y 444) en el bolsillo de unión que comúnmente están involucrados en la actividad del inhibidor son relevantes para orientar los sustratos, y las mutaciones de estos residuos son relevantes para la salud mental. Se han propuesto cuatro modelos principales para el mecanismo de transferencia de electrones (transferencia de un solo electrón, transferencia de átomos de hidrógeno, modelo nucleofílico y transferencia de hidruro), aunque no hay pruebas suficientes para respaldar ninguno de ellos.
Especificidades del sustrato
Son enzimas bien conocidas en farmacología, ya que son el blanco de la acción de una serie de fármacos inhibidores de la monoaminooxidasa. MAO-A es particularmente importante en el catabolismo de las monoaminas ingeridas en los alimentos. Ambos MAO también son vitales para la inactivación de los neurotransmisores de monoamina, para los que muestran diferentes especificidades.
- La serotonina, la melatonina, la norepinefrina y la epinefrina se desglosan principalmente por MAO-A.
- La fenilamina y la bencilamina se desglosan principalmente por MAO-B.
- Ambas formas se creían metabolizar la dopamina, la tiramina y la triptamina; sin embargo, algunas evidencias sugieren que MAO-B puede no ser responsable de una cantidad significativa de degradación de la dopamina.
Las reacciones específicas catalizadas por MAO incluyen:
- Adrenalina o noradrenalina a 3,4-Acido Dihidroximandólico
- Metanefrina o normetanofrina a ácido vanillylmandelico (VMA)
- Dopamina a ácido dihidroxifenilacetico
- 3-Methoxytyramine to homovanillic acid
Importancia clínica
Debido al papel vital que desempeñan las MAO en la inactivación de los neurotransmisores, se cree que la disfunción de la MAO (demasiada o muy poca actividad de la MAO) es responsable de una serie de trastornos psiquiátricos y neurológicos. Por ejemplo, niveles inusualmente altos o bajos de MAO en el cuerpo se han asociado con esquizofrenia, depresión, trastorno por déficit de atención, abuso de sustancias, migrañas y maduración sexual irregular. Los inhibidores de la monoaminooxidasa son una de las principales clases de fármacos prescritos para el tratamiento de la depresión, aunque a menudo son el tratamiento de última línea debido al riesgo de interacción del fármaco con la dieta u otros fármacos. Los niveles excesivos de catecolaminas (epinefrina, norepinefrina y dopamina) pueden provocar una crisis hipertensiva, y los niveles excesivos de serotonina pueden provocar el síndrome serotoninérgico.
De hecho, los inhibidores de la MAO-A actúan como agentes antidepresivos y ansiolíticos, mientras que los inhibidores de la MAO-B se usan solos o en combinación para tratar la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. Algunas investigaciones sugieren que ciertos fenotipos de depresión, como aquellos con ansiedad y "atípicos" los síntomas relacionados con el retraso psicomotor, el aumento de peso y la sensibilidad interpersonal responden mejor a los inhibidores de la MAO que a otras clases de antidepresivos. Sin embargo, los hallazgos relacionados con esto no han sido consistentes. Los IMAO pueden ser efectivos en la depresión resistente al tratamiento, especialmente cuando no responde a los antidepresivos tricíclicos.
La investigación de PET muestra que el uso de cigarrillos de tabaco reduce en gran medida la MAO-B, imitando la acción de un inhibidor de la MAO-B. Los fumadores que fuman para aliviarse emocionalmente pueden, por lo tanto, estar tratando involuntariamente la depresión y/o la ansiedad que se tratan mejor con un inhibidor de la MAO-B.
Interacciones de parásitos
La enfermedad del sueño, causada por los tripanosomas, recibe su nombre de la interrupción del sueño que provoca en los mamíferos. Esa interrupción del sueño es causada, al menos en parte, por tripanosomas " tendencia a interrumpir la actividad de la MAO en el sistema de orexina.
Modelos animales
Existen diferencias significativas en la actividad de la MAO en diferentes especies. La dopamina es desaminada principalmente por MAO-A en ratas, pero por MAO-B en monos verdes y humanos.
Los ratones incapaces de producir MAO-A o MAO-B muestran rasgos de tipo autista. Estos ratones knockout muestran una mayor respuesta al estrés.
Artrópodos
Insectos
Los cerebros de los insectos expresan MAO y algunos insecticidas actúan inhibiéndolos. Un efecto IMAO es especialmente importante para clordimeformo (aunque un resultado muestra poco o ningún efecto en Periplaneta americana); y el dieldrín puede o no ser un IMAO en Locusta migratoria.
Ácaro
Se ha detectado actividad MAO en Rhipicephalus microplus y clordimeform es un IMAO en R. m..
Genética
Los genes que codifican MAO-A y MAO-B están ubicados uno al lado del otro en el brazo corto del cromosoma X y tienen una similitud de secuencia de alrededor del 70 %. Las mutaciones raras en el gen están asociadas con el síndrome de Brunner.
Un estudio basado en la cohorte de Dunedin concluyó que los niños maltratados con un polimorfismo de baja actividad en la región promotora del gen MAO-A tenían más probabilidades de desarrollar trastornos de la conducta antisocial que los niños maltratados con la variante de alta actividad. Del total de 442 varones del estudio (maltratados o no), el 37% presentaba la variante de baja actividad. De los 13 hombres maltratados con baja actividad de MAO-A, 11 habían sido evaluados como exhibiendo un trastorno de conducta adolescente y 4 fueron condenados por delitos violentos. El mecanismo sugerido para este efecto es la disminución de la capacidad de aquellos con baja actividad de MAO-A para degradar rápidamente la norepinefrina, el neurotransmisor sináptico involucrado en la excitación simpática y la ira. Se argumenta que esto brinda apoyo directo a la idea de que la susceptibilidad genética a la enfermedad no se determina al nacer, sino que varía con la exposición a las influencias ambientales. Sin embargo, la mayoría de las personas con trastornos de conducta o condenas no tenían actividad baja de MAO-A; Se encontró que el maltrato había causado una mayor predisposición al comportamiento antisocial que las diferencias en la actividad de MAO-A.
Se ha criticado la afirmación de que una interacción entre la baja actividad de MAO-A y el maltrato podría causar un comportamiento antisocial, ya que la predisposición hacia el comportamiento antisocial también podría haber sido causada por otros genes heredados. de padres abusivos.
Se ha encontrado un posible vínculo entre la predisposición a la búsqueda de novedades y un genotipo del gen MAO-A.
Una variante particular (o genotipo), denominada "gen del guerrero" en la prensa popular, estaba sobrerrepresentado en maorí. Esto apoyó estudios anteriores que encontraron diferentes proporciones de variantes en diferentes grupos étnicos. Este es el caso de muchas variantes genéticas, con un 33 % de blancos/no hispanos y un 61 % de asiáticos/isleños del Pacífico que tienen la variante promotora de MAO-A de baja actividad.
Envejecimiento
A diferencia de muchas otras enzimas, la actividad de MAO-B aumenta durante el envejecimiento en el cerebro de humanos y otros mamíferos. También se encontró una mayor actividad de MAO-B en la glándula pineal de ratas de edad avanzada. Esto puede contribuir a la reducción de los niveles de monoaminas en el cerebro y la glándula pineal envejecidos.