Monitoreo terapéutico de medicamentos.

La monitorización terapéutica de medicamentos (TDM) es una rama de la química clínica y la farmacología clínica que se especializa en la medición de los niveles de medicamentos en sangre. Se centra principalmente en medicamentos con un rango terapéutico estrecho, es decir, medicamentos que pueden sufrir una sobredosis o una subdosis fácilmente. TDM tenía como objetivo mejorar la atención al paciente ajustando individualmente la dosis de los medicamentos para los cuales la experiencia clínica o los ensayos clínicos han demostrado que mejoran los resultados en poblaciones generales o especiales. Puede basarse en información farmacogenética, demográfica y clínica a priori, y/o en la medición a posteriori de las concentraciones sanguíneas de fármacos (monitorización farmacocinética) o en sustitutos biológicos o marcadores de efectos finales (monitorización farmacodinámica).

Existen numerosas variables que influyen en la interpretación de los datos de concentración del fármaco: tiempo, vía y dosis del fármaco administrado, momento de la toma de muestra de sangre, condiciones de manipulación y almacenamiento, precisión y exactitud del método analítico, validez de los modelos y suposiciones farmacocinéticas. co-medicación y, por último pero no menos importante, el estado clínico del paciente (es decir, enfermedad, estado renal/hepático, tolerancia biológica a la terapia farmacológica, etc.).

Muchos profesionales diferentes (médicos, farmacéuticos clínicos, enfermeras, científicos de laboratorios médicos, etc.) participan en los diversos elementos del control de la concentración de medicamentos, que es un proceso verdaderamente multidisciplinario. Debido a que no llevar a cabo adecuadamente cualquiera de los componentes puede afectar gravemente la utilidad del uso de concentraciones de fármaco para optimizar la terapia, es fundamental un enfoque organizado del proceso general.

Monitorización a priori de fármacos terapéuticos

A priori La TDM consiste en determinar la pauta posológica inicial que se administrará a un paciente, en función del criterio de valoración clínico y de las relaciones farmacocinéticas-farmacodinámicas (PK/PD) poblacionales establecidas. Estas relaciones ayudan a identificar subpoblaciones de pacientes con diferentes requisitos de dosificación, mediante la utilización de datos demográficos, hallazgos clínicos, resultados de química clínica y/o, cuando corresponda, características farmacogenéticas.

Monitorización a posteriori de fármacos terapéuticos

El concepto de TDM a posteriori corresponde al significado habitual de TDM en la práctica médica, que se refiere al reajuste de la dosis de un determinado tratamiento en respuesta a la medición de un marcador apropiado de fármaco. exposición o efecto. TDM abarca todos los aspectos de este control de retroalimentación, a saber:

• incluye fases pre-analíticas, analíticas y post-analíticas, cada una con la misma importancia;
• es más a menudo basado en las determinaciones específicas, precisas y oportunas de los activos y. o formas tóxicas de drogas en muestras biológicas recolectadas en los momentos apropiados en los contenedores correctos (control de PK), o puede emplear la medición de un perímetro biológico como un marcador de efecto surrogado o de punta final (control de DPD) por ejemplo, concentración de un compuesto endógeno, actividad enzimática, expresión de genes, etc., ya sea como complemento del monitoreo de PK o como la principal herramienta TDM;
• requiere interpretación de los resultados, teniendo en cuenta las condiciones pre-analíticas, la información clínica y la eficiencia clínica del régimen de dosificación actual; esto se puede lograr mediante la aplicación de modelado PK-PD;
• puede beneficiarse potencialmente de modelos de población PK/PD posiblemente combinados con técnicas individuales de pronóstico farmacocinético, o datos farmacogenéticos.

Características de los fármacos candidatos a seguimiento terapéutico de fármacos

En farmacoterapia, muchos medicamentos se utilizan sin control de los niveles en sangre, ya que su dosis generalmente puede variar de acuerdo con la respuesta clínica que obtiene un paciente a esa sustancia. Para ciertos medicamentos, esto es impracticable, mientras que niveles insuficientes conducirán a un tratamiento insuficiente o resistencia, y niveles excesivos pueden provocar toxicidad y daño tisular.

Las indicaciones a favor del seguimiento terapéutico de los fármacos incluyen:

• relaciones farmacodinámicas consistentes y clínicamente establecidas entre concentraciones plasmáticas de drogas y eficacia farmacológica y/o toxicidad;
• significativa variabilidad farmacocinética entre pacientes, haciendo que una dosis estándar alcance diferentes niveles de concentración entre los pacientes (mientras la disposición del fármaco permanece relativamente estable en un paciente dado);
• ventana terapéutica estrecha del fármaco, que prohíbe dar altas dosis en todos los pacientes para garantizar la eficacia general;
• optimización de dosis de drogas no alcanzable basado en la observación clínica sola;
• duración del tratamiento y la crítica para la condición del paciente que justifica los esfuerzos de ajuste de dosis;
• Posibles problemas de cumplimiento de pacientes que podrían remediarse mediante el monitoreo de la concentración.

Las determinaciones de TDM también se utilizan para detectar y diagnosticar el envenenamiento con drogas, si surge la sospecha.

Ejemplos de fármacos ampliamente analizados para el seguimiento terapéutico de fármacos:

• Antibióticos aminoglicoside (gentamicina)
• Antiepilepticos (como carbamazepina, fenitoína y ácido valproico)
• estabilizadores mood, especialmente cítrate de litio
• Antipsicóticos (como pimozida y clozapina)
• Digoxin
• Ciclosporina, tacrolimus in organ transplant recipients

TDM se propone cada vez más para una serie de medicamentos terapéuticos, por ejemplo muchos antibióticos, inhibidores de la pequeña molécula de tirosina cinasa y otros agentes anticáncer específicos, inhibidores de TNF y otros agentes biológicos, agentes antifúngicos, antirretrovirales utilizados en la infección por el VIH, drogas psiquiátricas, etc.

Práctica de monitoreo de drogas terapéuticas

Los métodos analíticos automatizados, como la técnica de inmunoensayo multiplicado por enzimas o el inmunoensayo de polarización de fluorescencia, están ampliamente disponibles en los laboratorios médicos para los medicamentos que se miden con frecuencia en la práctica. Hoy en día, la mayoría de los demás fármacos se pueden medir fácilmente en sangre o plasma utilizando métodos versátiles como la cromatografía líquida-espectrometría de masas o la cromatografía de gases-espectrometría de masas, que progresivamente sustituyeron a la cromatografía líquida de alta resolución. Sin embargo, TDM no se limita a proporcionar resultados de medición de concentración precisos y exactos, sino que también implica una interpretación médica adecuada, basada en conocimientos científicos sólidos.

Para garantizar la calidad de esta interpretación clínica, es esencial que la muestra se tome en buenas condiciones: es decir, preferiblemente en una dosis estable, en un momento de muestreo estandarizado (a menudo al final de un intervalo de dosificación), excluyendo cualquier fuente de sesgo (contaminación o dilución de la muestra, interferencias analíticas) y habiendo registrado cuidadosamente el tiempo de muestreo, el tiempo de ingesta de la última dosis, la dosis actual y las características influyentes del paciente.

La interpretación del resultado de la concentración de un fármaco pasa por las siguientes etapas:

1. Determinar si la concentración observada está en elrango normal” esperado bajo la dosis administrada, teniendo en cuenta las características individuales del paciente. Esto requiere referirse a los estudios farmacocinéticos de población de la droga en consideración.
2. Determinar si el perfil de concentración del paciente está cerca delblanco” asociado con el mejor intercambio entre probabilidad de éxito terapéutico y riesgo de toxicidad. Esto se refiere al conocimiento farmacodinámico que describe las relaciones dosis-concentración-respuesta entre pacientes tratados.
3. Si la concentración observada es plausible pero lejos del nivel adecuado, determinar cómo ajustar la dosis para conducir la curva de concentración cerca del objetivo. Existen varios enfoques para ello, desde el más fácil “regla de tres” hasta sofisticados cálculos asistidos por computadora que implementan algoritmos de inferencia Bayesian basados en farmacocinética poblacional.

Lo ideal es que la utilidad de una estrategia TDM se confirme mediante un enfoque basado en evidencia que implique la realización de ensayos clínicos controlados bien diseñados. Sin embargo, en la práctica, hasta la fecha, la TDM ha sido objeto de evaluación clínica formal sólo para un número limitado de fármacos, y gran parte de su desarrollo se basa en fundamentos empíricos.

Se están elaborando pruebas en el punto de atención para una fácil realización de TDM en la práctica médica.