Modulador alostérico

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En farmacología y bioquímica, los moduladores alostéricos son un grupo de sustancias que se unen a un receptor para modificar su respuesta a los estímulos. Algunos, como las benzodiazepinas o el alcohol, funcionan como psicofármacos. El sitio al que se une un modulador alostérico (es decir, un sitio alostérico) no es el mismo al que se uniría un agonista endógeno del receptor (es decir, un sitio ortostérico). Tanto los moduladores como los agonistas pueden denominarse ligandos del receptor.Los moduladores alostéricos pueden ser de tres tipos: positivos, negativos o neutros. Los positivos aumentan la respuesta del receptor al aumentar la probabilidad de que un agonista se una a él (afinidad), aumentar su capacidad para activarlo (eficacia), o ambas cosas. Los negativos disminuyen la afinidad o la eficacia del agonista. Los neutros no afectan la actividad del agonista, pero pueden impedir que otros moduladores se unan a un sitio alostérico. Algunos moduladores también funcionan como agonistas alostéricos y producen un efecto agonista por sí mismos.El término «alostérico» proviene del griego. «Allos» significa «otro», y «stereos», «sólido» o «forma». Esto puede traducirse como «otra forma», lo que indica los cambios conformacionales dentro de los receptores causados por los moduladores, a través de los cuales estos afectan la función del receptor.

Introducción

Los moduladores alostéricos pueden alterar la afinidad y la eficacia de otras sustancias que actúan sobre un receptor. Un modulador también puede aumentar la afinidad y disminuir la eficacia, o viceversa. La afinidad es la capacidad de una sustancia para unirse a un receptor. La eficacia es la capacidad de una sustancia para activar un receptor, expresada como un porcentaje de la capacidad de la sustancia para activar el receptor en comparación con el agonista endógeno del receptor. Si la eficacia es cero, la sustancia se considera un antagonista.
El agonista ortosterico (A) se une al sitio ortosterico (B) de un receptor (E). El modulador alosterico (C) se une al sitio alosterico (D). El modulador aumenta/aminora la afinidad (1) y/o eficacia (2) de un agonista. El modulador también puede actuar como agonista y producir un efecto agonista (3). El agonista ortosterico modificado afecta al receptor (4). La respuesta de los receptores (F) sigue.
El sitio al que se unen los agonistas endógenos se denomina sitio ortostérico. Los moduladores no se unen a este sitio. Se unen a cualquier otro sitio adecuado, denominado sitio alostérico. Al unirse, los moduladores generalmente modifican la estructura tridimensional (es decir, la conformación) del receptor. Esto suele provocar que el sitio ortostérico también cambie, lo que puede alterar el efecto de la unión de un agonista. Los moduladores alostéricos también pueden estabilizar una de las configuraciones normales de un receptor.En la práctica, la modulación puede ser compleja. Un modulador puede funcionar como un agonista parcial, lo que significa que no necesita del agonista que modula para producir efectos agonistas. Además, la modulación puede no afectar por igual la afinidad o eficacia de diferentes agonistas. Si un grupo de agonistas diferentes que deberían tener la misma acción se une al mismo receptor, es posible que algunos moduladores no los modulen de la misma manera.

Clases

Un modulador puede tener tres efectos dentro de un receptor. Uno es su capacidad o incapacidad para activar un receptor (2 posibilidades). Los otros dos son la afinidad y la eficacia del agonista. Estas pueden aumentarse, disminuirse o no modificarse (3 y 3 posibilidades). Esto da como resultado 17 posibles combinaciones de moduladores. Hay 18 (=2*3*3) si también se incluye el tipo de modulador neutro.Por razones prácticas, estas combinaciones solo se pueden generalizar a cinco clases y una neutral:
  • modificadores alostericos positivos ()PAM) aumentar la afinidad agonista y/o eficacia. Ejemplos clínicos son benzodiazepinas como diazepam, alprazolam y clodiazepoxide, que modulan los receptores GABAA y cinacalcet, que modula los receptores de detección de calcio.
    • PAM-agonistas trabajar como PAMs, pero también como agonistas con y sin los agonistas que modulan.
    • PAM-antagonistas trabajar como PAMs, pero también funcionar como antagonistas y reducir la eficacia de los agonistas que modulan.
  • moduladores alostericos negativos ()NAM) menor afinidad agonista y / o eficacia. Maraviroc es un medicamento que modula CCR5. Fenobam, raseglurant y dipraglurant son moduladores experimentales GRM5.
    • NAM-agonistas trabajar como NAMs, pero también como agonistas con y sin los agonistas que modulan.
  • neutrales moduladores alostericos no afectan la actividad agonista, sino que se unen a un receptor y previenen que los PAM y otros moduladores se unen al mismo receptor, inhibiendo así su modulación. Los moduladores neutros también se llaman moduladores alostericos silenciosos ()SAM) o ligandos alostericos neutros ()NAL). Un ejemplo es 5-metil-6-(feniletil)-piridina (5MPEP), un químico de investigación, que se une a GRM5.

Mecanismos

Debido a la variedad de ubicaciones en los receptores que pueden servir como sitios para la modulación alostérica, así como a la falta de sitios reguladores a su alrededor, los moduladores alostéricos pueden actuar mediante una amplia variedad de mecanismos.

Modulación de la unión

Algunos moduladores alostéricos inducen un cambio conformacional en su receptor diana, lo que aumenta la afinidad de unión y/o la eficacia del agonista del receptor. Ejemplos de estos moduladores son las benzodiazepinas y los barbitúricos, que son moduladores alostéricos positivos para el receptor GABAA. Las benzodiazepinas, como el diazepam, se unen entre las subunidades α y γ de los canales iónicos del receptor GABAA y aumentan la frecuencia de apertura del canal, pero no la duración de cada apertura. Los barbitúricos, como el fenobarbital, se unen a los dominios β y aumentan la duración de cada apertura, pero no la frecuencia.

Modulación de la unión

CX614, un PAM para un receptor AMPA vinculante para un sitio alosterico y estabilizando la conformación cerrada
Algunos moduladores actúan para estabilizar los cambios conformacionales asociados con la unión al agonista. Esto aumenta la probabilidad de que el receptor se encuentre en la conformación activa, pero no impide que vuelva al estado inactivo. Con una mayor probabilidad de permanecer en el estado activo, el receptor se unirá al agonista durante más tiempo. Los receptores AMPA modulados por aniracetam y CX614 se desactivarán más lentamente y facilitarán un mayor transporte general de cationes. Esto probablemente se logra mediante la unión del aniracetam o CX614 a la parte posterior de la concha que contiene el sitio de unión del glutamato, estabilizando la conformación cerrada asociada con la activación del receptor AMPA.

Prevención de la desensibilización

La señal global puede incrementarse al prevenir la desensibilización de un receptor. La desensibilización impide la activación del receptor, a pesar de la presencia de un agonista. Esto suele deberse a exposiciones repetidas o intensas a un agonista. Eliminar o reducir este fenómeno aumenta la activación global del receptor. Los receptores AMPA son susceptibles a la desensibilización mediante la interrupción de la interfaz dímera del dominio de unión al ligando. Se ha demostrado que la ciclotiazida estabiliza esta interfaz y ralentiza la desensibilización, por lo que se considera un modulador alostérico positivo.

Estabilización de la conformación activa/inactiva

Los moduladores pueden regular directamente los receptores en lugar de afectar la unión del agonista. De forma similar a la estabilización de la conformación del receptor, un modulador que actúa en este mecanismo estabiliza una conformación asociada con el estado activo o inactivo. Esto aumenta la probabilidad de que el receptor se adapte al estado estabilizado y module su actividad en consecuencia. Los receptores sensibles al calcio pueden modularse de esta manera ajustando el pH. Un pH más bajo aumenta la estabilidad del estado inactivo y, por lo tanto, disminuye la sensibilidad del receptor. Se especula que los cambios en las cargas asociados con los ajustes del pH causan un cambio conformacional en el receptor que favorece la inactivación.

Interacción con agonistas

Los moduladores que aumentan únicamente la afinidad de los agonistas parciales y completos permiten alcanzar antes su eficacia máxima con concentraciones de agonista más bajas; es decir, la pendiente y la meseta de la curva dosis-respuesta se desplazan hacia concentraciones más bajas.Los moduladores que aumentan la eficacia incrementan la eficacia máxima de los agonistas parciales. Los agonistas completos ya activan completamente los receptores, por lo que los moduladores no afectan su eficacia máxima, sino que modifican ligeramente sus curvas de respuesta a concentraciones más bajas de agonista.
  • Receptor response % as a function of logarithmic agonist concentration [Ago]
  • PAMs shift initial agonist response curve (solid curve) to lower agonist concentrations by increasing affinity and/or increase maximum response by increasing efficacy. Dashed curves are 2 examples out of many possible curves after PAM addition. Arrows show the approximate direction of the shifts in curves.[4]
    PAMs cambiar la curva inicial de respuesta agonista ( curva sólida) a concentraciones agonistas inferiores aumentando la afinidad y/o aumentar la respuesta máxima aumentando la eficacia. Las curvas cortadas son 2 ejemplos de muchas curvas posibles después de la adición de PAM. Las flechas muestran la dirección aproximada de los cambios en las curvas.
  • PAM-agonists work like PAMs, but are agonists themselves. Thus they induce a response even at minimal concentrations of the agonists they modulate.[4]
    PAM-agonistas trabajar como PAMs, pero son agonistas ellos mismos. Así inducen una respuesta incluso a concentraciones mínimas de los agonistas que modulan.
  • PAM-antagonists increase agonist affinities and shift their curves to lower concentrations, but as they work as antagonists, they also lower maximum responses.[4]
    PAM-antagonistas aumentar las afinidades agonistas y cambiar sus curvas a bajas concentraciones, pero mientras trabajan como antagonistas, también reducen las respuestas máximas.
  • NAMs shift curves to higher concentrations by decreasing affinities and/or lower maximum responses by decreasing efficacies. If compared to PAMs, the effects of NAMs are inverse.[4]
    NAMs desplazar curvas a concentraciones superiores disminuyendo afinidades y/o respuestas máximas inferiores disminuyendo las eficacias. En comparación con los PAM, los efectos de los NAM son inversos.
  • NAM-agonists work like NAMs, but are agonists themselves. Thus they induce a response even at minimal concentrations of the agonists they modulate.[4]
    NAM-agonistas trabajar como NAMs, pero son agonistas ellos mismos. Así inducen una respuesta incluso a concentraciones mínimas de los agonistas que modulan.

Importancia médica

Beneficios

Los receptores relacionados tienen sitios ortostéricos con una estructura muy similar, ya que las mutaciones en estos sitios pueden reducir especialmente la función del receptor. Esto puede ser perjudicial para los organismos, por lo que la evolución no suele favorecer estos cambios. Los sitios alostéricos son menos importantes para la función del receptor, por lo que suelen presentar una gran variación entre receptores relacionados. Por ello, en comparación con los fármacos ortostéricos, los fármacos alostéricos pueden ser muy específicos, es decir, dirigir sus efectos solo a un conjunto muy limitado de tipos de receptores. Sin embargo, esta variabilidad en los sitios alostéricos también se produce entre especies, por lo que los efectos de los fármacos alostéricos varían considerablemente entre ellas.Los moduladores no pueden activar o desactivar completamente los receptores, ya que su acción depende de ligandos endógenos, como los neurotransmisores, cuya producción en el organismo es limitada y controlada. Esto puede reducir el riesgo de sobredosis en comparación con fármacos ortostéricos de acción similar. También podría permitir una estrategia en la que se puedan administrar dosis lo suficientemente altas como para saturar los receptores de forma segura y así prolongar los efectos del fármaco. Esto también permite que los receptores se activen en los momentos prescritos (es decir, en respuesta a un estímulo) en lugar de ser activados constantemente por un agonista, independientemente del momento o la finalidad.Los moduladores afectan las respuestas existentes en los tejidos y permiten la focalización de fármacos en tejidos específicos. Esto a diferencia de los fármacos ortostéricos, que tienden a producir un efecto menos específico en el organismo, en todos los receptores a los que se unen.También se ha demostrado que algunos moduladores carecen del efecto desensibilizante de algunos agonistas. Los receptores nicotínicos de acetilcolina, por ejemplo, se desensibilizan rápidamente en presencia de fármacos agonistas, pero mantienen su función normal en presencia de PAM.

Aplicaciones

La modulación alostérica ha demostrado ser beneficiosa para muchas afecciones que antes eran difíciles de controlar con otros fármacos. Entre ellas se incluyen:
  • reducir los síntomas negativos (deficits) asociados con la esquizofrenia mediante el uso de moduladores activos mGluR5 como 4-nitro-N-(1,3-diphenyl-1H-pyrazol-5-yl)benzamide (VU-29).
  • reducir la ansiedad modulando positivamente los receptores GABA.
  • reducir la intensidad de los trastornos del sueño mediante la regulación positiva de los receptores GABA.
  • reducir los síntomas depresivos de trastorno depresivo mayor y esquizofrenia modificando positivamente los receptores de dopamina. Ejemplos incluyen DETQ, DPTQ y LY3154207, que son moduladores positivos experimentales del receptor D1.

Véase también

  • Regulación alosterica
  • Modulador alosterico positivo del receptor AMPA
  • Adaptador alosterico positivo del receptor GABAA
  • Modulador alesterico negativo del receptor GABAA

Referencias

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