Modafinilo

Modafinil, vendido bajo la marca Provigil entre otros, es un medicamento estimulante del sistema nervioso central (SNC) que se usa para tratar la somnolencia debido a la narcolepsia, el trastorno del sueño por turnos de trabajo y apnea obstructiva del sueño. Si bien se ha visto un uso no indicado en la etiqueta como un supuesto potenciador cognitivo para mejorar la vigilia en estudios con animales y humanos, la investigación sobre su eficacia para este uso no es concluyente. El modafinilo se toma por vía oral.

Los efectos secundarios del modafinilo incluyen dolores de cabeza, ansiedad, sobreproducción excesiva de las glándulas suprarrenales y náuseas. Los efectos secundarios graves en dosis altas incluyen delirios, creencias infundadas, paranoia, pensamiento irracional y depresión transitoria, posiblemente debido a sus efectos sobre los receptores de dopamina en el cerebro, así como reacciones alérgicas. La cantidad de medicamento utilizado debe ajustarse en aquellos con problemas renales, ya que este medicamento ha aumentado notablemente los efectos secundarios durante la insuficiencia renal.

No se recomienda en personas con arritmia, hipertensión significativa o hipertrofia ventricular izquierda. Modafinil parece funcionar actuando sobre la dopamina y modulando las áreas del cerebro involucradas con el ciclo del sueño.

Desarrollado originalmente en la década de 1970 por el neurocientífico francés Michel Jouvet y Lafon Laboratories, el modafinilo se prescribe en Francia desde 1994 y se aprobó para uso médico en los Estados Unidos en 1998. En los Estados Unidos está clasificado como un programa IV sustancia controlada, aunque su clasificación ha sido cuestionada. En el Reino Unido es un medicamento de venta con receta. Está disponible como medicamento genérico. En 2020, el modafinilo ocupó el puesto 302 entre los medicamentos recetados con más frecuencia en los Estados Unidos, con poco más de 1 000 000 de recetas.

Uso

Usos

Médico

El modafinilo no se considera un psicoestimulante clásico, sino que se clasifica como eugeroico (fármaco que promueve la vigilia).

Trastornos del sueño

El modafinilo se usa principalmente para el tratamiento de la narcolepsia, el trastorno del sueño por turnos laborales y la somnolencia diurna excesiva asociada con la apnea obstructiva del sueño. Para la apnea obstructiva del sueño, se recomienda el uso adecuado de presión positiva continua en las vías respiratorias (CPAP) antes de considerar comenzar con modafinilo para ayudar con la somnolencia diurna. Debido al riesgo de desarrollo de reacciones cutáneas o de hipersensibilidad y reacciones psiquiátricas adversas graves, la Agencia Europea de Medicamentos ha recomendado que las prescripciones a nuevos pacientes sean solo para tratar la somnolencia asociada con la narcolepsia.

Fatiga

El Instituto Nacional para la Excelencia en Salud y Atención (NICE) del Reino Unido y las ONG de EM sugieren modafinilo para ayudar con la fatiga de la esclerosis múltiple (EM).

Ocupacional

De origen francés, Modafinil se envió al personal militar de la Fuerza Aérea, la Legión Extranjera y la infantería de Marina durante la Primera Guerra del Golfo. Al ser más eficiente que su fármaco principal, el adrafinilo, el Ministerio de Defensa francés lo consideró apto para el combate en 1989 y, posteriormente, sus oficiales lo administraron al personal con el nombre de Virgil, para mejorar una unidad.;s ritmo operativo. La prueba se realizó antes de la introducción del modafinilo como medicamento y el personal involucrado no estaba informado de la naturaleza del producto.

Desde entonces, las fuerzas armadas de varios países, incluidos los Estados Unidos, el Reino Unido, la India y Francia, han expresado su interés en el modafinilo como alternativa a la anfetamina, la droga empleada tradicionalmente en situaciones de combate o misiones prolongadas en las que las tropas se enfrentan a la privación del sueño.. El gobierno francés indicó que la Legión Extranjera usó modafinilo durante ciertas operaciones encubiertas. El Ministerio de Defensa del Reino Unido encargó una investigación sobre el modafinilo a QinetiQ y gastó 300 000 libras esterlinas en una investigación. En 2011, la Fuerza Aérea de la India anunció que el modafinilo estaba incluido en los planes de contingencia.

En el ejército de los Estados Unidos, el modafinilo ha sido aprobado para su uso en ciertas misiones de la Fuerza Aérea y se está investigando para otros usos. A partir de noviembre de 2012, el modafinilo es el único fármaco aprobado por la Fuerza Aérea como una 'píldora de acción'. para el control de la fatiga (reemplazando el uso anterior de medicamentos a base de anfetaminas como la dextroanfetamina). También se utiliza en varias Fuerzas Especiales.

El Canadian Medical Association Journal también informa que los astronautas usan modafinilo en misiones a largo plazo a bordo de la Estación Espacial Internacional. Modafinil está "disponible para la tripulación para optimizar el rendimiento mientras está fatigado" y ayuda con las interrupciones en los ritmos circadianos y con la reducción de la calidad del sueño que experimentan los astronautas.

Nootrópicos

El modafinilo se ha utilizado con fines no médicos como "medicamento inteligente" por estudiantes, oficinistas, soldados y transhumanistas. Como 'droga inteligente' supuestamente aumenta el enfoque mental y ayuda a evadir el sueño, propiedades que atraen a estudiantes, profesionales en los campos corporativo y tecnológico, personal de la fuerza aérea, cirujanos, camioneros y trabajadores de centros de llamadas.

Tratamiento de la adicción a la cocaína

El modafinilo se une al transportador de dopamina (DAT) en una conformación ocluida, a diferencia de las drogas como la cocaína y las drogas similares a la cocaína. Los sujetos pretratados con modafinilo informan que experimentan menos euforia por la administración de cocaína. Modafinil no potencia la autoadministración de cocaína en ratas Sprague-Dawley pretratadas.

El mecanismo por el cual el modafinilo inhibe la autoadministración de cocaína es probablemente más complejo que la simple observación de que el modafinilo ocupa el DAT, ya que fármacos como el metilfenidato (un inhibidor de la recaptación de dopamina) no reducen la autoadministración de cocaína.

Formularios disponibles

tabletas Modafinil – Modalert 200

El modafinilo está disponible en forma de tabletas orales de 100 y 200 mg. También está disponible como el enantiómero (R), armodafinilo, y como profármaco del modafinilo, adrafinilo.

Tolerancia a las drogas

Estudios clínicos a gran escala no han encontrado evidencia de disminución del impacto con el tiempo (tolerancia) con modafinilo en dosis terapéuticas, incluso con un uso prolongado (durante cuarenta semanas y hasta tres años).

Contraindicaciones

El modafinilo está contraindicado en personas con hipersensibilidad conocida al modafinilo o al armodafinilo. Modafinil no está aprobado para su uso en niños por ninguna condición médica, en quienes existe un mayor riesgo de toxicidad dermatológica rara pero grave.

Efectos adversos

La incidencia de efectos adversos se informa de la siguiente manera: menos del 10 % de los usuarios informa tener dolor de cabeza, náuseas y disminución del apetito. Entre el 5% y el 10% de los usuarios pueden verse afectados por ansiedad, insomnio, mareos, diarrea y rinitis. Se han producido reacciones psiquiátricas asociadas al modafinilo en personas con y sin antecedentes psiquiátricos preexistentes. No se han observado cambios clínicamente significativos en el peso corporal con modafinilo en ensayos clínicos, aunque se ha informado disminución del apetito y pérdida de peso con modafinilo en niños y adolescentes, probablemente debido a la exposición mucho mayor a modafinilo en estos individuos según el peso corporal (es decir, mg dosis /kg).

Se han informado casos raros de efectos adversos más graves, que incluyen erupciones cutáneas graves y otros síntomas que probablemente estén relacionados con alergias. Desde la fecha de comercialización inicial, diciembre de 1998, hasta el 30 de enero de 2007, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. recibió seis casos de reacciones adversas cutáneas graves asociadas con modafinilo, incluido eritema multiforme (EM), síndrome de Stevens-Johnson (SJS), toxicidad necrólisis epidérmica (NET) y síndrome de DRESS, que involucran a pacientes adultos y pediátricos. La FDA emitió una alerta relevante. En la misma alerta, la FDA también señaló que también se han informado reacciones de hipersensibilidad multiorgánica y angioedema en experiencias posteriores a la comercialización. En 2007, la FDA ordenó a Cephalon que modificara el folleto de Provigil en letra negrita de varias afecciones graves y potencialmente mortales atribuidas al uso de modafinilo, incluidas la TEN, el síndrome DRESS y el SJS.

No se ha determinado la seguridad y eficacia a largo plazo del modafinilo. Sin embargo, un estudio longitudinal reciente en pacientes pediátricos con narcolepsia durante hasta 10 años demostró que el modafinilo y el armodafinilo eran seguros y efectivos y el estudio concluyó que el uso de modafinilo y armodafinilo mejoró significativamente la capacidad del paciente para permanecer despierto y no exacerbó condiciones psiquiátricas preexistentes.

Adicción y dependencia

Los riesgos de adicción y dependencia del modafinilo son muy bajos. Comparte mecanismos bioquímicos con las drogas estimulantes adictivas, y algunos estudios han informado que tiene propiedades similares para mejorar el estado de ánimo, aunque en menor grado. No está claro si estos efectos son más diferentes que los de la cafeína. Modafinil no parece producir efectos eufóricos ni desviaciones (es decir, abuso) de las dosis asignadas al paciente.

El modafinilo está clasificado por la FDA de los Estados Unidos como una sustancia controlada de la lista IV, una categoría para medicamentos con usos médicos válidos y bajo potencial de adicción. La Junta Internacional de Fiscalización de Estupefacientes no considera el modafinilo como un estupefaciente ni como una sustancia psicotrópica. De hecho, el modafinilo puede aumentar las tasas de abstinencia en un subgrupo de adictos a la cocaína, mientras que los efectos adversos relacionados con la suspensión del modafinilo no son diferentes del placebo.

Sobredosis

En ratones y ratas, la dosis letal mediana (LD₅₀) de modafinilo es aproximadamente o ligeramente superior a 1250 mg/kg. Los valores orales de LD₅₀ informados para ratas oscilan entre 1000 y 3400 mg/kg. La LD₅₀ intravenosa para perros es de 300 mg/kg. Los ensayos clínicos en humanos que implicaron tomar hasta 1200 mg/día durante 7 a 21 días y los incidentes conocidos de sobredosis agudas únicas de hasta 4500 mg no parecieron causar efectos potencialmente mortales, aunque se observaron una serie de experiencias adversas, que incluyen excitación o agitación, insomnio, ansiedad, irritabilidad, agresividad, confusión, nerviosismo, temblor, palpitaciones, trastornos del sueño, náuseas y diarrea. A partir de 2004, la FDA no tiene conocimiento de ninguna sobredosis fatal que involucre modafinilo solo (a diferencia de múltiples medicamentos, incluido el modafinilo).

Interacciones

La administración concomitante con opioides como metadona, hidrocodona, oxicodona y fentanilo puede provocar una disminución de las concentraciones plasmáticas de opioides, ya que el modafinilo es un inductor de las enzimas CYP3A4. Si no se controla de cerca, se puede producir una reducción de la eficacia o síntomas de abstinencia. Modafinil puede tener un efecto adverso sobre los anticonceptivos hormonales hasta un mes después de la interrupción. En un estudio de 2006, una dosis única de modafinilo de 200 mg provocó una disminución de los niveles de prolactina en sangre, aunque no afectó a la hormona del crecimiento humana ni a la hormona estimulante de la tiroides. Dado que el modafinilo puede inducir la actividad de la enzima CYP3A4 involucrada en la eliminación de cortisol, el modafinilo puede reducir la biodisponibilidad de la hidrocortisona. Por lo tanto, puede ser necesario ajustar la dosis de sustitución de esteroides en sujetos que reciben fármacos inductores del metabolismo de CYP3A4, como el modafinilo. Modafinil está clasificado como un inductor de débil a moderado de CYP3A4.

Farmacología

Farmacodinámica

Mecanismo de acción

A partir de 2017, se desconoce el mecanismo de acción terapéutico preciso del modafinilo para la narcolepsia y los trastornos del sueño y la vigilia. El modafinilo actúa como un inhibidor atípico, selectivo y débil de la recaptación de dopamina y activa indirectamente la liberación de neuropéptidos de orexina e histamina del hipotálamo lateral y el núcleo tuberomamilar, respectivamente, todo lo cual puede contribuir a una mayor excitación.

Inhibidor de la recaptación de dopamina

La investigación encontró que el modafinilo eleva los niveles de dopamina en el hipotálamo en animales. El lugar de acción de la monoamina del modafinilo también fue objeto de estudios, con efectos identificados sobre la dopamina en el estriado y, en particular, el núcleo accumbens, la norepinefrina en el hipotálamo y el núcleo preóptico ventrolateral, y la serotonina en la amígdala y la corteza frontal. Modafinil fue examinado en un gran panel de receptores y transportadores en un intento de dilucidar su farmacología. De los sitios probados, se encontró que afecta significativamente solo al transportador de dopamina (DAT), actuando como un inhibidor de la recaptación de dopamina (DRI) con un valor IC50 de 4 μM. Posteriormente, se determinó que el modafinilo se une al mismo sitio en el DAT que la cocaína, pero de manera diferente. De acuerdo, el modafinilo aumenta la actividad locomotora y las concentraciones de dopamina extracelular en animales de manera similar a la vanoxerina DRI selectiva (GBR-12909), y también inhibe la liberación de dopamina inducida por metanfetamina (una propiedad común de los DRI, ya que el transporte de DAT facilita el transporte de metanfetamina&#39).;s acceso a sus dianas intracelulares). Como tal, "modafinilo es un inhibidor [DAT] excepcionalmente débil, pero aparentemente muy selectivo". Además de la investigación con animales, un estudio de imágenes de tomografía por emisión de positrones (PET) humana encontró que las dosis de modafinilo de 200 mg y 300 mg resultaron en una ocupación del DAT del 51,4 % y el 56,9 %, respectivamente, lo que se describió como "cercano a ese de metilfenidato". Otro estudio de imágenes de PET en humanos encontró de manera similar que el modafinilo ocupaba el DAT y también determinó que elevaba significativamente los niveles extracelulares de dopamina en el cerebro, incluso en el núcleo accumbens.

El modafinilo se ha descrito como un medicamento "atípico" inhibidor de DAT, y muestra un perfil de efectos muy diferente al de otros estimulantes dopaminérgicos. Por ejemplo, se informa que el modafinilo produce vigilia sin la necesidad de un sueño compensatorio, y muestra un potencial de abuso relativamente bajo, si lo hay. Aparte del modafinilo, los ejemplos de otros inhibidores atípicos de DAT incluyen vanoxerina y benztropina, que tienen un potencial de abuso relativamente bajo similar al modafinilo. Estos fármacos parecen interactuar molecularmente con el DAT de una manera distinta en relación con los fármacos "convencionales" Bloqueadores de DAT como la cocaína y el metilfenidato. Se han sintetizado análogos de modafinilo con efectos e inhibición de la recaptación de dopamina similar al modafinilo versus similar a la cocaína.

Acciones independientes del transportador de dopamina

En contra de la hipótesis de que el modafinilo ejerce sus efectos actuando como un DRI, los inhibidores de la tirosina hidroxilasa (que agotan la dopamina) no logran bloquear los efectos del modafinilo en los animales. Además, el modafinilo no logra revertir la acinesia inducida por reserpina, mientras que la dextroanfetamina, un agente liberador de dopamina (DRA), puede hacerlo. Además, uno de los primeros estudios publicados sobre la relación estructura-actividad de modafinilo encontró en 2012 que la inhibición de DAT no se correlacionó con los efectos de promoción de la vigilia en animales entre los análogos de modafinilo. Además, una variedad de análogos sin ninguna inhibición significativa de la DAT aún producían efectos de promoción de la vigilia. Además, "[los] efectos neuroquímicos [del modafinilo] y el patrón anatómico de activación del área del cerebro difieren de los psicoestimulantes típicos y son consistentes con sus efectos beneficiosos sobre los procesos de rendimiento cognitivo como la atención, el aprendizaje y la memoria". Otro estudio encontró que el aumento de la actividad locomotora inducida por modafinilo en animales dependía de la liberación de histamina y podía abolirse mediante el agotamiento de la histamina neuronal, mientras que los del metilfenidato no lo eran y no podrían serlo. En conjunto, aunque está establecido que el modafinilo es un DRI clínicamente significativo, su farmacología completa sigue sin estar clara y puede ser más compleja que esta sola propiedad, ya que también puede incluir acciones independientes de DAT. Una de esas acciones puede ser la activación del sistema de orexina.

En cualquier caso, existe una gran cantidad de evidencia que indica que el modafinilo está produciendo al menos una parte de sus efectos promotores de la vigilia al actuar como un DRI, o al menos a través de la activación del sistema dopaminérgico. En apoyo de que el modafinilo actúe como un agente dopaminérgico, sus efectos que promueven la vigilia se eliminan en ratones knockout para DAT (aunque los ratones knockout para DAT muestran receptores D₁ y D₂ y compensadores de norepinefrina anomalías que podrían confundir este hallazgo), reducido por los antagonistas de los receptores D1 y D2 (aunque existen informes contradictorios), y completamente bloqueado por la inactivación simultánea de D₁ y D₂ receptores De acuerdo, el modafinilo muestra una generalización completa del estímulo a otros inhibidores de la DAT, incluidos la cocaína, el metilfenidato y la vanoxerina, y la discriminación se bloquea mediante la administración de ecopipam (SCH-39166), un antagonista del receptor D₁ y haloperidol., un antagonista del receptor D₂. Se observó una sustitución parcial con la dextroanfetamina DRA y el agonista del receptor D₂ PNU-91356A, así como con la nicotina (que eleva indirectamente los niveles de dopamina a través de la activación de los receptores nicotínicos de acetilcolina).

Es posible que el modafinilo posea un mecanismo de acción adicional. Tanto el modafinilo como su metabolito, la modafinilo sulfona, poseen propiedades anticonvulsivas en animales, y el modafinilo sulfona es casi tan potente como el modafinilo para producir este efecto. Sin embargo, el modafinilo sulfona carece de cualquier efecto que promueva la vigilia en los animales, lo que indica que un mecanismo distinto puede estar en juego en los efectos anticonvulsivos de ambos compuestos.

Agonista parcial del receptor de dopamina D2

El armodafinilo, el enantiómero (R) del modafinilo, también se descubrió posteriormente que actúa como un agonista parcial del receptor D2High, con una Ki de 16 nM, una actividad intrínseca del 48 % y una EC50 de 120 nM, en tejido estriado de rata. El esmodafinilo, el enantiómero (S) del modafinilo, es inactivo con respecto al receptor D₂. Se ha descubierto que el modafinilo inhibe directamente la activación de las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo en el área tegmental ventral y la sustancia negra de las ratas a través de la activación de los receptores D₂. Sin embargo, también se ha informado que el modafinilo no interactúa con el receptor D₂ humano (K_i = >10 μM).

Amortiguación de la actividad de la amígdala

Aunque el modafinilo mejora la eficiencia del procesamiento de la información cortical prefrontal, también hay algunas pruebas en humanos y ratones que sugieren que, por el contrario, reduce la actividad de la amígdala (tanto a través de la observación directa de IRMf como de los cuestionarios de ansiedad). La amígdala está muy involucrada en el procesamiento del miedo y la amortiguación de su actividad reduce las percepciones de miedo en respuesta al estrés ambiental. Al menos un estudio ha documentado una reducción estadísticamente significativa en la respuesta al miedo en sujetos humanos que recibieron 100 mg de modafinilo al día durante 7 días. Sin embargo, otro estudio que investigó los efectos agudos del modafinilo en el procesamiento del miedo informó un aumento en las respuestas de la amígdala a las caras temerosas después de la administración de 600 mg de modafinilo en sujetos humanos.

Los efectos del modafinilo sobre el procesamiento del miedo son exclusivos de los psicoestimulantes clásicos, como los basados en anfetaminas (fenetilaminas), que pueden generar miedo y ansiedad en dosis altas.

Otras acciones

Un estudio in vitro predice que el modafinilo puede inducir las enzimas CYP1A2, CYP3A4 y CYP2B6 del citocromo P450, así como también puede inhibir CYP2C9 y CYP2C19. Sin embargo, un estudio in vitro no encontró una inhibición significativa de CYP2C9. También puede inducir la glicoproteína P, que puede afectar a los fármacos transportados por la glicoproteína P, como la digoxina.

Farmacocinética

C_max (niveles máximos) se produce aproximadamente de 2 a 3 horas después de la administración. Los alimentos retrasan la absorción, pero no afectan el AUC total. Las mediciones in vitro indican que el 60 % del modafinilo se une a las proteínas plasmáticas en concentraciones clínicas del fármaco. Este porcentaje cambia muy poco cuando se varía la concentración de modafinilo.

La excreción renal de modafinilo sin cambios representa menos del 10 % de una dosis oral. Los dos principales metabolitos circulantes del modafinilo son el ácido de modafinilo (CRL-40467) y la sulfona de modafinilo (CRL-41056). Ambos metabolitos se han descrito como inactivos y ninguno parece contribuir a los efectos del modafinilo que promueven la vigilia. Sin embargo, la sulfona de modafinilo parece poseer efectos anticonvulsivos, una propiedad que comparte con el modafinilo.

La vida media de eliminación generalmente está en el rango de 10 a 12 horas, sujeta a diferencias en los genotipos de CYP, la función hepática y la función renal. Se metaboliza en el hígado y su metabolito inactivo se excreta en la orina. La excreción urinaria del fármaco inalterado oscila entre el 0 % y el 18,7 %, según varios factores.

Química

Enantiómeros

Armodafinil ((()R)-(−)-modafinil)

Esmodafinil ((()S)-(+)-modafinil)

El modafinilo es una mezcla racémica de dos enantiómeros, armodafinilo ((R)-modafinilo) y esmodafinilo ((S)-modafinilo).

Detección en fluidos corporales

El modafinilo y/o su principal metabolito, el ácido modafinilo, pueden cuantificarse en plasma, suero u orina para controlar la dosis en quienes reciben el fármaco terapéuticamente, para confirmar un diagnóstico de intoxicación en pacientes hospitalizados o para ayudar en la investigación forense de una infracción de tráfico vehicular. Para estos fines se suelen emplear técnicas instrumentales que implican cromatografía de gases o líquidos. A partir de 2011, no se prueba específicamente mediante pruebas de drogas comunes (excepto las pruebas antidopaje) y es poco probable que cause falsos positivos para otras drogas químicamente no relacionadas, como las anfetaminas sustituidas.

Las pruebas de reactivos se pueden utilizar para detectar la presencia de modafinilo en las muestras.

Análogos estructurales

Se han sintetizado y estudiado muchos derivados y análogos estructurales del modafinilo. Los ejemplos de estos análogos incluyen adrafinilo, CE-123, fladrafinilo (CRL-40941; fluorafinilo), flmodafinilo (CRL-40940; bisfluoromodafinilo, lauflumida) y modafinilo sulfona (CRL-41056).

Historia

El modafinilo fue desarrollado originalmente en Francia por el profesor neurofisiólogo Michel Jouvet y Lafon Laboratories. El modafinilo se originó con la invención en la década de 1970 de una serie de compuestos de benzhidrilo sulfinilo, incluido el adrafinilo, que se ofreció por primera vez como tratamiento experimental para la narcolepsia en Francia en 1986. El modafinilo es el metabolito principal del adrafinilo y carece del grupo polar -OH en su amida terminal., y tiene una actividad similar a la del fármaco original, pero su uso es mucho más amplio. Se prescribe en Francia desde 1994 con el nombre de Modiodal y en los EE. UU. desde 1998 como Provigil.

En 1998, el modafinilo fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. para el tratamiento de la narcolepsia y en 2003 para el trastorno del sueño por turnos de trabajo y la apnea/hipopnea obstructiva del sueño, aunque se demostró que la cafeína y la anfetamina promueven más la vigilia en la encuesta de Stanford. Puntaje de prueba de somnolencia que modafinilo.

Fue aprobado para su uso en el Reino Unido en diciembre de 2002. Modafinil es comercializado en los Estados Unidos por Cephalon, quien originalmente arrendó los derechos de Lafon, pero finalmente compró la compañía en 2001.

Cephalon comenzó a comercializar armodafinilo, el (R)-enantiómero de modafinilo, en los Estados Unidos en 2007. Después de prolongados litigios y negociaciones de patentes (ver más abajo), las versiones genéricas de modafinilo estuvieron disponibles en Estados Unidos en 2012.

Protección de patentes y litigios

Estados Unidos La patente 4.927.855 fue otorgada a Laboratoire L. Lafon el 22 de mayo de 1990 y cubre el compuesto químico modafinilo. Después de recibir una extensión del plazo provisional de 1066 días y exclusividad pediátrica de seis meses, expiró el 22 de octubre de 2010. El 6 de octubre de 1994, Cephalon presentó una patente adicional que cubría el modafinilo en forma de partículas de tamaño definido. Esa patente, EE.UU. La patente 5.618.845 se emitió el 8 de abril de 1997. Se volvió a emitir en 2002 como RE 37.516, que entregó la patente 5618845. Con exclusividad pediátrica, esta patente expiró el 6 de abril de 2015.

El 24 de diciembre de 2002, anticipándose a la expiración de los derechos de comercialización exclusivos, los fabricantes de medicamentos genéricos Mylan, Teva, Barr y Ranbaxy solicitaron a la FDA comercializar una forma genérica de modafinilo. Al menos uno retiró su solicitud tras la temprana oposición de Cephalon basada en la patente RE 37.516. Existe la duda de si una patente de tamaño de partícula es suficiente protección contra la fabricación de genéricos. Las preguntas pertinentes incluyen si el modafinilo puede modificarse o fabricarse para evitar las granularidades especificadas en la nueva patente de Cephalon, y si patentar el tamaño de las partículas no es válido porque es probable que las partículas de tamaños apropiados sean obvias para los profesionales expertos en la técnica. Sin embargo, según la ley de patentes de los Estados Unidos, una patente tiene derecho a una presunción legal de validez, lo que significa que para invalidar la patente, mucho más que "preguntas pertinentes" son requeridos.

A partir del 31 de octubre de 2011, la patente de reedición de EE. UU. n.º RE 37.516 se declaró inválida e inaplicable. El Tribunal de Distrito del Distrito Este de Pensilvania dictaminó que RE 37,516 no era válido porque: (1) estaba a la venta más de un año antes de la fecha de la solicitud en violación de 35 U.S.C. artículo 102(b); (2) en realidad fue inventado por otra persona (la empresa francesa Laboratoire L. Lafon); (3) era evidente en el momento en que se realizó la invención para una persona con conocimientos ordinarios en la materia según 35 U.S.C. artículo 103(a); y (4) no cumplió con el requisito de descripción escrita de 35 U.S.C. sección 112. También se determinó que la patente era inaplicable debido a la conducta inequitativa de Cephalon durante la tramitación de la patente.

Cephalon llegó a un acuerdo con cuatro importantes fabricantes de genéricos Teva, Barr Pharmaceuticals, Ranbaxy Laboratories y Watson Pharmaceuticals entre 2005 y 2006 para retrasar las ventas de modafinilo genérico en los EE. UU. hasta abril de 2012 por parte de estas empresas a cambio de pagos por adelantado y regalías. Los litigios derivados de estos acuerdos aún están pendientes, incluida una demanda de la FTC presentada en abril de 2008. Apotex recibió la aprobación regulatoria en Canadá a pesar de una demanda del socio de marketing de Cephalon en Canadá, Shire Pharmaceuticals. Cephalon ha demandado a Apotex en los EE. UU. para evitar que lance un armodafinilo genérico (Nuvigil). El intento de Cephalon de 2011 de fusionarse con Teva fue aprobado por la FTC bajo una serie de condiciones, incluida la concesión de derechos genéricos de EE. UU. a otra empresa; en última instancia, Par Pharmaceutical adquirió los derechos de modafinilo de EE. UU., así como algunos otros.

En el Reino Unido, Mylan Inc. recibió la aprobación regulatoria para vender modafinilo genérico producido por Orchid en enero de 2010; Cephalon demandó para evitar la venta, pero perdió el juicio de patentes en noviembre.

Sociedad y cultura

Nombres de marca

El modafinilo se vende bajo una amplia variedad de marcas en todo el mundo, incluidas Alertec, Alertex, Altasomil, Aspendos, Forcilin, Intensit, Mentix, Modafinil, Modafinilo, Modalert, Modanil, Modasomil, Modvigil, Modiodal, Modiwake, Movigil, Provigil, Resotyl, Stavigile, Vigia, Vigicer, Vigil, Vigimax, Wakelert y Zalux.

Estado legal

Australia

En Australia, el modafinilo se considera un medicamento con receta de la Lista 4 o un remedio para animales con receta. El Anexo 4 se define como "Sustancias, cuyo uso o suministro debe ser por o por orden de personas autorizadas por la legislación estatal o territorial para recetar y debe estar disponible de un farmacéutico con receta."

Canadá

En Canadá, el modafinilo no figura en la Ley de Sustancias y Medicamentos Controlados, pero es un medicamento recetado de la Lista F, por lo que está sujeto a incautación por parte de la Agencia de Servicios Fronterizos de Canadá.

China

En China continental, el modafinilo está estrictamente controlado al igual que otros estimulantes, como las anfetaminas y el metilfenidato. Se ha clasificado como droga psicotrópica de Clase I, lo que significa que solo los médicos que tienen derecho a recetar estupefacientes y drogas psicotrópicas de Clase I (generalmente a través de un examen especial) pueden recetarla para un uso no mayor a tres días (o uso de siete días para productos de control/liberación prolongada). El primer y único producto de modafinilo se aprobó en noviembre de 2017, pero aún se desconoce su estado de comercialización en China continental.

Japón

En Japón, el modafinilo es un fármaco psicotrópico de la Lista I. Cephalon ha autorizado a Alfresa Corporation para producir y Mitsubishi Tanabe Pharma para vender productos de modafinilo bajo el nombre comercial Modiodal en Japón. Además, se han reportado arrestos de personas que importaron modafinilo para uso personal.

Rumanía

El modafinilo se considera un agente dopante estimulante y, como tal, está prohibido en las competiciones deportivas, en la misma categoría que los esteroides. Debido a las nuevas leyes aprobadas en 2022, importar al país o vender se considera un delito grave y puede ser castigado con pena de cárcel de 3 años a 7 años. La simple posesión para uso personal todavía se castiga con multa y decomiso.

Rusia

En Rusia, el modafinilo es una sustancia controlada de la Lista II, como la cocaína y la morfina. La posesión de algunas pastillas de modafinilo puede dar lugar a una pena de prisión de 3 a 10 años.

Suecia

En Suecia, el modafinilo está clasificado como una sustancia de la Lista IV y, por lo tanto, su posesión es ilegal sin receta médica.

Estados Unidos

Actualmente, el modafinilo está clasificado como una sustancia controlada de la Lista IV según la ley federal de los Estados Unidos; es ilegal importar sin receta por cualquier persona que no sea un importador registrado en la DEA. El gobierno de Clinton emitió regulaciones en 64 FR 4050 a partir del 27 de enero de 1999 en base a una recomendación del Subsecretario de Salud del gobierno.

Sin embargo, uno puede ingresar legalmente modafinilo a los Estados Unidos en persona desde un país extranjero, siempre que tenga una receta médica y que el medicamento esté debidamente declarado en el cruce fronterizo. Los residentes de EE. UU. tienen un límite de 50 unidades de dosificación (p. ej., pastillas). Según la Ley de Alimentos y Medicamentos Puros de EE. UU., las compañías farmacéuticas no pueden comercializar sus medicamentos para usos no indicados en la etiqueta (condiciones distintas a las aprobadas oficialmente por la FDA); Cephalon fue reprendido en 2002 por la FDA porque se descubrió que sus materiales promocionales eran "falsos, carentes de un equilibrio justo o engañosos". Cephalon se declaró culpable de una infracción penal y pagó varias multas, incluidas multas de $50 millones y $425 millones al gobierno de EE. UU. en 2008.

Otros países

Los siguientes países no clasifican el modafinilo como sustancia controlada:

• En Finlandia, modafinil es un medicamento recetado pero no aparece como una sustancia controlada.
• En Dinamarca, modafinil es un medicamento recetado pero no aparece como una sustancia controlada.
• México (No figura como sustancia controlada, en la Ley Nacional de Salud. Se puede comprar en farmacias sin receta médica.)
• South Africa Schedule V
• Reino Unido (no figura en la Ley sobre el uso indebido de drogas, por lo que la posesión no es ilegal, sino la prescripción necesaria)

Uso deportivo y problemas

La regulación del modafinilo como agente dopante ha sido controvertida en el mundo del deporte, con casos de alto perfil que atraen la atención de la prensa, ya que varios atletas estadounidenses destacados han dado positivo por la sustancia. Algunos atletas a los que se descubrió que habían usado modafinilo protestaron porque la droga no estaba en la lista de prohibiciones en el momento de sus infracciones. Sin embargo, la Agencia Mundial Antidopaje (AMA) sostiene que estuvo relacionado con sustancias ya prohibidas. La Agencia agregó modafinilo a su lista de sustancias prohibidas el 3 de agosto de 2004, diez días antes del comienzo de los Juegos Olímpicos de Verano de 2004.

El modafinilo ha recibido algo de publicidad en el pasado cuando varios atletas (como la velocista Kelli White en 2004, el ciclista David Clinger y la basquetbolista Diana Taurasi en 2010, y el remero Timothy Grant en 2015) fueron acusados de usarlo como ejercicio de rendimiento. potenciador del agente dopante. Taurasi y otra jugadora, Monique Coker, analizadas en el mismo laboratorio, fueron luego autorizadas. No está claro qué tan extendida está esta práctica. El escándalo de BALCO sacó a la luz un relato aún sin fundamento (pero ampliamente publicado) del principal bateador de jonrones de todos los tiempos de las Grandes Ligas de Béisbol, Barry Bonds. régimen químico suplementario que incluía modafinilo además de esteroides anabólicos y hormona de crecimiento humana. Se ha demostrado que el modafinilo prolonga el tiempo de ejercicio hasta el agotamiento mientras se realiza al 85 % del VO_2max y también reduce la percepción del esfuerzo necesario para mantener este umbral. El modafinilo se agregó a la "Lista de sustancias prohibidas" de la Agencia Mundial Antidopaje. en 2004 como estimulante prohibido (ver Situación legal del modafinilo).

Investigación

Condiciones psiquiátricas

Depresión mayor

El modafinilo se ha estudiado en el tratamiento del trastorno depresivo mayor. En una revisión sistemática y un metanálisis de ensayos controlados aleatorios de psicoestimulantes para la depresión de 2021, el modafinilo y otros estimulantes como el metilfenidato y las anfetaminas mejoraron la depresión en un metanálisis tradicional. Sin embargo, cuando se sometió a un metanálisis en red, el modafinilo y la mayoría de los otros estimulantes no mejoraron significativamente la depresión, y solo el metilfenidato permaneció efectivo. Modafinilo y otros estimulantes tampoco mejoraron la calidad de vida en el metanálisis, aunque hubo evidencia de reducción de la fatiga y la somnolencia con modafinilo y otros estimulantes. Si bien se ha informado una efectividad significativa del modafinilo para la depresión, las revisiones y los metanálisis señalan que la efectividad del modafinilo para la depresión es limitada, la calidad de la evidencia disponible es baja y se necesita más investigación.

Depresión bipolar

El modafinilo y el armodafinilo se han reutilizado como tratamientos complementarios para la depresión aguda en personas con trastorno bipolar. Un metanálisis de 2021 encontró que el modafinilo y el armodafinilo adicionales fueron más efectivos que el placebo en la respuesta al tratamiento, la remisión clínica y la reducción de los síntomas depresivos, con solo efectos secundarios menores, pero los tamaños del efecto son pequeños y la calidad de la evidencia ha mejorado. considerarse bajo, lo que limita la relevancia clínica de la evidencia actual. Se han observado tasas muy bajas de cambio de humor con modafinilo y armodafinilo en el trastorno bipolar.

Trastorno por déficit de atención con hiperactividad

Se ha estudiado el modafinilo y se ha informado que es eficaz en el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), con un potencial de abuso significativamente menor que los psicoestimulantes convencionales como el metilfenidato y las anfetaminas. En los Estados Unidos, se envió a la FDA una solicitud para comercializar modafinilo para el TDAH pediátrico. Sin embargo, se denegó la aprobación debido a preocupaciones sobre toxicidad dermatológica rara pero grave (específicamente, la aparición del síndrome de Stevens-Johnson). En cualquier caso, el modafinilo se puede usar fuera de etiqueta para tratar el TDAH tanto en niños como en adultos. Sin embargo, la evidencia del modafinilo para el tratamiento del TDAH en adultos es mixta, y una revisión sistemática de 2016 de tratamientos farmacológicos alternativos para el TDAH en adultos no pudo recomendar su uso en este contexto. En un gran ensayo clínico de fase 3 de modafinilo para el TDAH en adultos, el modafinilo no fue efectivo para mejorar los síntomas y hubo una alta tasa de efectos secundarios (86 %) y discontinuación (47 %). La mala tolerabilidad del modafinilo en este estudio posiblemente se deba al uso de dosis excesivamente altas (210-510 mg/día).

Dependencia de sustancias

El modafinilo se ha estudiado para el tratamiento de la dependencia de estimulantes.

Esquizofrenia

El modafinilo y el armodafinilo se han estudiado como complemento de los medicamentos antipsicóticos en el tratamiento de la esquizofrenia. Se ha demostrado consistentemente que no tienen ningún efecto sobre los síntomas positivos o el rendimiento cognitivo. Un metanálisis de 2015 encontró que el modafinilo y el armodafinilo pueden reducir levemente los síntomas negativos en personas con esquizofrenia aguda, aunque no parece ser útil para las personas con la afección que se encuentran estables, con puntajes altos de síntomas negativos. Entre los medicamentos que han demostrado ser efectivos para reducir los síntomas negativos en combinación con antipsicóticos, el modafinilo y el armodafinilo se encuentran entre los de menor tamaño del efecto.

Mejora cognitiva

Una revisión de 2015 de estudios clínicos de posibles efectos nootrópicos en personas sanas encontró: "... mientras que la mayoría de los estudios que emplean paradigmas de prueba básicos muestran que la ingesta de modafinilo mejora la función ejecutiva, solo la mitad muestra mejoras en la atención, el aprendizaje y la memoria, y algunos incluso informan deficiencias en el pensamiento creativo divergente. Por el contrario, cuando se utilizan evaluaciones más complejas, el modafinilo parece generar una mejora constante de la atención, las funciones ejecutivas y el aprendizaje. Es importante destacar que no observamos ninguna preponderancia de efectos secundarios o cambios de humor." Una revisión de estudios de 2019 de una dosis única de modafinilo sobre la función mental en personas sanas sin privación del sueño encontró un efecto estadísticamente significativo pero pequeño y concluyó que el fármaco tiene una utilidad limitada como potenciador cognitivo en personas sin privación del sueño. Una revisión de 2020 concluyó que los usuarios' la percepción de que el modafinilo es un potenciador cognitivo eficaz no está respaldada por la evidencia en adultos sanos sin privación de sueño.

El modafinilo se ha utilizado de forma no autorizada en ensayos con personas con síntomas de deterioro cognitivo posterior a la quimioterapia, también conocido como "quimiocerebro", pero una revisión de 2011 encontró que no era mejor que el placebo. A partir de 2015, se había estudiado para su uso en la fatiga asociada a la esclerosis múltiple, pero la evidencia resultante fue débil y no concluyente.

Sedación postanestésica

Se requiere anestesia general para muchas cirugías, pero puede haber fatiga persistente, sedación y/o somnolencia después de que finaliza la cirugía que dura horas o días. En entornos de pacientes ambulatorios en los que los pacientes son dados de alta después de la cirugía, esta sedación, fatiga y mareos ocasionales son problemáticos. A partir de 2006, el modafinilo se probó y se informó que era efectivo en un ensayo controlado aleatorio doble ciego pequeño (N = 34) para este uso.

Fatiga

La investigación sobre el uso de modafinilo para reducir la fatiga de la esclerosis múltiple (EM) no ha sido concluyente.

Síndrome de taquicardia ortostática postural

Sin embargo, se debe tener precaución en pacientes que tienen narcolepsia en comorbilidad con el síndrome de taquicardia ortostática postural (POTS). Por lo tanto, existen advertencias potenciales para una clase de medicamentos utilizados para tratar la narcolepsia. Los estimulantes de acción central como el modafinilo a menudo se consideran medicamentos de primera línea para la narcolepsia. Sin embargo, la estimulación con modafinilo aumenta la disfunción autonómica relacionada con POTS y produce efectos secundarios de taquicardia/arritmia en pacientes con factores de riesgo cardiovascular. El oxibato de sodio, un metabolito de GABA, es un fármaco alternativo para los pacientes con intolerancia a los estimulantes. Por lo tanto, existe la posibilidad de reconsiderar la seguridad y el uso de estimulantes como el modafinilo como terapia de primera línea en pacientes con enfermedades cardíacas como POTS y arritmias.