Moclobemida

Moclobemida, vendida bajo las marcas Amira, Aurorix, Clobemix, Depnil. b> y Manerix, entre otros, es un fármaco inhibidor reversible de la monoaminooxidasa A (RIMA) utilizado principalmente para tratar la depresión y la ansiedad social. No está aprobado para su uso en los Estados Unidos, pero sí en otros países occidentales como Canadá, el Reino Unido y Australia. Lo producen filiales de la empresa farmacéutica Hoffmann-La Roche. Inicialmente, Roche también comercializó Aurorix en Sudáfrica, pero fue retirado después de que expiraron sus derechos de patente y Depnil de Cipla Medpro y Clorix de Pharma Dynamic estuvieron disponibles a la mitad del costo.

No se produce un aumento significativo de la presión arterial cuando la moclobemida se combina con aminas como alimentos que contienen tiramina o medicamentos presores de amina, a diferencia de los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) irreversibles y no selectivos más antiguos, que causan un aumento severo de la presión arterial. presión con tal combinación. Debido a la ausencia de alteraciones anticolinérgicas, cardiovasculares, cognitivas y psicomotoras, la moclobemida es ventajosa tanto en personas mayores como en personas con enfermedades cardiovasculares.

Usos médicos

Los IMAO selectivos reversibles, como la moclobemida, no se recetan lo suficiente debido a la idea errónea de que los perfiles de efectos secundarios son análogos a los de los IMAO irreversibles y no selectivos. Se informa que los IMAO como la moclobemida tienen un inicio de acción relativamente rápido en comparación con otras clases de fármacos antidepresivos y tienen una buena tolerabilidad a largo plazo en términos de efectos secundarios.

La tolerancia no parece ocurrir; La investigación ha encontrado que la moclobemida conserva sus propiedades terapéuticas beneficiosas en la depresión durante al menos un año.

• Depresión Unipolar – Moclobemida ha demostrado eficacia y eficacia en el tratamiento y manejo de trastornos depresivos mayores, con respuesta tanto endógena como no endógena; además, la moclobemida tiene un inicio rápido de acción en comparación con otros antidepresivos y es significativamente más tolerable que los antidepresivos tricíclicos. Debido a un buen perfil de seguridad y la baja incidencia de efectos secundarios moclobemida es probable que tenga un alto nivel de aceptabilidad por individuos que sufren de depresión. Las dosis más altas (conferencia450 mg/día) pueden ser más eficaces en la depresión severa, mientras que los pacientes tratados con dosis más baja tienden a responder menos bien que los tratados con antidepresivos tricíclicos.

Depresión psicótica, depresión endógena unipolar, depresión melancólica, depresión retardada, depresión agitada y depresión neurótica todas responden a la moclobemida, así como la depresión atípica. Se dice que la depresión endógena unipolar tiene la mejor respuesta a la terapia de moclobemida. Las personas que sufren de depresión que reciben moclobemida tienen el doble de probabilidades de mejorar en moclobemida que en placebo. Una preocupación de los efectos adversos antidepresivos es la disfunción sexual; sin embargo, se ha encontrado moclobemida para aumentar la libido y mejorar la erección, eyaculación y el orgasmo. La toxicidad cardiovascular es una preocupación por los antidepresivos como los antidepresivos tricíclicos, así como los MAOIs irreversibles; cuando la toxicidad cardiovascular es una preocupación, los ISRS o los MAOIs reversibles como el moclobemida son una opción ya que carecen o tienen un nivel significativamente reducido de toxicidad cardiovascular en términos de efecto adverso, así como en sobredosis.

La eficacia de la moclobemida en la depresión agitada es equivalente a la de la imipramina y antidepresivos sedantes como amitriptilina, mianserina y maprotilina. La respuesta terapéutica en individuos depresivos agitados es similar a la observada en depresión no agitada; sin embargo, una historia pasada de uso de antidepresivos reduce la posibilidad de una respuesta terapéutica exitosa. La adición de una terapia benzodiazepina a la moclobemida no se ha encontrado en beneficio de este grupo de población. La moclobemida tiene mejor tolerancia en comparación con las TCA.

• Dysthymia – la moclobemida ha sido efectiva en el tratamiento y manejo de este trastorno depresivo.
• Fobia social – La moclobemida se ha encontrado eficaz para el tratamiento del trastorno de ansiedad social en ensayos clínicos controlados por placebo a corto y largo plazo. La moclobemida es eficaz pero no tan efectiva como las MAOIs irreversibles en el tratamiento de la fobia social. Los beneficios máximos pueden tardar de 8 a 12 semanas en manifestarse. Sin embargo, existe un alto riesgo de falta de tratamiento si existe un trastorno de consumo de alcohol comorbido. El Manual de Medicinas Australianas enumera la fobia social como una indicación aceptada pero no licenciada. El uso de la moclobemida en el tratamiento del trastorno de ansiedad social ha dado resultados mixtos con una tendencia de respuesta a dosis superiores (conferencia300 mg/d) en comparación con placebo.
• Dejar de fumar – Moclobemide ha sido probado en fumadores dependientes pesados contra placebo basado en la teoría de que fumar tabaco podría ser una forma de automedicación de la depresión mayor, y la moclobemida por lo tanto podría ayudar a aumentar las tasas de abstinencia debido a la imitación de moclobemida de los efectos inhibidores MAO-A del humo de tabaco. A 2023 Cochrane review found only one 1995 trial examining the effects of moclobemide on smoke cease, it was administrative for 3 months and then stopped; at 6 months follow-up it was found those who had taken moclobemide for 3 months had a much higher successful quit rate than those in the placebo group. Sin embargo, a los 12 meses de seguimiento la diferencia entre el grupo placebo y el grupo moclobemide ya no era significativa.
• Trastorno panic – la moclobemida es útil en el tratamiento y manejo del trastorno del pánico. El trastorno pánico se menciona como una indicación aceptada pero sin licencia en el Manual de Medicinas de Australia.
• TDAH – Dos pequeños estudios que evaluaron el beneficio de la moclobemida en personas con trastorno por déficit de atención encontraron que la moclobemida produjo resultados favorables.
• Fibromyalgia – moclobemida se ha encontrado para mejorar el dolor y el funcionamiento en este grupo de personas.

Al igual que otros IMAO, los IMAO reversibles como la moclobemida también pueden ser eficaces en una variedad de otros trastornos psiquiátricos. El rubor menopáusico también puede responder a la moclobemida.

En estudios de eficacia para el tratamiento del trastorno depresivo mayor, se ha descubierto que la moclobemida es significativamente más eficaz que el placebo, tan eficaz como los antidepresivos tricíclicos (ATC) y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), y algo menos eficaz que los IMAO más antiguos e irreversibles: fenelzina y tranilcipromina. Sin embargo, en términos de tolerabilidad, se encontró que la moclobemida era comparable a los ISRS y mejor tolerada que los ATC y los IMAO más antiguos. Existe cierta evidencia de que la moclobemida sola o en combinación con otros antidepresivos como los ISRS también es eficaz para la depresión resistente al tratamiento y que la combinación puede administrarse sin que se desarrolle el síndrome serotoninérgico; sin embargo, se necesita más investigación antes de poder recomendar dicha combinación. Los estudios de seguimiento muestran que el uso continuo de antidepresivos conduce a una mejora continua de la depresión con el tiempo; y también han demostrado que la moclobemida conserva su eficacia terapéutica como antidepresivo durante al menos un año. Esta eficacia a largo plazo es equivalente a la observada con otras clases de antidepresivos.

Las personas que toman IMAO irreversibles deben suspender estos antidepresivos dos semanas antes de la anestesia general; sin embargo, el uso de moclobemida, debido a su naturaleza reversible, permitiría a dichos pacientes posiblemente continuar la terapia antidepresiva.

Se puede utilizar una prueba de supresión de dexametasona (DST) y una prueba de metoxihidroxifenilglicol (MHPG) en plasma y orina para estimar quién tiene probabilidades de responder a la terapia antidepresiva con moclobemida.

Embarazo y lactancia

Las dosis de moclobemida en la leche materna son muy bajas (0,06 % de moclobemida se recupera en la leche materna) y, por lo tanto, se ha concluido que es poco probable que moclobemida tenga algún efecto adverso en el bebé lactante.

Niños

No se recomienda el uso en niños ya que no hay datos suficientes para evaluar la seguridad y eficacia en estos pacientes.

Ancianos

Los IMAO reversibles como la moclobemida pueden tener ventajas en el tratamiento de la depresión asociada con la enfermedad de Alzheimer debido a su efecto sobre la noradrenalina. Se ha descubierto que las deficiencias cognitivas mejoran en personas con demencia cuando la depresión se trata con moclobemida. Debido a su perfil de seguridad superior, la moclobemida se ha recomendado como agente de primera línea para el tratamiento de la depresión en los ancianos. Debido al perfil de efectos secundarios de la moclobemida, puede ser una mejor opción para este subgrupo de personas que otros antidepresivos. Las investigaciones han encontrado evidencia de que la moclobemida puede contrarrestar los deterioros cognitivos inducidos por anticolinérgicos (escopolamina), lo que convierte a la moclobemida en una buena opción para la depresión en los ancianos y en las personas con demencia.

Efectos adversos

La incidencia de eventos adversos no se correlaciona con la edad; sin embargo, los eventos adversos ocurren con más frecuencia en mujeres que en hombres. La moclobemida se considera un antidepresivo generalmente seguro y, debido a su perfil favorable de efectos secundarios, puede considerarse un antidepresivo terapéutico de primera línea. La tasa de incidencia de efectos secundarios de moclobemida es baja, siendo el insomnio, el dolor de cabeza y los mareos los efectos secundarios notificados con más frecuencia en las etapas iniciales del tratamiento con moclobemida. La moclobemida, incluso en dosis elevadas de 600 mg, no afecta la capacidad para conducir un vehículo de motor. La tolerabilidad de la moclobemida es similar en mujeres y hombres y también es bien tolerada en los ancianos. Se ha descubierto que la moclobemida es superior a los antidepresivos IMAO tricíclicos e irreversibles en términos de efectos secundarios, ya que no provoca efectos adversos anticolinérgicos, sedantes o cardiovasculares.

A diferencia de los IMAO irreversibles, no hay evidencia de toxicidad hepática con moclobemida. La moclobemida tiene un perfil de eficacia similar al de otros antidepresivos, siendo superior a los IMAO clásicos y a los tricíclicos en términos de tolerancia y perfil de seguridad. La moclobemida tiene poco efecto sobre las funciones psicomotoras. Otros efectos secundarios incluyen náuseas, insomnio, temblores y aturdimiento; La hipotensión ortostática (mareos al ponerse de pie) es poco común incluso entre los ancianos. No se produce toxicidad conductual ni otros trastornos relacionados con la vida cotidiana con moclobemida, excepto en dosis de 400 mg o más, el tiempo de reacción periférica puede verse afectado. El edema periférico se ha asociado con moclobemida.

Algunos de los efectos secundarios son transitorios y desaparecen dentro de las 2 semanas posteriores al tratamiento. Como efectos secundarios del tratamiento con moclobemida se han descrito fatiga grave, dolor de cabeza, inquietud, nerviosismo y alteraciones del sueño. En varios estudios se ha informado de un empeoramiento paradójico de la depresión en algunos individuos, y se han informado informes de suicidio o ideación suicida como un efecto adverso poco común de la moclobemida. En general, los antidepresivos disminuyen el riesgo de suicidio. Se cree que la moclobemida tiene sólo pequeños efectos proconvulsivos; sin embargo, en raras ocasiones pueden producirse convulsiones. Se ha informado que la hipertensión ocurre muy raramente con el tratamiento con moclobemida.

La moclobemida se tolera relativamente bien. Los siguientes son los posibles efectos adversos y sus respectivas incidencias:

Efectos adversos comunes (incidencia con relación al porcentaje)

• Nausea
• Boca seca
• Estreñimiento
• Diarrea
• Insomnio
• Mareos
• Ansiedad
• Inquietidad

Efectos adversos infrecuentes / Raras (resultado1%)

Contraindicaciones

Evite su uso en:

• Confusional states
• Phaeochromocytoma

y precaución en:

• Pacientes agitados/excitados
• Tirotoxicosis

Interacciones

Drogas

La moclobemida tiene menos interacciones que los IMAO irreversibles. Sin embargo, la cimetidina provoca un aumento significativo de los niveles de moclobemida y, por lo tanto, si se utiliza la combinación, se recomiendan dosis más bajas de moclobemida. Los efectos del alcohol aumentan poco cuando se combina con moclobemida y, de hecho, la moclobemida provoca una reducción de los trastornos relacionados con el alcohol. La moclobemida también interactúa con petidina/meperidina y dextropropoxifeno. La efedrina en combinación con moclobemida aumenta el riesgo de efectos adversos cardiovasculares. También es probable que la moclobemida interactúe con la warfarina. No se recomienda la combinación de moclobemida con medicamentos simpaticomiméticos recetados o de venta libre debido a la posibilidad de que se produzcan interacciones medicamentosas importantes.

Se ha informado síndrome serotoninérgico cuando se toma moclobemida en combinación con otros medicamentos que mejoran la serotonina; sin embargo, debido a la inhibición reversible de la MAO por parte de la moclobemida, es mucho menos probable que se produzca síndrome serotoninérgico con moclobemida que con IMAO irreversibles más antiguos. Se ha informado síndrome serotoninérgico cuando la trazodona se reemplazó abruptamente por moclobemida. Tomar al mismo tiempo o comenzar con moclobemida demasiado pronto después de suspender la clomipramina o los inhibidores de la recaptación de serotonina, como los ISRS, puede provocar el desarrollo de un síndrome serotoninérgico. Los IRSN como la venlafaxina en combinación con moclobemida también se han asociado con el síndrome serotoninérgico. La cimetidina provoca una duplicación de los niveles plasmáticos de moclobemida en sangre. Los niveles plasmáticos de trimipramina y maprotilina y posiblemente otros antidepresivos tricíclicos aumentan cuando se usan en combinación con moclobemida y pueden requerir ajustes de dosis si la combinación se usa para la depresión resistente al tratamiento. La eliminación de zolmitriptán se reduce con moclobemida y, si se utiliza la combinación, se recomienda una reducción de la dosis de zolmitriptán. La moclobemida reduce el metabolismo del dextrometorfano. La moclobemida puede disminuir el metabolismo del diazepam, omeprazol, proguanil, propranolol y otros debido a la inhibición del CYP2C19.

Dieta

Los IMAO irreversibles pueden causar efectos secundarios desagradables y ocasionalmente peligrosos, como crisis de hipertensión después de la ingesta de alimentos o bebidas que contengan aminas simpaticomiméticas de acción indirecta, como la tiramina. A esto a veces se le llama "efecto queso". Estos efectos secundarios se deben a la inhibición irreversible de la MAO en el intestino y las neuronas vasomotoras. Sin embargo, los antidepresivos IMAO reversibles como la moclobemida tienen un perfil de efectos secundarios muy diferente a este respecto. La unión reversible a la MAO-A por parte de la moclobemida permite que aminas como la tiramina desplacen la moclobemida de la MAO-A permitiendo su metabolismo y eliminando el riesgo de una crisis hipertensiva que ocurre con la inhibición irreversible de la MAO. De 2300 personas en múltiples ensayos clínicos que fueron tratadas con moclobemida en dosis de hasta 600 mg sin restricciones dietéticas, ninguna experimentó una reacción hipertensiva mediada por tiramina. Como el efecto presor de la moclobemida es tan bajo, no son necesarias restricciones dietéticas en personas que llevan una dieta normal, a diferencia de los IMAO irreversibles. Sin embargo, algunos quesos raros que tienen un alto nivel de tiramina pueden causar un efecto presor y requieren precaución. La potenciación del efecto presor de la tiramina por la moclobemida es sólo de una séptima a una décima parte de la de los IMAO irreversibles. Para minimizar esta potenciación, se recomienda la administración posprandial (después de las comidas) de moclobemida. El uso combinado de moclobemida y selegilina requiere restricciones dietéticas, ya que la combinación puede provocar una mayor sensibilidad al efecto presor de los alimentos que contienen tiramina.

Si bien la moclobemida o el inhibidor selectivo irreversible de la MAO-B, selegilina, tomados solos, tienen muy poco efecto presor y no requieren restricción dietética, la combinación de selegilina con moclobemida conduce a una mejora significativa del efecto presor y dicha combinación requiere restricción dietética. de alimentos que contienen altas cantidades de tiramina. La combinación de moclobemida y un inhibidor reversible de la MAO-B requiere restricciones dietéticas con tiramina.

Sobredosis

Se considera que la moclobemida es menos tóxica en caso de sobredosis en comparación con los antidepresivos más antiguos, como los antidepresivos tricíclicos y los IMAO irreversibles y no selectivos, lo que lo convierte en un antidepresivo más seguro en personas mayores o con trastornos físicos. De 18 personas que sufrieron una sobredosis de moclobemida durante los ensayos clínicos, todas se recuperaron completamente y se consideró que la moclobemida era segura para uso hospitalario y ambulatorio. Las intoxicaciones con moclobemida como agente único suelen ser leves; sin embargo, cuando se combina con antidepresivos tricíclicos o ISRS, la sobredosis es mucho más tóxica y potencialmente mortal. Los médicos prefieren la moclobemida para pacientes con riesgo de suicidio, debido a su baja toxicidad en caso de sobredosis. Los pacientes con intoxicaciones mixtas (p. ej. con otros fármacos activos sobre el SNC) pueden presentar síntomas graves o potencialmente mortales y deben ser hospitalizados. El tratamiento es en gran medida sintomático y debe estar dirigido al mantenimiento de las funciones vitales.

Retraimiento y tolerancia

Los síntomas de abstinencia parecen ser muy raros con moclobemida en comparación con otros antidepresivos; En un paciente se ha notificado un único informe de síntomas similares a los de la gripe relativamente leves que persisten durante 7 días después de una rápida reducción de la terapia con dosis altas de moclobemida. La retirada de moclobemida provoca un rebote del sueño REM.

La moclobemida no parece prevenir los síntomas de abstinencia de los inhibidores de la recaptación de serotonina.

Se recomienda suspender gradualmente el tratamiento con moclobemida para minimizar los efectos secundarios (p. ej., rápido retorno de la afección que se está tratando y/o aparición de síntomas de abstinencia). Se ha informado tolerancia a los efectos terapéuticos en un pequeño número de usuarios de IMAO, incluida moclobemida.

Farmacología

La moclobemida es una benzamida, derivado de la morfolina, que actúa farmacológicamente como un inhibidor selectivo y reversible de la monoaminooxidasa-A (RIMA), un tipo de inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO), y aumenta los niveles de norepinefrina (noradrenalina), dopamina , y especialmente serotonina en las células neuronales así como en las vesículas sinápticas; Los niveles extracelulares también aumentan, lo que resulta en una mayor estimulación del receptor de monoamina y supresión del sueño REM, regulación negativa de los receptores adrenérgicos Beta-3. La acción principal de la moclobemida es desactivar las enzimas MAO-A para que no descompongan la norepinefrina, la serotonina y la dopamina, lo que resulta en un aumento del nivel de estos neurotransmisores. Aunque se ha estimado que una dosis única de 300 mg de moclobemida inhibe el 80% de la monoaminooxidasa A (MAO-A) y el 20-30% de la MAO-B, los estudios que evalúan la ocupación cerebral de las enzimas MAO-A han demostrado dosis de 600 mg. mg para inhibir solo el 74% de las enzimas MAO-A y dosis en el rango de 900 a 1200 mg para inhibir ligeramente menos MAO-A que la fenelzina (Nardil) a 45 a 60 mg; posteriormente, es muy posible que los informes de menor eficacia puedan ser en gran medida o enteramente consecuencia de pautas de dosificación conservadoras y no de las propiedades farmacológicas del fármaco. Anteriormente, se informó ampliamente que tanto las enzimas MAO-A como MAO-B eran responsables del metabolismo de la dopamina; sin embargo, una nueva investigación sugiere que las enzimas MAO-B están involucradas en la generación de GABA y no en la degradación de la dopamina. También hay alguna evidencia de que la moclobemida posee propiedades neuroprotectoras en modelos de roedores. No hay efecto acumulativo de moclobemida por vía central cuando se toma a largo plazo. Con el uso prolongado de moclobemida, se produce una regulación negativa significativa de los adrenoceptores B. La administración única o repetida de 100 a 300 mg de moclobemida produce una reducción de los metabolitos desaminados de aminas como el ácido 3,4-dihidroxifenilacético, el 3,4-dihidroxifeniletilglicol y el 5-HIAA. También se reduce la excreción de ácido homovanílico y ácido vanililmandélico a través de la orina. También hay un aumento temporal de la prolactina durante la ingesta inicial de 100 a 300 mg de moclobemida. La L-dihidroxifenilalanina también se reduce. La inhibición del metabolito de la serotonina es menos pronunciada que la del metabolito de la noradrenalina, lo que sugiere que existen otras vías metabólicas importantes para la serotonina además de la MAO-A.

Se ha descrito como un "inhibidor de unión lenta", mediante el cual los cambios conformacionales de moclobemida o de la enzima MAO-A forman lentamente un complejo más estrechamente unido, lo que da como resultado la inhibición no competitiva de la MAO por moclobemida. Con una dosificación tres veces al día, la inhibición de la MAO-A fue relativamente constante con moclobemida. La inhibición de la MAO por parte de la moclobemida dura alrededor de 8 a 10 horas y desaparece por completo 24 horas después de la dosificación. La inhibición de la MAO-A por la moclobemida es 10 veces más potente que la del IMAO irreversible fenelzina y aproximadamente equivalente a la tranilcipromina y la isocarboxazida.

La moclobemida aumenta los niveles de monoaminas extracelulares y disminuye los niveles de sus metabolitos en el cerebro de ratas; La tolerancia a estos efectos no parece ocurrir con el uso crónico de moclobemida. La moclobemida carece de efectos anticolinérgicos y la moclobemida puede mejorar el deterioro cognitivo. La moclobemida suprime la liberación no estimulada de ciertas citocinas proinflamatorias que se cree que están implicadas en la fisiopatología de la depresión mayor y estimula la liberación de citocinas antiinflamatorias. El tratamiento a largo plazo con moclobemida produce un aumento de la unión del monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) a la proteína quinasa dependiente de AMPc (PKA).

La moclobemida no tiene relación química con los antidepresivos IMAO irreversibles y solo tiene un efecto presor muy débil de la tiramina administrada por vía oral. En humanos, los metabolitos n-óxido de moclobemida y la propia moclobemida son los compuestos que producen la mayor parte de la inhibición de la MAO-A; otros metabolitos son significativamente menos potentes que el compuesto original.

En personas sanas, la moclobemida tiene un efecto supresor relativamente pequeño sobre el sueño REM; por el contrario, las personas deprimidas que han sido tratadas con moclobemida muestran progresivamente una mejora del sueño durante un período de 4 semanas, con un aumento en la etapa 2 del sueño con movimientos oculares no rápidos (NREM) y del sueño con movimientos oculares rápidos (REM). Ha habido hallazgos contradictorios con respecto a si la moclobemida altera los niveles de cortisol y si la moclobemida aumenta los niveles de la hormona del crecimiento. Los niveles de testosterona aumentan significativamente con el uso prolongado de moclobemida en hombres deprimidos.

La moclobemida también tiene propiedades neuroprotectoras en sus efectos antihipoxia o antiisquemia demostrados; Existe la posibilidad de que la moclobemida pueda poseer propiedades neuro-salvadoras similares a las de la selegilina, sin embargo, se requiere investigación para determinar esto. También se ha demostrado en un estudio de investigación de dosis única que la moclobemida posee propiedades antinociceptivas.

La MAO plaquetaria es de la MAO-B y se inhibe sólo en un pequeño grado en humanos; la inhibición se debe a niveles bajos de metabolitos de moclobemida que tienen propiedades inhibidoras de la MAO-B. Se ha informado que la moclobemida es un inhibidor mixto de la MAO-A/MAO-B en ratas, pero en el hombre se ha informado que es un inhibidor puro de la MAO-A, que bloquea la descomposición de la norepinefrina, la serotonina y, en menor medida, la dopamina. . No se produce inhibición de la recaptación de ninguno de los neurotransmisores. La acción farmacodinámica abarca activación, elevación del estado de ánimo y mejora de síntomas como disforia, fatiga y dificultades de concentración. Se puede mejorar la duración y la calidad del sueño. En el tratamiento de la depresión, el efecto antidepresivo a menudo se hace evidente en la primera semana de tratamiento (antes de lo que normalmente se observa con los ATC/ISRS).

La actividad de la MAO vuelve completamente a la normalidad después de 24 horas de la última dosis, lo que permite un cambio rápido a otro antidepresivo después de las 24 horas.

Farmacocinética

En los seres humanos, la moclobemida se absorbe rápida y casi por completo y se metaboliza totalmente a través del hígado. Los niveles plasmáticos máximos se producen entre 0,3 y 2 horas después de la administración oral. La biodisponibilidad aumenta durante la primera semana de tratamiento del 60% al 80% y más. La vida media de eliminación es de unas 2 horas. Se une moderadamente a las proteínas plasmáticas, especialmente a la albúmina. Sin embargo, la vida media de eliminación corta aumenta algo después de dosificaciones repetidas; La moclobemida tiene una vida media de eliminación intermedia para el aclaramiento sistémico y un volumen de distribución intermedio. A pesar de su corta vida media, la acción farmacodinámica de una dosis única persiste durante aproximadamente 16 horas. El fármaco se metaboliza casi por completo en el hígado; es un sustrato de CYP2C19 y un inhibidor de CYP2C19, CYP2D6 y CYP1A2. Menos del 1 por ciento del fármaco se excreta sin cambios; El 92 por ciento del fármaco metabolizado se excreta en las primeras 12 horas. Los principales metabolitos son el N-óxido Ro 12-5637 formado mediante la N-oxidación de morfolina y el derivado de lactama Ro 12-8095 formado mediante la C-oxidación de morfolina; Los metabolitos activos se encuentran sólo en pequeñas cantidades. El fármaco inalterado (menos del 1%) así como sus metabolitos se excretan por vía renal (en la orina). La principal vía de degradación de la moclobemida es la oxidación. Alrededor del 44 por ciento del fármaco se pierde debido al efecto de primer paso a través del hígado. La edad y la función renal no afectan la farmacocinética de moclobemida. Sin embargo, los pacientes con una función hepática significativamente reducida requieren reducciones de dosis debido a la importante desaceleración del metabolismo de moclobemida. Los alimentos ralentizan la absorción pero no afectan la biodisponibilidad de moclobemida.

Las concentraciones en estado estacionario se establecen después de una semana. Se ha sugerido que los cambios de dosis no deben realizarse con un intervalo inferior a una semana. La moclobemida tiene una buena penetración a través de la barrera hematoencefálica y los niveles plasmáticos máximos dentro del sistema nervioso central se producen 2 horas después de la administración.

Toxicología animal

• Toxicidad aguda: Los valores de LD50 oral en ratón y rata son bastante altos, indicando un amplio índice terapéutico. LD₅₀ para ratones es 730 mg/kg y para ratas 1.300 mg/kg. En las dosis de perros superiores a 300 mg/kg provocaron vómitos, salivación, ataxia y somnolencia.
• Toxicidad crónica: En un estudio de 18 meses en ratas con 10 mg/kg no se observaron signos de toxicidad crónica, con 50 mg/kg y 250 mg/kg sólo una ligera pérdida de peso, y con 250 mg/kg de fosfatasa alcalina ligeramente elevada y Gamma-GT. Estudios en perros no revelaron ninguna toxicidad relevante para los humanos. No se encontró evidencia de una posible toxicidad hepática o cardiovascular.

Historia

Los antidepresivos IMAO irreversibles se descubrieron accidentalmente en la década de 1950, pero su popularidad disminuyó a medida que su toxicidad, especialmente sus peligrosas interacciones con los alimentos, se hicieron evidentes y se descubrieron antidepresivos tricíclicos rivales. Los IMAO reversibles se desarrollaron con la esperanza de que ejercieran eficacia en los trastornos depresivos, pero con menos toxicidad que los compuestos irreversibles más antiguos; El descubrimiento y la comercialización de moclobemida despertaron un renovado interés en los IMAO debido a la ausencia de interacciones peligrosas con la tiramina y sus potentes efectos antidepresivos. En 1992 se lanzó moclobemida a los mercados mundiales. La moclobemida fue el primer inhibidor reversible de la MAO-A que se comercializó ampliamente. La moclobemida y otros antidepresivos más nuevos, como los ISRS, provocaron cambios en los patrones de prescripción y ampliaron las opciones de tratamiento para el tratamiento de los trastornos depresivos.

Cuando se descubrió la moclobemida en 1972 en Suiza, primero se planteó la hipótesis de que fuera un antilipémico o antibiótico, pero las pruebas de detección fueron negativas. La búsqueda de sus cualidades antidepresivas, basada en pruebas anticolinérgicas, también resultó negativa y se sospechó que la moclobemida era un antipsicótico antes de que se detectaran sus cualidades de inhibición específica y reversible de la MAO-A. Después de establecerse la falta de interferencia relevante con la respuesta a la presión de la tiramina, se iniciaron ensayos clínicos en 1977 y otros ensayos confirmaron la amplia actividad antidepresiva de los RIMA. Fue aprobado por primera vez en el Reino Unido y Europa como el primer inhibidor reversible y selectivo de la MAO-A y ahora está aprobado en más de 50 países en todo el mundo. Investigaciones posteriores descubrieron que la moclobemida es bien tolerada en pacientes de edad avanzada y muy superior a los antidepresivos tricíclicos en términos de efectos secundarios, tolerabilidad y sobredosis. Con respecto a la eficacia en el tratamiento de la depresión, se determinó que la moclobemida era tan eficaz como todas las principales clases de fármacos antidepresivos. No hay necesidad de restricciones dietéticas a diferencia de las personas que toman IMAO irreversibles y, aparte de una interacción importante con otros agentes potenciadores serotoninérgicos como los ISRS y la petidina, existen pocas interacciones medicamentosas graves y, debido a estos beneficios, la moclobemida pasó a considerarse una adición beneficiosa. al 'arsenal de prescripciones' médicas. Además, se descubrió que la moclobemida, a diferencia de la mayoría de los otros antidepresivos en el mercado, mejora todos los aspectos de la función sexual. Es el único IMAO reversible que se utiliza en la práctica clínica. El hecho de que las propiedades farmacocinéticas de la moclobemida no se alteren con la edad, que la cognición mejore en los ancianos y que la moclobemida tenga un bajo potencial de interacciones entre alimentos y medicamentos abrió una nueva vía para el tratamiento del trastorno depresivo mayor. Debido a la falta de incentivos financieros, como los costos de realizar los ensayos necesarios para obtener la aprobación, la moclobemida no está disponible en el mercado farmacéutico de EE. UU. En 2016, la moclobemida se suspendió en Brasil por motivos comerciales.

Sociedad y cultura

La TGA australiana aprobó la moclobemida en diciembre de 2000.

Marcas

Se vende con muchos nombres comerciales en todo el mundo.