Mitocondria

Una mitocondria es un orgánulo de doble membrana que se encuentra en la mayoría de los organismos eucariotas. Las mitocondrias generan la mayor parte del suministro de trifosfato de adenosina (ATP) de la célula, que posteriormente se utiliza como fuente de energía química, utilizando la energía del oxígeno liberado en la respiración aeróbica en la membrana mitocondrial interna. Fueron descubiertos por primera vez por Albert von Kölliker en 1857 en los músculos voluntarios de los insectos. El término mitocondria fue acuñado por Carl Benda en 1898. La mitocondria recibe el apodo popular de "central eléctrica de la célula", una frase acuñada por Philip Siekevitz en un artículo de 1957 del mismo nombre.

Algunas células de algunos organismos multicelulares carecen de mitocondrias (por ejemplo, glóbulos rojos de mamíferos maduros). Un gran número de organismos unicelulares, como microsporidia, parabasalids y diplomonads, han reducido o transformado sus mitocondrias en otras estructuras. Se sabe que un eucariota, Monocercomonoides, ha perdido por completo sus mitocondrias, y un organismo multicelular, Henneguya salminicola, se sabe que ha conservado orgánulos relacionados con las mitocondrias en asociación con una pérdida completa de su genoma mitocondrial.

Las mitocondrias suelen tener entre 0,75 y 3 μm de área, pero varían considerablemente en tamaño y estructura. A menos que se tiñen específicamente, no son visibles. Además de suministrar energía celular, las mitocondrias participan en otras tareas, como la señalización, la diferenciación celular y la muerte celular, además de mantener el control del ciclo celular y el crecimiento celular. La biogénesis mitocondrial está a su vez coordinada temporalmente con estos procesos celulares. Las mitocondrias se han implicado en varios trastornos y condiciones humanas, como enfermedades mitocondriales, disfunción cardíaca, insuficiencia cardíaca y autismo.

El número de mitocondrias en una célula puede variar ampliamente según el organismo, el tejido y el tipo de célula. Un glóbulo rojo maduro no tiene mitocondrias, mientras que una célula hepática puede tener más de 2000. La mitocondria está compuesta por compartimentos que llevan a cabo funciones especializadas. Estos compartimentos o regiones incluyen la membrana externa, el espacio intermembrana, la membrana interna, las crestas y la matriz.

Aunque la mayor parte del ADN de una célula está contenido en el núcleo celular, la mitocondria tiene su propio genoma ("mitogenoma") que es sustancialmente similar a los genomas bacterianos. Las proteínas mitocondriales (proteínas transcritas del ADN mitocondrial) varían según el tejido y la especie. En humanos, se han identificado 615 tipos distintos de proteínas a partir de mitocondrias cardíacas, mientras que en ratas se han informado 940 proteínas. Se cree que el proteoma mitocondrial está regulado dinámicamente.

Estructura

Las mitocondrias pueden tener varias formas diferentes. Una mitocondria contiene membranas externas e internas compuestas de bicapas de fosfolípidos y proteínas. Las dos membranas tienen propiedades diferentes. Debido a esta organización de doble membrana, hay cinco partes distintas en una mitocondria:

1. La membrana mitocondrial externa,
2. El espacio intermembrana (el espacio entre las membranas externa e interna),
3. La membrana mitocondrial interna,
4. El espacio de las crestas (formado por los pliegues de la membrana interna), y
5. La matriz (espacio dentro de la membrana interna), que es un fluido.

Las mitocondrias se pliegan para aumentar el área de superficie, lo que a su vez aumenta la producción de ATP (trifosfato de adenosina). Las mitocondrias despojadas de su membrana externa se llaman mitoplastos.

Membrana externa

La membrana mitocondrial externa, que encierra todo el orgánulo, tiene un grosor de 60 a 75 angstroms (Å). Tiene una proporción de proteína a fosfolípido similar a la de la membrana celular (alrededor de 1:1 en peso). Contiene un gran número de proteínas integrales de membrana llamadas porinas. Una de las principales proteínas de tráfico es el canal aniónico dependiente del voltaje (VDAC) que forma poros. El VDAC es el principal transportador de nucleótidos, iones y metabolitos entre el citosol y el espacio intermembrana. Se forma como un barril beta que atraviesa la membrana externa, similar al de la membrana bacteriana gramnegativa.Las proteínas más grandes pueden ingresar a la mitocondria si una secuencia de señalización en su extremo N se une a una proteína de múltiples subunidades grande llamada translocasa en la membrana externa, que luego las mueve activamente a través de la membrana. Las proproteínas mitocondriales se importan a través de complejos de translocación especializados.

La membrana externa también contiene enzimas implicadas en actividades tan diversas como la elongación de los ácidos grasos, la oxidación de la epinefrina y la degradación del triptófano. Estas enzimas incluyen la monoaminooxidasa, la NADH-citocromo c-reductasa insensible a la rotenona, la quinurenina hidroxilasa y la ligasa Co-A de ácidos grasos. La ruptura de la membrana externa permite que las proteínas en el espacio intermembrana se filtren al citosol, lo que lleva a la muerte celular. La membrana mitocondrial externa puede asociarse con la membrana del retículo endoplásmico (ER), en una estructura llamada MAM (membrana ER asociada a mitocondrias). Esto es importante en la señalización del calcio entre el RE y las mitocondrias y está involucrado en la transferencia de lípidos entre el RE y las mitocondrias.Fuera de la membrana externa hay partículas pequeñas (diámetro: 60 Å) denominadas subunidades de Parson.

Espacio Intermembrano

El espacio intermembrana mitocondrial es el espacio entre la membrana externa y la membrana interna. También se conoce como espacio perimitocondrial. Debido a que la membrana externa es libremente permeable a las moléculas pequeñas, las concentraciones de moléculas pequeñas, como iones y azúcares, en el espacio intermembrana son las mismas que en el citosol. Sin embargo, las proteínas grandes deben tener una secuencia de señalización específica para ser transportadas a través de la membrana externa, por lo que la composición proteica de este espacio es diferente de la composición proteica del citosol. Una proteína que se localiza en el espacio intermembrana de esta manera es el citocromo c.

Membrana interna

La membrana mitocondrial interna contiene proteínas con tres tipos de funciones:

1. Los que realizan las reacciones redox de la cadena de transporte de electrones.
2. ATP sintasa, que genera ATP en la matriz
3. Proteínas de transporte específicas que regulan el paso de metabolitos dentro y fuera de la matriz mitocondrial

Contiene más de 151 polipéptidos diferentes y tiene una relación proteína/fosfolípido muy alta (más de 3:1 en peso, que es aproximadamente 1 proteína para 15 fosfolípidos). La membrana interna alberga alrededor de 1/5 de la proteína total en una mitocondria. Además, la membrana interna es rica en un fosfolípido inusual, la cardiolipina. Este fosfolípido se descubrió originalmente en corazones de vaca en 1942 y suele ser característico de las membranas plasmáticas mitocondriales y bacterianas. La cardiolipina contiene cuatro ácidos grasos en lugar de dos y puede ayudar a impermeabilizar la membrana interna.A diferencia de la membrana externa, la membrana interna no contiene porinas y es altamente impermeable a todas las moléculas. Casi todos los iones y moléculas requieren transportadores de membrana especiales para entrar o salir de la matriz. Las proteínas se transportan a la matriz a través de la translocasa del complejo de membrana interna (TIM) oa través de OXA1L. Además, existe un potencial de membrana a través de la membrana interna, formado por la acción de las enzimas de la cadena de transporte de electrones. La fusión de la membrana interna está mediada por la proteína de la membrana interna OPA1.

Crestas

La membrana mitocondrial interna está compartimentada en numerosos pliegues llamados crestas, que expanden el área superficial de la membrana mitocondrial interna, mejorando su capacidad para producir ATP. Para las mitocondrias hepáticas típicas, el área de la membrana interna es aproximadamente cinco veces más grande que la membrana externa. Esta relación es variable y las mitocondrias de las células que tienen una mayor demanda de ATP, como las células musculares, contienen incluso más crestas. Las mitocondrias dentro de la misma célula pueden tener una densidad de cresta sustancialmente diferente, y las que se requieren para producir más energía tienen mucha más superficie de membrana de cresta. Estos pliegues están salpicados de pequeños cuerpos redondos conocidos como partículas F1 u oxisomas _.

Matriz

La matriz es el espacio encerrado por la membrana interna. Contiene alrededor de 2/3 del total de proteínas en una mitocondria. La matriz es importante en la producción de ATP con la ayuda de la ATP sintasa contenida en la membrana interna. La matriz contiene una mezcla altamente concentrada de cientos de enzimas, ribosomas mitocondriales especiales, ARNt y varias copias del genoma del ADN mitocondrial. De las enzimas, las funciones principales incluyen la oxidación del piruvato y los ácidos grasos, y el ciclo del ácido cítrico. Las moléculas de ADN se empaquetan en nucleoides por proteínas, una de las cuales es TFAM.

Función

Las funciones más destacadas de las mitocondrias son producir la moneda energética de la célula, ATP (es decir, la fosforilación de ADP), a través de la respiración y regular el metabolismo celular. El conjunto central de reacciones involucradas en la producción de ATP se conoce colectivamente como el ciclo del ácido cítrico o el ciclo de Krebs. Sin embargo, la mitocondria tiene muchas otras funciones además de la producción de ATP.

Conversión de energía

Un papel dominante de las mitocondrias es la producción de ATP, como lo refleja la gran cantidad de proteínas en la membrana interna para esta tarea. Esto se hace oxidando los principales productos de la glucosa: piruvato y NADH, que se producen en el citosol. Este tipo de respiración celular, conocida como respiración aeróbica, depende de la presencia de oxígeno, que proporciona la mayor parte de la energía liberada. Cuando el oxígeno es limitado, los productos glucolíticos serán metabolizados por fermentación anaeróbica, un proceso que es independiente de las mitocondrias. La producción de ATP a partir de glucosa y oxígeno tiene un rendimiento aproximadamente 13 veces mayor durante la respiración aeróbica en comparación con la fermentación.Las mitocondrias de las plantas también pueden producir una cantidad limitada de ATP, ya sea rompiendo el azúcar producido durante la fotosíntesis o sin oxígeno usando el sustrato alternativo nitrito. El ATP atraviesa la membrana interna con la ayuda de una proteína específica y atraviesa la membrana externa a través de las porinas. ADP regresa por la misma ruta.

El piruvato y el ciclo del ácido cítrico

Las moléculas de piruvato producidas por la glucólisis se transportan activamente a través de la membrana mitocondrial interna y hacia la matriz, donde pueden oxidarse y combinarse con la coenzima A para formar CO ₂, acetil-CoA y NADH, o pueden carboxilarse (mediante la piruvato carboxilasa). ) para formar oxalacetato. Esta última reacción "llena" la cantidad de oxaloacetato en el ciclo del ácido cítrico y, por lo tanto, es una reacción anaplerótica, que aumenta la capacidad del ciclo para metabolizar acetil-CoA cuando las necesidades de energía del tejido (p. ej., en el músculo) aumentan repentinamente por la actividad.

En el ciclo del ácido cítrico, todos los intermedios (p. ej., citrato, isocitrato, alfa-cetoglutarato, succinato, fumarato, malato y oxaloacetato) se regeneran durante cada vuelta del ciclo. Por lo tanto, agregar más de cualquiera de estos intermediarios a la mitocondria significa que la cantidad adicional se retiene dentro del ciclo, aumentando todos los demás intermediarios a medida que uno se convierte en el otro. Por lo tanto, la adición de cualquiera de ellos al ciclo tiene un efecto anaplerótico y su eliminación tiene un efecto cataplerótico. Estas reacciones anapleróticas y catapleróticas, durante el curso del ciclo, aumentarán o disminuirán la cantidad de oxalacetato disponible para combinarse con acetil-CoA para formar ácido cítrico. Esto, a su vez, aumenta o disminuye la tasa de producción de ATP por parte de la mitocondria y, por lo tanto, la disponibilidad de ATP para la célula.

Acetil-CoA, por otro lado, derivado de la oxidación del piruvato, o de la beta-oxidación de ácidos grasos, es el único combustible que entra en el ciclo del ácido cítrico. Con cada vuelta del ciclo se consume una molécula de acetil-CoA por cada molécula de oxaloacetato presente en la matriz mitocondrial, y nunca se regenera. Es la oxidación de la porción de acetato de acetil-CoA lo que produce CO ₂ y agua, con la energía así liberada capturada en forma de ATP.

En el hígado, la carboxilación del piruvato citosólico en oxaloacetato intramitocondrial es un paso temprano en la vía gluconeogénica, que convierte el lactato y la alanina desaminada en glucosa, bajo la influencia de niveles altos de glucagón y/o epinefrina en la sangre. Aquí, la adición de oxaloacetato a la mitocondria no tiene un efecto anaplerótico neto, ya que otro intermedio del ciclo del ácido cítrico (malato) se elimina inmediatamente de la mitocondria para convertirse en oxaloacetato citosólico y, en última instancia, en glucosa, en un proceso que es casi el reverso de la glucólisis.

Las enzimas del ciclo del ácido cítrico se encuentran en la matriz mitocondrial, con excepción de la succinato deshidrogenasa, que se une a la membrana mitocondrial interna como parte del Complejo II. El ciclo del ácido cítrico oxida el acetil-CoA a dióxido de carbono y, en el proceso, produce cofactores reducidos (tres moléculas de NADH y una molécula de FADH ₂ ) que son una fuente de electrones para la cadena de transporte de electrones y una molécula de GTP (que se convierte fácilmente en un ATP).

NADH y FADH ₂ : la cadena de transporte de electrones

Los electrones de NADH y FADH ₂ se transfieren al oxígeno (O ₂ ), una molécula rica en energía, y al hidrógeno (protones) en varios pasos a través de la cadena de transporte de electrones. Las moléculas de NADH y FADH ₂ se producen dentro de la matriz mediante el ciclo del ácido cítrico, pero también se producen en el citoplasma mediante la glucólisis. Los equivalentes reductores del citoplasma se pueden importar a través del sistema de lanzadera de malato-aspartato de proteínas antiportadoras o alimentar la cadena de transporte de electrones usando una lanzadera de fosfato de glicerol. Los complejos de proteínas en la membrana interna (NADH deshidrogenasa (ubiquinona), citocromo c reductasa y citocromo c oxidasa) realizan la transferencia y la liberación incremental de energía se usa para bombear protones (H) en el espacio intermembrana. Este proceso es eficiente, pero un pequeño porcentaje de electrones puede reducir prematuramente el oxígeno, formando especies reactivas de oxígeno como el superóxido. Esto puede causar estrés oxidativo en las mitocondrias y puede contribuir a la disminución de la función mitocondrial asociada con el envejecimiento.

A medida que aumenta la concentración de protones en el espacio intermembrana, se establece un fuerte gradiente electroquímico a través de la membrana interna. Los protones pueden regresar a la matriz a través del complejo ATP sintasa y su energía potencial se utiliza para sintetizar ATP a partir de ADP y fosfato inorgánico (P _i ). Este proceso se llama quimiosmosis y fue descrito por primera vez por Peter Mitchell, quien recibió el Premio Nobel de Química en 1978 por su trabajo. Más tarde, parte del Premio Nobel de Química de 1997 fue otorgado a Paul D. Boyer y John E. Walker por su aclaración del mecanismo de trabajo de la ATP sintasa.

Producción de calor

Bajo ciertas condiciones, los protones pueden volver a entrar en la matriz mitocondrial sin contribuir a la síntesis de ATP. Este proceso se conoce como fuga de protones o desacoplamiento mitocondrial y se debe a la difusión facilitada de protones en la matriz. El proceso da como resultado que la energía potencial no aprovechada del gradiente electroquímico de protones se libere como calor. El proceso está mediado por un canal de protones llamado termogenina o UCP1. La termogenina se encuentra principalmente en el tejido adiposo pardo, o grasa parda, y es responsable de la termogénesis sin escalofríos. El tejido adiposo marrón se encuentra en los mamíferos y se encuentra en sus niveles más altos en los primeros años de vida y en los animales que hibernan. En los humanos, el tejido adiposo marrón está presente al nacer y disminuye con la edad.

Almacenamiento de iones de calcio

Las concentraciones de calcio libre en la célula pueden regular una serie de reacciones y son importantes para la transducción de señales en la célula. Las mitocondrias pueden almacenar transitoriamente calcio, un proceso que contribuye a la homeostasis del calcio de la célula. Su capacidad de tomar calcio rápidamente para su posterior liberación los convierte en buenos "amortiguadores citosólicos" para el calcio. El retículo endoplásmico (ER) es el sitio de almacenamiento de calcio más importante, y existe una interacción significativa entre la mitocondria y el ER con respecto al calcio. El calcio es absorbido por la matriz por el uniportador de calcio mitocondrial en la membrana mitocondrial interna. Es impulsado principalmente por el potencial de membrana mitocondrial.La liberación de este calcio de regreso al interior de la célula puede ocurrir a través de una proteína de intercambio de sodio-calcio oa través de vías de "liberación de calcio inducida por calcio". Esto puede iniciar picos de calcio u ondas de calcio con grandes cambios en el potencial de membrana. Estos pueden activar una serie de proteínas del sistema de segundos mensajeros que pueden coordinar procesos como la liberación de neurotransmisores en las células nerviosas y la liberación de hormonas en las células endocrinas.

La entrada de Ca a la matriz mitocondrial se ha implicado recientemente como un mecanismo para regular la bioenergética respiratoria al permitir que el potencial electroquímico a través de la membrana "pulse" transitoriamente de dominado por ΔΨ a dominado por pH, lo que facilita una reducción del estrés oxidativo. En las neuronas, los aumentos concomitantes del calcio citosólico y mitocondrial actúan para sincronizar la actividad neuronal con el metabolismo energético mitocondrial. Los niveles de calcio en la matriz mitocondrial pueden alcanzar decenas de niveles micromolares, lo cual es necesario para la activación de la isocitrato deshidrogenasa, una de las enzimas reguladoras clave del ciclo de Krebs.

Regulación de la proliferación celular

Se ha investigado la relación entre la proliferación celular y las mitocondrias. Las células tumorales requieren una gran cantidad de ATP para sintetizar compuestos bioactivos como lípidos, proteínas y nucleótidos para una proliferación rápida. La mayor parte del ATP en las células tumorales se genera a través de la vía de fosforilación oxidativa (OxPhos). La interferencia con OxPhos causa la detención del ciclo celular, lo que sugiere que las mitocondrias desempeñan un papel en la proliferación celular. La producción de ATP mitocondrial también es vital para la división y diferenciación celular en infecciones, además de funciones básicas en la célula, incluida la regulación del volumen celular, la concentración de solutos y la arquitectura celular.Los niveles de ATP difieren en varias etapas del ciclo celular, lo que sugiere que existe una relación entre la abundancia de ATP y la capacidad de la célula para entrar en un nuevo ciclo celular. El papel del ATP en las funciones básicas de la célula hace que el ciclo celular sea sensible a los cambios en la disponibilidad del ATP derivado de la mitocondria. La variación en los niveles de ATP en diferentes etapas del ciclo celular apoya la hipótesis de que las mitocondrias juegan un papel importante en la regulación del ciclo celular. Aunque los mecanismos específicos entre las mitocondrias y la regulación del ciclo celular no se comprenden bien, los estudios han demostrado que los puntos de control del ciclo celular de baja energía controlan la capacidad energética antes de comprometerse con otra ronda de división celular.

Funciones adicionales

Las mitocondrias juegan un papel central en muchas otras tareas metabólicas, tales como:

• Señalización a través de especies de oxígeno reactivo mitocondrial
• Regulación del potencial de membrana
• Muerte celular programada por apoptosis
• Señalización de calcio (incluida la apoptosis provocada por calcio)
• Regulación del metabolismo celular
• Ciertas reacciones de síntesis de hemo (ver también: porfirina)
• Síntesis de esteroides.
• Señalización hormonal Las mitocondrias son sensibles y responden a las hormonas, en parte por la acción de los receptores de estrógeno mitocondriales (mtER). Estos receptores se han encontrado en varios tejidos y tipos de células, incluidos el cerebro y el corazón.
• señalización inmune
• Las mitocondrias neuronales también contribuyen al control de calidad celular al informar el estado neuronal hacia la microglía a través de uniones somáticas especializadas.

Algunas funciones mitocondriales se realizan solo en tipos específicos de células. Por ejemplo, las mitocondrias en las células del hígado contienen enzimas que les permiten desintoxicar el amoníaco, un producto de desecho del metabolismo de las proteínas. Una mutación en los genes que regulan cualquiera de estas funciones puede dar lugar a enfermedades mitocondriales.

Organización y distribución

Las mitocondrias (o estructuras relacionadas) se encuentran en todos los eucariotas (excepto dos: Oxymonad Monocercomonoides y Henneguya salminicola ). Aunque comúnmente se representan como estructuras similares a un frijol, forman una red altamente dinámica en la mayoría de las células donde se someten constantemente a fisión y fusión. La población de todas las mitocondrias de una célula determinada constituye el condrioma. Las mitocondrias varían en número y ubicación según el tipo de célula. A menudo se encuentra una sola mitocondria en organismos unicelulares, mientras que las células hepáticas humanas tienen entre 1000 y 2000 mitocondrias por célula, lo que representa 1/5 del volumen celular. El contenido mitocondrial de células por lo demás similares puede variar sustancialmente en tamaño y potencial de membrana.con diferencias que surgen de fuentes que incluyen la partición desigual en la división celular, lo que lleva a diferencias extrínsecas en los niveles de ATP y los procesos celulares aguas abajo. Las mitocondrias se pueden encontrar anidadas entre las miofibrillas del músculo o envueltas alrededor del flagelo del espermatozoide. A menudo, forman una compleja red de ramificación 3D dentro de la célula con el citoesqueleto. La asociación con el citoesqueleto determina la forma mitocondrial, que también puede afectar la función: las diferentes estructuras de la red mitocondrial pueden brindarle a la población una variedad de ventajas o desventajas físicas, químicas y de señalización. Las mitocondrias en las células siempre se distribuyen a lo largo de los microtúbulos y la distribución de estos orgánulos también se correlaciona con el retículo endoplásmico.La evidencia reciente sugiere que la vimentina, uno de los componentes del citoesqueleto, también es fundamental para la asociación con el citoesqueleto.

Membrana ER asociada a mitocondrias (MAM)

La membrana ER asociada a mitocondrias (MAM) es otro elemento estructural que se reconoce cada vez más por su papel fundamental en la fisiología celular y la homeostasis. Una vez considerado un inconveniente técnico en las técnicas de fraccionamiento celular, los supuestos contaminantes de vesículas del RE que aparecían invariablemente en la fracción mitocondrial han sido reidentificados como estructuras membranosas derivadas del MAM, la interfaz entre las mitocondrias y el RE. El acoplamiento físico entre estos dos orgánulos se había observado previamente en micrografías electrónicas y más recientemente se ha probado con microscopía de fluorescencia. Dichos estudios estiman que en el MAM, que puede comprender hasta el 20% de la membrana externa mitocondrial, el ER y las mitocondrias están separados por solo 10 a 25 nm y se mantienen unidos por complejos de unión de proteínas.

La MAM purificada del fraccionamiento subcelular está enriquecida en enzimas involucradas en el intercambio de fosfolípidos, además de canales asociados con la señalización de Ca.Estos indicios de un papel destacado de la MAM en la regulación de las reservas de lípidos celulares y la transducción de señales se han confirmado, con implicaciones significativas para los fenómenos celulares asociados a las mitocondrias, como se analiza a continuación. El MAM no solo ha proporcionado información sobre la base mecánica que subyace a procesos fisiológicos como la apoptosis intrínseca y la propagación de la señalización del calcio, sino que también favorece una visión más refinada de las mitocondrias. Aunque a menudo se ven como "centrales eléctricas" estáticas y aisladas secuestradas para el metabolismo celular a través de un antiguo evento endosimbiótico, la evolución del MAM subraya hasta qué punto las mitocondrias se han integrado en la fisiología celular general, con un acoplamiento físico y funcional íntimo con el sistema de endomembranas.

Transferencia de fosfolípidos

El MAM está enriquecido en enzimas involucradas en la biosíntesis de lípidos, como la fosfatidilserina sintasa en la cara del RE y la fosfatidilserina descarboxilasa en la cara mitocondrial. Debido a que las mitocondrias son orgánulos dinámicos que experimentan constantemente eventos de fisión y fusión, requieren un suministro constante y bien regulado de fosfolípidos para la integridad de la membrana. Pero las mitocondrias no son solo un destino para los fosfolípidos que acaban de sintetizar; más bien, este orgánulo también juega un papel en el tráfico entre orgánulos de los intermedios y productos de las vías biosintéticas de fosfolípidos, el metabolismo de la ceramida y el colesterol, y el anabolismo de los glucoesfingolípidos.

Tal capacidad de tráfico depende de la MAM, que se ha demostrado que facilita la transferencia de intermediarios lipídicos entre orgánulos. En contraste con el mecanismo vesicular estándar de transferencia de lípidos, la evidencia indica que la proximidad física del RE y las membranas mitocondriales en el MAM permite el intercambio de lípidos entre bicapas opuestas. A pesar de este mecanismo inusual y aparentemente desfavorable desde el punto de vista energético, dicho transporte no requiere ATP. En cambio, en la levadura, se ha demostrado que depende de una estructura de unión multiproteica denominada estructura de encuentro ER-mitocondria, o ERMES, aunque no está claro si esta estructura media directamente en la transferencia de lípidos o si es necesaria para mantener las membranas lo suficientemente cerca. para reducir la barrera de energía para la inversión de lípidos.

El MAM también puede ser parte de la vía secretora, además de su papel en el tráfico de lípidos intracelulares. En particular, el MAM parece ser un destino intermedio entre el RE rugoso y el aparato de Golgi en la vía que conduce al ensamblaje y la secreción de lipoproteínas de muy baja densidad o VLDL. Por lo tanto, el MAM sirve como un centro metabólico y de tráfico crítico en el metabolismo de los lípidos.

Señalización de calcio

Se reconoció un papel crítico para el RE en la señalización del calcio antes de que se aceptara ampliamente tal papel para las mitocondrias, en parte porque la baja afinidad de los canales de Ca localizados en la membrana mitocondrial externa parecía contradecir la supuesta capacidad de respuesta de este orgánulo a los cambios en el flujo de Ca intracelular.. Pero la presencia de MAM resuelve esta aparente contradicción: la estrecha asociación física entre los dos orgánulos da como resultado microdominios de Ca en los puntos de contacto que facilitan la transmisión eficiente de Ca desde el RE a la mitocondria. La transmisión se produce en respuesta a los llamados " soplos de Ca" generados por la agrupación espontánea y la activación de IP3R, un canal de Ca de la membrana del RE canónico.

El destino de estas bocanadas, en particular, ya sea que permanezcan restringidos a lugares aislados o integrados en ondas de Ca para su propagación por toda la célula, está determinado en gran parte por la dinámica de MAM. Aunque la recaptación de Ca por el RE (simultáneamente con su liberación) modula la intensidad de las bocanadas, aislando así a las mitocondrias hasta cierto punto de la alta exposición al Ca, el MAM a menudo sirve como un cortafuegos que esencialmente amortigua las bocanadas de Ca al actuar como un sumidero en que pueden canalizarse los iones libres liberados en el citosol. Esta tunelización de Ca se produce a través del receptor de Ca de baja afinidad VDAC1, que recientemente se ha demostrado que está unido físicamente a los grupos IP3R en la membrana del RE y se enriquece en el MAM.La capacidad de las mitocondrias para servir como un sumidero de Ca es el resultado del gradiente electroquímico generado durante la fosforilación oxidativa, que hace que la tunelización del catión sea un proceso exergónico. La entrada normal y leve de calcio desde el citosol hacia la matriz mitocondrial provoca una despolarización transitoria que se corrige bombeando protones.

Pero la transmisión de Ca no es unidireccional; más bien, es una calle de doble sentido. Las propiedades de la bomba de Ca SERCA y el canal IP3R presente en la membrana del RE facilitan la regulación por retroalimentación coordinada por la función MAM. En particular, la eliminación de Ca por parte de MAM permite el patrón espacio-temporal de la señalización de Ca porque Ca altera la actividad de IP3R de manera bifásica. SERCA también se ve afectada por la retroalimentación mitocondrial: la captación de Ca por el MAM estimula la producción de ATP, lo que proporciona energía que permite a SERCA recargar el ER con Ca para la salida continua de Ca en el MAM. Por lo tanto, el MAM no es un amortiguador pasivo para bocanadas de Ca; más bien ayuda a modular aún más Caseñalización a través de bucles de retroalimentación que afectan la dinámica del ER.

La regulación de la liberación de Ca en el ER en el MAM es especialmente crítica porque solo una cierta ventana de captación de Ca sostiene a las mitocondrias y, en consecuencia, a la célula, en la homeostasis. Se requiere suficiente señalización de Ca intraorganelo para estimular el metabolismo mediante la activación de enzimas deshidrogenasa críticas para el flujo a través del ciclo del ácido cítrico. Sin embargo, una vez que la señalización de Ca en la mitocondria supera cierto umbral, estimula la vía intrínseca de la apoptosis en parte al colapsar el potencial de membrana mitocondrial requerido para el metabolismo. Los estudios que examinan el papel de los factores pro y antiapoptóticos respaldan este modelo; por ejemplo, se ha demostrado que el factor antiapoptótico Bcl-2 interactúa con los IP3R para reducir el Callenado de la sala de emergencias, lo que conduce a una reducción del flujo de salida en el MAM y previene el colapso de los estímulos post-apoptóticos potenciales de la membrana mitocondrial. Dada la necesidad de una regulación tan fina de la señalización de Ca, quizás no sea sorprendente que el Ca mitocondrial desregulado se haya implicado en varias enfermedades neurodegenerativas, mientras que el catálogo de supresores de tumores incluye algunos que están enriquecidos en el MAM.

Base molecular para la vinculación

Avances recientes en la identificación de las ataduras entre las membranas mitocondriales y del RE sugieren que la función de andamiaje de los elementos moleculares involucrados es secundaria a otras funciones no estructurales. En la levadura, se requiere ERMES, un complejo multiproteico de proteínas de membrana residentes en ER y mitocondrias que interactúan, para la transferencia de lípidos en el MAM y ejemplifica este principio. Uno de sus componentes, por ejemplo, es también un constituyente del complejo proteico requerido para la inserción de proteínas de barril beta transmembrana en la bicapa lipídica.Sin embargo, aún no se ha identificado un homólogo del complejo ERMES en células de mamífero. Otras proteínas implicadas en el andamiaje también tienen funciones independientes del anclaje estructural en el MAM; por ejemplo, las mitofusinas residentes en ER y residentes en mitocondrias forman heterocomplejos que regulan el número de sitios de contacto entre orgánulos, aunque las mitofusinas se identificaron por primera vez por su papel en los eventos de fisión y fusión entre mitocondrias individuales. La proteína relacionada con la glucosa 75 (grp75) es otra proteína de doble función. Además del grupo de matriz de grp75, una parte sirve como acompañante que vincula físicamente los canales mitocondriales y ER Ca VDAC e IP3R para una transmisión eficiente de Ca en el MAM.Otra atadura potencial es Sigma-1R, un receptor no opioide cuya estabilización del IP3R residente en ER puede preservar la comunicación en el MAM durante la respuesta al estrés metabólico.

Perspectiva

El MAM es un centro crítico de señalización, metabolismo y tráfico en la célula que permite la integración de la ER y la fisiología mitocondrial. El acoplamiento entre estos orgánulos no es simplemente estructural sino también funcional y crítico para la homeostasis y la fisiología celular en general. El MAM ofrece así una perspectiva sobre las mitocondrias que se aleja de la visión tradicional de este orgánulo como una unidad estática y aislada apropiada para su capacidad metabólica por la célula.En cambio, esta interfaz mitocondrial-ER enfatiza la integración de las mitocondrias, el producto de un evento endosimbiótico, en diversos procesos celulares. Recientemente también se ha demostrado que las mitocondrias y las MAM-s en las neuronas están ancladas a sitios de comunicación intercelular especializados (las llamadas uniones somáticas). Los procesos microgliales monitorean y protegen las funciones neuronales en estos sitios, y se supone que los MAM-s tienen un papel importante en este tipo de control de calidad celular.

Origen y evolución

Hay dos hipótesis sobre el origen de las mitocondrias: endosimbiótica y autógena. La hipótesis endosimbiótica sugiere que las mitocondrias eran originalmente células procariotas, capaces de implementar mecanismos oxidativos que no eran posibles para las células eucariotas; se convirtieron en endosimbiontes viviendo dentro del eucariota. En la hipótesis autógena, las mitocondrias nacieron al separarse una porción de ADN del núcleo de la célula eucariota en el momento de la divergencia con las procariotas; esta porción de ADN habría estado encerrada por membranas, que no podrían ser atravesadas por proteínas. Dado que las mitocondrias tienen muchas características en común con las bacterias, la hipótesis endosimbiótica es más ampliamente aceptada.

Una mitocondria contiene ADN, que está organizado como varias copias de un solo cromosoma, generalmente circular. Este cromosoma mitocondrial contiene genes para proteínas redox, como las de la cadena respiratoria. La hipótesis CoRR propone que esta ubicación conjunta es necesaria para la regulación redox. El genoma mitocondrial codifica algunos ARN de los ribosomas y los 22 ARNt necesarios para la traducción de los ARNm en proteínas. La estructura circular también se encuentra en procariotas. La proto-mitocondria probablemente estaba estrechamente relacionada con Rickettsia. Sin embargo, la relación exacta del ancestro de las mitocondrias con las alfaproteobacterias y si la mitocondria se formó al mismo tiempo o después del núcleo sigue siendo controvertida.Por ejemplo, se ha sugerido que el clado de bacterias SAR11 comparte un ancestro común relativamente reciente con las mitocondrias, mientras que los análisis filogenómicos indican que las mitocondrias evolucionaron a partir de un linaje de proteobacterias que está estrechamente relacionado o es miembro de las alfaproteobacterias.

Filogenia esquemática del ARN ribosómico de Alphaproteobacteria

Magnetococcidae magnetococcus marinus   Caulobacteridae   Rhodospirillales, Sphingomonadales, Rhodobacteraceae, Hyphomicrobiales, etc.   holosporales   Rickettsidae Pelagibacterales Pelagibacteraceae   Pelagibacter    Subgrupos Ib, II, IIIa, IIIb, IV y V   Rickettsiales   Proto-mitocondrias   Anaplasmataceae     Ehrlichia   Anaplasma    Wolbachia    Neorickettsia    Midicloriáceas   midicloria   Rickettsiaceae   Rickettsia   oriente

El cladograma de Rickettsidae ha sido inferido por Ferla et al. de la comparación de secuencias de ARN ribosomal 16S + 23S.

Los ribosomas codificados por el ADN mitocondrial son similares a los de las bacterias en tamaño y estructura. Se parecen mucho al ribosoma bacteriano 70S y no a los ribosomas citoplasmáticos 80S, que están codificados por el ADN nuclear.

Lynn Margulis popularizó la relación endosimbiótica de las mitocondrias con sus células huésped. La hipótesis endosimbiótica sugiere que las mitocondrias descendieron de bacterias aeróbicas que de alguna manera sobrevivieron a la endocitosis de otra célula y se incorporaron al citoplasma. La capacidad de estas bacterias para realizar la respiración en las células huésped que dependían de la glucólisis y la fermentación habría proporcionado una ventaja evolutiva considerable. Esta relación simbiótica probablemente se desarrolló hace entre 1.700 y 2.000 millones de años.

Unos pocos grupos de eucariotas unicelulares solo tienen mitocondrias vestigiales o estructuras derivadas: los microsporidios, las metamónadas y las arqueamebas. Estos grupos aparecen como los eucariotas más primitivos en árboles filogenéticos construidos utilizando información de ARNr, lo que una vez sugirió que aparecieron antes del origen de las mitocondrias. Sin embargo, ahora se sabe que esto es un artefacto de atracción de rama larga: son grupos derivados y conservan genes u orgánulos derivados de las mitocondrias (por ejemplo, mitosomas e hidrogenosomas). Los hidrogenosomas, mitosomas y orgánulos relacionados que se encuentran en algunos loricíferos (p. ej., Spinoloricus ) y mixozoos (p. ej. , Henneguya zschokkei ) se clasifican juntos como MRO, orgánulos relacionados con mitocondrias.

Los monocercomonoides parecen haber perdido sus mitocondrias por completo y al menos algunas de las funciones mitocondriales parecen ser realizadas ahora por proteínas citoplasmáticas .

Genoma

Las mitocondrias contienen su propio genoma. El genoma mitocondrial humano es una molécula circular de ADN bicatenario de unas 16 kilobases. Codifica 37 genes: 13 para subunidades de complejos respiratorios I, III, IV y V, 22 para tRNA mitocondrial (para los 20 aminoácidos estándar, más un gen extra para leucina y serina), y 2 para rRNA (12S y 16S rRNA ). Una mitocondria puede contener de dos a diez copias de su ADN.Una de las dos cadenas de ADN mitocondrial (ADNmt) tiene una proporción desproporcionadamente mayor de los nucleótidos más pesados, adenina y guanina, y se denomina cadena pesada (o cadena H), mientras que la otra cadena se denomina cadena ligera (o cadena L). La diferencia de peso permite separar las dos hebras por centrifugación. El mtDNA tiene un tramo largo no codificante conocido como región no codificante (NCR), que contiene el promotor de la cadena pesada (HSP) y el promotor de la cadena ligera (LSP) para la transcripción del ARN, el origen de la replicación de la cadena H (OriH) localizado en la hebra L, tres cajas de secuencias conservadas (CSB 1–3) y una secuencia asociada a la terminación (TAS). El origen de replicación de la hebra L (OriL) se localiza en la hebra H 11 000 pb aguas abajo de OriH, ubicada dentro de un grupo de genes que codifican tRNA.

Al igual que en los procariotas, hay una proporción muy alta de ADN codificante y ausencia de repeticiones. Los genes mitocondriales se transcriben como transcritos multigénicos, que se escinden y poliadenilan para producir ARNm maduros. La mayoría de las proteínas necesarias para la función mitocondrial están codificadas por genes en el núcleo celular y las proteínas correspondientes se importan a la mitocondria. El número exacto de genes codificados por el núcleo y el genoma mitocondrial difiere entre especies. La mayoría de los genomas mitocondriales son circulares. En general, el ADN mitocondrial carece de intrones, como ocurre en el genoma mitocondrial humano; sin embargo, se han observado intrones en algunos ADN mitocondriales eucarióticos, como el de levaduras y protistas, incluido Dictyostelium discoideum. Entre las regiones codificantes de proteínas, los tRNA están presentes. Los genes de ARNt mitocondrial tienen secuencias diferentes de los ARNt nucleares, pero se han encontrado similares a los ARNt mitocondriales en los cromosomas nucleares con una gran similitud de secuencia.

En los animales, el genoma mitocondrial suele ser un único cromosoma circular de aproximadamente 16 kb de longitud y 37 genes. Los genes, aunque muy conservados, pueden variar en su ubicación. Curiosamente, este patrón no se encuentra en el piojo del cuerpo humano ( Pediculus humanus ). En cambio, este genoma mitocondrial está organizado en 18 cromosomas minicirculares, cada uno de los cuales tiene una longitud de 3 a 4 kb y tiene de uno a tres genes. Este patrón también se encuentra en otros piojos chupadores, pero no en los piojos masticadores. Se ha demostrado que se produce una recombinación entre los minicromosomas.

Código genético alternativo

Organismo	codón	Estándar	mitocondrias
Mamíferos	AGA, AGG	Arginina	codón de parada
Invertebrados	AGA, AGG	Arginina	serina
hongos	ACU	leucina	treonina
Todo lo anterior	AUA	isoleucina	metionina
UGA	codón de parada	triptófano

Si bien se habían predicho ligeras variaciones en el código genético estándar, no se descubrió ninguna hasta 1979, cuando los investigadores que estudiaban los genes mitocondriales humanos determinaron que usaban un código alternativo. No obstante, las mitocondrias de muchos otros eucariotas, incluida la mayoría de las plantas, utilizan el código estándar. Desde entonces, se han descubierto muchas variantes leves, incluidos varios códigos mitocondriales alternativos. Además, los codones AUA, AUC y AUU son codones de inicio permitidos.

Algunas de estas diferencias deben considerarse pseudocambios en el código genético debido al fenómeno de la edición del ARN, que es común en las mitocondrias. En plantas superiores, se pensó que CGG codificaba para triptófano y no para arginina; sin embargo, se descubrió que el codón en el ARN procesado era el codón UGG, consistente con el código genético estándar para el triptófano. Es de destacar que el código genético mitocondrial de los artrópodos ha experimentado una evolución paralela dentro de un filo, con algunos organismos traduciendo únicamente AGG a lisina.

Replicación y herencia

Las mitocondrias se dividen por fisión mitocondrial, una forma de fisión binaria que también realizan las bacterias.aunque el proceso está estrictamente regulado por la célula eucariota huésped e implica la comunicación y el contacto entre varios otros orgánulos. La regulación de esta división difiere entre eucariotas. En muchos eucariotas unicelulares, su crecimiento y división están ligados al ciclo celular. Por ejemplo, una sola mitocondria puede dividirse sincrónicamente con el núcleo. Este proceso de división y segregación debe controlarse estrictamente para que cada célula hija reciba al menos una mitocondria. En otros eucariotas (en los mamíferos, por ejemplo), las mitocondrias pueden replicar su ADN y dividirse principalmente en respuesta a las necesidades energéticas de la célula, más que en fase con el ciclo celular. Cuando las necesidades de energía de una célula son altas, las mitocondrias crecen y se dividen. Cuando el uso de energía es bajo, las mitocondrias se destruyen o se vuelven inactivas. En tales ejemplos, las mitocondrias aparentemente se distribuyen al azar a las células hijas durante la división del citoplasma. La dinámica mitocondrial, el equilibrio entre la fusión y la fisión mitocondrial, es un factor importante en las patologías asociadas con varias enfermedades.

La hipótesis de la fisión binaria mitocondrial se ha basado en la visualización por microscopía de fluorescencia y microscopía electrónica de transmisión convencional (TEM). La resolución de la microscopía de fluorescencia (~200 nm) es insuficiente para distinguir detalles estructurales, como la doble membrana mitocondrial en la división mitocondrial o incluso para distinguir mitocondrias individuales cuando varias están juntas. TEM convencional también tiene algunas limitaciones técnicas en la verificación de la división mitocondrial. La tomografía crioelectrónica se utilizó recientemente para visualizar la división mitocondrial en células intactas hidratadas congeladas. Reveló que las mitocondrias se dividen por gemación.

Los genes mitocondriales de un individuo se heredan solo de la madre, con raras excepciones. En los seres humanos, cuando un óvulo es fertilizado por un espermatozoide, las mitocondrias y, por lo tanto, el ADN mitocondrial, generalmente provienen solo del óvulo. Las mitocondrias del espermatozoide ingresan al óvulo, pero no aportan información genética al embrión. En cambio, las mitocondrias paternas se marcan con ubiquitina para seleccionarlas para su posterior destrucción dentro del embrión. El óvulo contiene relativamente pocas mitocondrias, pero estas mitocondrias se dividen para poblar las células del organismo adulto. Este modo se ve en la mayoría de los organismos, incluida la mayoría de los animales. Sin embargo, las mitocondrias en algunas especies a veces se pueden heredar por vía paterna. Esta es la norma entre ciertas plantas coníferas, aunque no en pinos y tejos.Para Mytilids, la herencia paterna solo ocurre dentro de los machos de la especie. Se ha sugerido que ocurre en un nivel muy bajo en humanos.

La herencia uniparental genera pocas oportunidades para la recombinación genética entre diferentes linajes de mitocondrias, aunque una sola mitocondria puede contener de 2 a 10 copias de su ADN. La recombinación que se lleva a cabo mantiene la integridad genética en lugar de mantener la diversidad. Sin embargo, hay estudios que muestran evidencia de recombinación en el ADN mitocondrial. Está claro que las enzimas necesarias para la recombinación están presentes en células de mamífero. Además, la evidencia sugiere que las mitocondrias animales pueden sufrir una recombinación. Los datos son más controvertidos en humanos, aunque existe evidencia indirecta de recombinación.

Se puede esperar que las entidades que experimentan herencia uniparental y con poca o ninguna recombinación estén sujetas al trinquete de Muller, la acumulación de mutaciones perjudiciales hasta que se pierde la funcionalidad. Las poblaciones animales de mitocondrias evitan esta acumulación a través de un proceso de desarrollo conocido como el cuello de botella del ADNmt. El cuello de botella aprovecha los procesos estocásticos en la célula para aumentar la variabilidad de célula a célula en la carga mutante a medida que se desarrolla un organismo: un solo óvulo con alguna proporción de ADNmt mutante produce un embrión en el que diferentes células tienen diferentes cargas mutantes. La selección a nivel celular puede entonces actuar para eliminar aquellas células con más ADNmt mutante, lo que conduce a una estabilización o reducción de la carga mutante entre generaciones. Se debate el mecanismo subyacente al cuello de botella,con un metaestudio matemático y experimental reciente que proporciona evidencia de una combinación de partición aleatoria de mtDNA en divisiones celulares y rotación aleatoria de moléculas de mtDNA dentro de la célula.

Reparación de ADN

Las mitocondrias pueden reparar el daño oxidativo del ADN por mecanismos análogos a los que ocurren en el núcleo celular. Las proteínas empleadas en la reparación del mtDNA están codificadas por genes nucleares y se translocan a la mitocondria. Las vías de reparación del ADN en las mitocondrias de los mamíferos incluyen la reparación por escisión de bases, la reparación de roturas de doble cadena, la inversión directa y la reparación de desajustes. Alternativamente, el daño del ADN puede evitarse, en lugar de repararse, mediante la síntesis de translesión.

De los diversos procesos de reparación del ADN en las mitocondrias, la vía de reparación por escisión de bases ha sido la más estudiada. La reparación por escisión de bases se lleva a cabo mediante una secuencia de pasos catalizados por enzimas que incluyen el reconocimiento y la escisión de una base de ADN dañada, la eliminación del sitio abásico resultante, el procesamiento final, el llenado de huecos y la ligadura. Un daño común en el mtDNA que se repara mediante la reparación por escisión de base es la 8-oxoguanina producida por oxidación de guanina.

Las roturas de doble cadena pueden repararse mediante reparación recombinante homóloga tanto en el ADNmt de mamíferos como en el ADNmt de plantas. Las roturas de doble cadena en el mtDNA también pueden repararse mediante la unión de extremos mediada por microhomología. Aunque existe evidencia de los procesos de reparación de reversión directa y reparación de desajustes en el mtDNA, estos procesos no están bien caracterizados.

Falta de ADN mitocondrial

Algunos organismos han perdido por completo el ADN mitocondrial. En estos casos, los genes codificados por el ADN mitocondrial se han perdido o transferido al núcleo. Cryptosporidium tiene mitocondrias que carecen de ADN, presumiblemente porque todos sus genes se han perdido o transferido. En Cryptosporidium, las mitocondrias tienen un sistema de generación de ATP alterado que hace que el parásito sea resistente a muchos inhibidores mitocondriales clásicos como el cianuro, la azida y la atovacuona. Se han encontrado mitocondrias que carecen de su propio ADN en un dinoflagelado parásito marino del género Amoebophyra. Este microorganismo, A. cerati, tiene mitocondrias funcionales que carecen de genoma. En especies relacionadas, el genoma mitocondrial todavía tiene tres genes, pero en A. cerati solo se encuentra un único gen mitocondrial, el gen de la citocromo c oxidasa I ( cox1 ), que ha migrado al genoma del núcleo.

Estudios de genética de poblaciones

La casi ausencia de recombinación genética en el ADN mitocondrial lo convierte en una fuente útil de información para el estudio de la genética de poblaciones y la biología evolutiva. Debido a que todo el ADN mitocondrial se hereda como una sola unidad o haplotipo, las relaciones entre el ADN mitocondrial de diferentes individuos se pueden representar como un árbol genético. Los patrones en estos árboles de genes se pueden usar para inferir la historia evolutiva de las poblaciones. El ejemplo clásico de esto está en la genética evolutiva humana, donde el reloj molecular puede usarse para proporcionar una fecha reciente para la Eva mitocondrial. Esto a menudo se interpreta como un fuerte apoyo a una reciente expansión humana moderna fuera de África.Otro ejemplo humano es la secuenciación del ADN mitocondrial de huesos de neandertal. La distancia evolutiva relativamente grande entre las secuencias de ADN mitocondrial de los neandertales y los humanos vivos se ha interpretado como evidencia de la falta de mestizaje entre los neandertales y los humanos modernos.

Sin embargo, el ADN mitocondrial refleja solo la historia de las hembras en una población. Esto se puede superar parcialmente mediante el uso de secuencias genéticas paternas, como la región no recombinante del cromosoma Y.

Las mediciones recientes del reloj molecular para el ADN mitocondrial informaron un valor de 1 mutación cada 7884 años que se remonta al ancestro común más reciente de humanos y simios, lo que es consistente con las estimaciones de las tasas de mutación del ADN autosómico (10 por base por generación).

Disfunción y enfermedad

Enfermedades mitocondriales

El daño y posterior disfunción en las mitocondrias es un factor importante en una variedad de enfermedades humanas debido a su influencia en el metabolismo celular. Los trastornos mitocondriales a menudo se presentan como trastornos neurológicos, incluido el autismo. También pueden manifestarse como miopatía, diabetes, endocrinopatía múltiple y una variedad de otros trastornos sistémicos. Las enfermedades causadas por mutaciones en el mtDNA incluyen el síndrome de Kearns-Sayre, el síndrome de MELAS y la neuropatía óptica hereditaria de Leber.En la gran mayoría de los casos, estas enfermedades son transmitidas por una mujer a sus hijos, ya que el cigoto deriva sus mitocondrias y, por lo tanto, su ADNmt del óvulo. Se cree que enfermedades como el síndrome de Kearns-Sayre, el síndrome de Pearson y la oftalmoplejía externa progresiva se deben a reordenamientos del ADNmt a gran escala, mientras que otras enfermedades como el síndrome MELAS, la neuropatía óptica hereditaria de Leber, el síndrome MERRF y otras se deben a mutaciones puntuales. en el ADNmt.

También se ha informado que las células cancerosas tolerantes a fármacos tienen un mayor número y tamaño de mitocondrias, lo que sugiere un aumento en la biogénesis mitocondrial. Curiosamente, un estudio reciente en Nature Nanotechnology ha informado que las células cancerosas pueden secuestrar las mitocondrias de las células inmunitarias a través de nanotubos de túneles físicos.

En otras enfermedades, los defectos en los genes nucleares conducen a la disfunción de las proteínas mitocondriales. Este es el caso de la ataxia de Friedreich, la paraplejia espástica hereditaria y la enfermedad de Wilson. Estas enfermedades se heredan en una relación de dominancia, como se aplica a la mayoría de las otras enfermedades genéticas. Una variedad de trastornos pueden ser causados ​​por mutaciones nucleares de las enzimas de fosforilación oxidativa, como la deficiencia de coenzima Q10 y el síndrome de Barth. Las influencias ambientales pueden interactuar con predisposiciones hereditarias y causar enfermedades mitocondriales. Por ejemplo, puede haber un vínculo entre la exposición a pesticidas y la aparición posterior de la enfermedad de Parkinson. Otras patologías con etiología que involucra disfunción mitocondrial incluyen esquizofrenia, trastorno bipolar, demencia, enfermedad de Alzheimer,enfermedad de Parkinson, epilepsia, accidente cerebrovascular, enfermedad cardiovascular, síndrome de fatiga crónica, retinitis pigmentosa y diabetes mellitus.

El estrés oxidativo mediado por las mitocondrias juega un papel en la miocardiopatía en los diabéticos tipo 2. El aumento de la entrega de ácidos grasos al corazón aumenta la absorción de ácidos grasos por parte de los cardiomiocitos, lo que resulta en una mayor oxidación de ácidos grasos en estas células. Este proceso aumenta los equivalentes reductores disponibles para la cadena de transporte de electrones de las mitocondrias, lo que finalmente aumenta la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS). Las ROS aumentan las proteínas desacopladoras (UCP) y potencian la fuga de protones a través del translocador de nucleótidos de adenina (ANT), cuya combinación desacopla las mitocondrias. El desacoplamiento aumenta el consumo de oxígeno por parte de las mitocondrias, lo que agrava el aumento de la oxidación de ácidos grasos. Esto crea un círculo vicioso de desacoplamiento; además, aunque aumenta el consumo de oxígeno, La síntesis de ATP no aumenta proporcionalmente porque las mitocondrias están desacopladas. Una menor disponibilidad de ATP finalmente da como resultado un déficit de energía que se presenta como una eficiencia cardíaca reducida y disfunción contráctil. Para agravar el problema, la liberación alterada de calcio del retículo sarcoplásmico y la recaptación mitocondrial reducida limitan los niveles citosólicos máximos del ion de señalización importante durante la contracción muscular. La disminución de la concentración de calcio intramitocondrial aumenta la activación de la deshidrogenasa y la síntesis de ATP. Entonces, además de una síntesis de ATP más baja debido a la oxidación de ácidos grasos, la síntesis de ATP también se ve afectada por una señalización de calcio deficiente, lo que causa problemas cardíacos a los diabéticos. Para agravar el problema, la liberación alterada de calcio del retículo sarcoplásmico y la recaptación mitocondrial reducida limitan los niveles citosólicos máximos del ion de señalización importante durante la contracción muscular. La disminución de la concentración de calcio intramitocondrial aumenta la activación de la deshidrogenasa y la síntesis de ATP. Entonces, además de una síntesis de ATP más baja debido a la oxidación de ácidos grasos, la síntesis de ATP también se ve afectada por una señalización de calcio deficiente, lo que causa problemas cardíacos a los diabéticos. Para agravar el problema, la liberación alterada de calcio del retículo sarcoplásmico y la recaptación mitocondrial reducida limitan los niveles citosólicos máximos del ion de señalización importante durante la contracción muscular. La disminución de la concentración de calcio intramitocondrial aumenta la activación de la deshidrogenasa y la síntesis de ATP. Entonces, además de una síntesis de ATP más baja debido a la oxidación de ácidos grasos, la síntesis de ATP también se ve afectada por una señalización de calcio deficiente, lo que causa problemas cardíacos a los diabéticos.

Relaciones con el envejecimiento

Puede haber alguna fuga de los electrones transferidos en la cadena respiratoria para formar especies reactivas de oxígeno. Se pensó que esto resultaba en un estrés oxidativo significativo en las mitocondrias con altas tasas de mutación del ADN mitocondrial. Los vínculos hipotéticos entre el envejecimiento y el estrés oxidativo no son nuevos y se propusieron en 1956, que luego se perfeccionó en la teoría del envejecimiento de los radicales libres mitocondriales. Se pensaba que se producía un círculo vicioso, ya que el estrés oxidativo conduce a mutaciones en el ADN mitocondrial, lo que puede provocar anomalías enzimáticas y más estrés oxidativo.

Una serie de cambios pueden ocurrir en las mitocondrias durante el proceso de envejecimiento. Los tejidos de humanos ancianos muestran una disminución de la actividad enzimática de las proteínas de la cadena respiratoria. Sin embargo, el mtDNA mutado solo se puede encontrar en aproximadamente el 0,2% de las células muy viejas. Se ha planteado la hipótesis de que grandes deleciones en el genoma mitocondrial conducen a altos niveles de estrés oxidativo y muerte neuronal en la enfermedad de Parkinson. También se ha demostrado que la disfunción mitocondrial ocurre en la esclerosis lateral amiotrófica.

Dado que las mitocondrias desempeñan un papel fundamental en la función ovárica, al proporcionar el ATP necesario para el desarrollo desde la vesícula germinal hasta el ovocito maduro, una función disminuida de las mitocondrias puede provocar inflamación, lo que resulta en insuficiencia ovárica prematura y envejecimiento acelerado de los ovarios. La disfunción resultante se refleja luego en daño cuantitativo (como el número de copias de mtDNA y las deleciones de mtDNA), cualitativo (como mutaciones y roturas de cadenas) y oxidativo (como mitocondrias disfuncionales debido a ROS), que no solo son relevantes en el envejecimiento ovárico, pero perturban la diafonía entre ovocitos y cúmulos en el ovario, están vinculados a trastornos genéticos (como el X frágil) y pueden interferir con la selección de embriones.

Historia

Las primeras observaciones de estructuras intracelulares que probablemente representaban mitocondrias fueron publicadas en 1857 por el fisiólogo Albert von Kolliker. Richard Altmann, en 1890, los estableció como orgánulos celulares y los llamó "bioblastos". En 1898, Carl Benda acuñó el término "mitocondria" del griego μίτος, mitos, "hilo", y χονδρίον, chondrion, "gránulo". Leonor Michaelis descubrió que Janus green se puede usar como una tinción supravital para las mitocondrias en 1900. En 1904, Friedrich Meves, hizo la primera observación registrada de mitocondrias en plantas en células del nenúfar blanco, Nymphaea alba.y en 1908, junto con Claudius Regaud, sugirió que contenían proteínas y lípidos. Benjamin F. Kingsbury, en 1912, las relacionó por primera vez con la respiración celular, pero basándose casi exclusivamente en observaciones morfológicas. En 1913, Otto Heinrich Warburg relacionó las partículas de extractos de hígado de cobayo con la respiración, a la que llamó "grana". Warburg y Heinrich Otto Wieland, que también habían postulado un mecanismo de partículas similar, discreparon sobre la naturaleza química de la respiración. No fue hasta 1925, cuando David Keilin descubrió los citocromos, que se describió la cadena respiratoria.

En 1939, los experimentos con células musculares trituradas demostraron que la respiración celular usando una molécula de oxígeno puede formar cuatro moléculas de trifosfato de adenosina (ATP), y en 1941, Fritz desarrolló el concepto de los enlaces de fosfato de ATP como una forma de energía en el metabolismo celular. Albert Lipman. En los años siguientes, se elaboró ​​más el mecanismo detrás de la respiración celular, aunque se desconocía su vínculo con las mitocondrias.La introducción del fraccionamiento de tejidos por parte de Albert Claude permitió aislar las mitocondrias de otras fracciones celulares y realizar análisis bioquímicos solo en ellas. En 1946 concluyó que la citocromo oxidasa y otras enzimas responsables de la cadena respiratoria estaban aisladas de la mitocondria. Eugene Kennedy y Albert Lehninger descubrieron en 1948 que las mitocondrias son el sitio de fosforilación oxidativa en eucariotas. Con el tiempo, el método de fraccionamiento se desarrolló aún más, mejorando la calidad de las mitocondrias aisladas, y se determinó que en las mitocondrias se producían otros elementos de la respiración celular.

Las primeras micrografías electrónicas de alta resolución aparecieron en 1952, reemplazando las tinciones de Janus Green como la forma preferida de visualizar las mitocondrias. Esto condujo a un análisis más detallado de la estructura de las mitocondrias, incluida la confirmación de que estaban rodeadas por una membrana. También mostró una segunda membrana dentro de las mitocondrias que se plegaba en crestas que dividían la cámara interna y que el tamaño y la forma de las mitocondrias variaban de una célula a otra.

El término popular "powerhouse of the cell" fue acuñado por Philip Siekevitz en 1957.

En 1967 se descubrió que las mitocondrias contenían ribosomas. En 1968, se desarrollaron métodos para mapear los genes mitocondriales, y el mapa genético y físico del ADN mitocondrial de levadura se completó en 1976.