Miotonina-proteína quinasa

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La proteína quinasa miotonina (MT-PK), también conocida como proteína quinasa de la distrofia miotónica (MDPK) o proteína quinasa de la distrofia miotónica (DMPK), es una enzima que, en los humanos, está codificada por el gen DMPK.

El producto del gen DMPK es una proteína quinasa Ser/Thr homóloga a las quinasas activadas por p21 de MRCK y a la familia de las quinasas Rho. Los datos obtenidos mediante anticuerpos que detectan isoformas específicas de DMPK indican que la isoforma más abundante de DMPK es una proteína de 80 kDa expresada casi exclusivamente en los músculos liso, esquelético y cardíaco. Esta quinasa existe tanto en forma asociada a la membrana como soluble en muestras de ventrículo izquierdo humano. Los diferentes extremos C de DMPK que surgen del splicing alternativo determinan su localización en el retículo endoplasmático, la mitocondria o el citosol en células COS-1 transfectadas. Entre los sustratos para DMPK propuestos en estudios in vitro se encuentran el fosfoleman, el receptor de dihidropiridina y la subunidad diana de la miosina fosfatasa. Sin embargo, aún no se ha demostrado in vivo la fosforilación de estos sustratos por DMPK, y no está claro el vínculo entre estos sustratos y las manifestaciones clínicas de la distrofia miotónica (DM).

Función

La miotonina-proteína quinasa es una serina-treonina quinasa estrechamente relacionada con otras quinasas que interactúan con miembros de la familia Rho de pequeñas GTPasas. Los sustratos de esta enzima incluyen la miogenina, la subunidad beta de los canales de calcio de tipo L, y el fosfoleman. Aunque se desconoce su función específica, parece desempeñar un papel importante en las células musculares, cardíacas y cerebrales. Esta proteína podría estar involucrada en la comunicación intracelular. También parece regular la producción y función de estructuras importantes dentro de las células musculares al interactuar con otras proteínas. Por ejemplo, se ha demostrado que la proteína quinasa de la distrofia miotónica desactiva (inhibe) parte de una proteína muscular llamada miosina fosfatasa. La miosina fosfatasa es una enzima que participa en la contracción y relajación muscular.

Estructura

La proteína quinasa de Dystrophia myotonica (DMPK) es una serina/treonina quinasa compuesta por un dominio quinasa y un dominio superenrollado que participa en la multimerización. La estructura cristalina del dominio quinasa de DMPK unido al inhibidor bisindolilmaleimida VIII (BIM-8) reveló una enzima dimérica asociada a un dominio de dimerización conservado. La afinidad de dimerización sugirió que el dominio quinasa por sí solo es insuficiente para la dimerización in vivo y que los dominios superenrollados son necesarios para la formación estable de dímeros. El dominio quinasa presenta una conformación activa, con una hélice aC completamente ordenada y correctamente posicionada, y residuos catalíticos en una conformación competente para la catálisis. El motivo hidrofóbico conservado en la extensión C-terminal del dominio quinasa está unido al lóbulo N-terminal del dominio quinasa, a pesar de no estar fosforilado.

Significado clínico

La región 3' no traducida de este gen contiene de 5 a 37 copias de una repetición del trinucleótido CTG. La expansión de este motivo inestable a 50-5000 copias causa distrofia miotónica tipo I, cuya gravedad aumenta con el aumento del número de copias del elemento repetido. La expansión de la repetición se asocia con la condensación de la estructura local de la cromatina, lo que altera la expresión de los genes en esta región. A medida que se replica la repetición DMPK, el bucle de horquilla que se forma provoca la expansión de la repetición (a) o la contracción (b).
Las repeticiones de CTG se encuentran en el UTR 3' del gen DMPK. Mediante la formación de los lazos de horquilla, las repeticiones se contraen o se expanden.
La distrofia miotónica (DM) 1 es un trastorno neuromuscular autosómico dominante que afecta aproximadamente a 1 de cada 8000 personas. Las personas afectadas presentan una amplia gama de síntomas, como miotonía, debilidad y atrofia del músculo esquelético, anomalías de la conducción cardíaca y cataratas. A pesar de la clonación del locus, el complejo fenotipo de la DM ha resultado difícil de interpretar, y el papel exacto de la DMPK en su patogénesis sigue sin estar claro.

Interacciones

Se ha demostrado que la proteína quinasa de la distrofia miotónica interactúa con HSPB2 y RAC1.

Reglamento

La estrecha relación de la DMPK con las Rho-quinasas ha llevado a la especulación sobre si la actividad de la DMPK podría estar regulada in vivo por proteínas G pequeñas, en particular de la familia Rho. Aunque la DMPK carece de sitios de unión obvios para la G conocida, los oligómeros de DMPK-1 presentan una baja actividad catalítica basal debido a la presencia del dominio autoinhibitorio C-terminal (AI). Una proteasa (P) dentro de la membrana escinde la DMPK-1, eliminando los dominios autoinhibitorios C-terminales y de asociación a la membrana, y liberando la DMPK-2 citosólica basalmente activa. Este proceso produciría la activación a largo plazo de la quinasa. La activación a corto plazo de DMPK-1 y DMPK-2 podría estar mediada por la interacción transitoria con una GTPasa pequeña (G).Se ha propuesto un modelo general que explica la oligomerización, el procesamiento y la regulación de la DMPK. En este modelo, la activación transitoria de la actividad quinasa ocurriría en respuesta a segundos mensajeros de la proteína G, mientras que la activación a largo plazo de la DMPK podría estar mediada por una proteasa asociada a la membrana que escinde la DMPK-1 para liberar la DMPK-2 citosólica en una forma persistentemente activada. Se ha demostrado que la activación persistente de las serina/treonina quinasas desempeña un papel en la determinación del destino celular, así como en la producción de memoria en el sistema nervioso. En este sentido, la DMPK podría ser similar a la PKA y la PKC, dos quinasas que pueden activarse transitoriamente en respuesta a segundos mensajeros o persistentemente mediante la eliminación proteolítica de un dominio autoinhibitorio. Por lo tanto, este modelo sugiere que las dos formas endógenas de la DMPK podrían poseer diferentes actividades, localizaciones, reguladores y sustratos, y realizar funciones fisiológicas distintas.

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