Miocilina

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La miocilina, respuesta a glucocorticoides inducible por malla trabecular (TIGR), también conocida como MYOC, es una proteína codificada por el gen MYOC en humanos. Las mutaciones en MYOC son una causa importante de glaucoma.

Ubicación genética

La ubicación citogenética del gen MYOC humano se encuentra en el brazo largo (q) del cromosoma 1, concretamente en la posición 24.3 (1q24.3). Su ubicación molecular comienza en 171.635.417 pb y termina en 171.652.63 pb del cromosoma 1 (anotación: GRCh38.p12) (ensamblaje).

Características de la proteína

La miocilina es una proteína con un peso de 55 kDa (504 aminoácidos) y una propiedad ácida general, producto del primer gen vinculado al glaucoma primario de ángulo abierto (GPAA).

Estructura de proteínas

La proteína se compone de dos dominios de plegamiento: el dominio tipo cremallera de leucina en el extremo N-terminal y un dominio tipo olfactomedina en el extremo C-terminal. Se sabe que el dominio en el extremo N-terminal tiene una homología del 77,6 % con la cadena pesada de miosina de Dictyostelium discoideum y del 25 % con la cadena pesada de β-miosina cardíaca. El gen codifica tres exones diferentes, cada uno con dominios estructurales y funcionales distintos.El extremo N-terminal está codificado por el exón 1 y contiene el motivo estructural de la cremallera de leucina, que consta de 50 residuos de aminoácidos (117-169 aminoácidos). El motivo se encuentra en una hélice α, lo que mejora la unión de la proteína. El nombre del dominio surge debido a la presencia de repeticiones periódicas de leucina y arginina en la hélice α. El dominio de la cremallera de leucina también contiene las interacciones miocilina-miocilina entre los residuos de aminoácidos 117-166. El exón 2 codifica la región central de la proteína en los residuos de aminoácidos 203-245; sin embargo, no se encuentran dominios estructurales ni funcionales en esta región. El exón 3 codifica el extremo C-terminal de la miocilina y se ha descubierto que contiene el dominio similar a la olfactomedina. La olfactomedina es una proteína de la matriz extracelular sin una función definida, pero se encuentra abundantemente en el neuroepitelio olfativo. En la proteína miocilina, el dominio consiste en un único enlace disulfuro que conecta dos residuos de cisteína (aminoácidos 245 y 433).

Localización de proteínas

La miocilina se localiza específicamente en la raíz ciliar y el cuerpo basal, que se conecta al cilio de las células fotorreceptoras en el retículo endoplasmático rugoso. Esta proteína, distribuida intracelularmente, se procesa en el retículo endoplasmático (RE) y se secreta al humor acuoso. Solo se importa a la malla trabecular mitocondrial. En el espacio extracelular, aparece en las células de la malla trabecular mediante un mecanismo no convencional asociado con vesículas similares a exosomas. La miocilina se localiza en el aparato de Golgi de los fibroblastos corneales y las células endoteliales del canal de Schlemm.

Proteína de procesamiento

Varias isoformas se producen debido a procesos de modificación postraduccional, como la glicosilación y la palmitoilación. El gen experimenta N-glicosilación en el sitio Asn-Glu-Ser (57-59 aminoácidos) y O-glicosilación en toda la proteína en los sitios Ser-Pro, Pro-Ser, Thr-Xaa-Xaa-Pro y Ser-Xaa-Xaa-Xaa-Pro.

La miocilina también sufre una escisión proteolítica en el retículo endoplasmático, en el residuo Arg-226. Este proceso de escisión depende del calcio y da lugar a dos fragmentos. Un fragmento contiene el dominio similar a la olfactomedina C-terminal (35 kDa) y el otro, el dominio similar a la cremallera de leucina N-terminal (20 kDa).

Función

MYOC codifica la proteína miocilina. Se desconoce su función precisa, pero normalmente se secreta en el humor acuoso del ojo. Las mutaciones de MYOC, que provocan la acumulación de miocilina en las células de la malla trabecular, son una causa común de glaucoma. La mayoría de las mutaciones de MYOC identificadas en pacientes con glaucoma son heterocigotas y se limitan al dominio olfactomedina, codificado por el exón 3.

Se cree que la miocilina desempeña un papel en la función citoesquelética. La MYOC se expresa en muchos tejidos oculares, incluyendo la malla trabecular, y se ha descubierto que es la proteína de respuesta inducible por glucocorticoides (TIGR) de la malla trabecular. La malla trabecular es un tejido ocular especializado esencial para la regulación de la presión intraocular, y se han identificado mutaciones en la MYOC como la causa del glaucoma de ángulo abierto hereditario de inicio juvenil.La investigación científica ha descubierto que la función de la miocilina está vinculada a otras proteínas, lo que la convierte en parte de un complejo proteico. La isoforma 1B1 (CYP1B1) de la proteína del citocromo P450 ha mostrado interacción con la miocilina. El CYP1B1 también se encuentra en diversas estructuras del ojo, como la malla trabecular y el cuerpo ciliar.

Mutaciones y enfermedades asociadas

Se ha informado que diferentes mutaciones en el gen MYOC se asocian con el glaucoma 1 de ángulo abierto (GLC1A) y el glaucoma 3 congénito primario (GLC3A).

Glaucoma 1, ángulo abierto (GLC1A)

El glaucoma 1 es una forma de glaucoma primario de ángulo abierto (GPAA), que se caracteriza por un patrón específico de defectos en el nervio óptico, lo que causa defectos visuales. La enfermedad provoca que un ángulo en la cámara anterior del ojo quede abierto, lo que a su vez provoca un aumento de la presión intraocular. Si bien el aumento de la presión intraocular es un factor importante en el glaucoma, la enfermedad puede presentarse independientemente de esta. Además, el daño al nervio óptico se ha clasificado como irreversible porque no presenta síntomas aparentes (asintomático) hasta sus últimas etapas.

Glaucoma 3, primario congénito (GLC3A)

El glaucoma 3 se origina debido a mutaciones en los loci genéticos distintivos de MYOC. Esta mutación contribuye a la GLC3A mediante herencia digénica con la proteína CYP1B1. Esta mutación da lugar a una forma autosómica recesiva de glaucoma congénito primario (GCP). La enfermedad se inicia al nacer o en la primera infancia debido al aumento de la presión intraocular, globos oculares grandes (buftalmos) y edema corneal. La progresión de la enfermedad causa defectos en la malla trabecular y el ángulo de la cámara anterior del ojo, lo que impide el drenaje del humor acuoso.

Frecuencia general de mutaciones causantes de enfermedades en MYOC en diferentes razas
Carrera	Frecuencia de ocurrencia (%)
África	4.44
Asia	3.30
Cáucaso	3.86

Significado clínico

El gen MYOC contiene una secuencia señal para la secreción y se secreta al humor acuoso del ojo a través de la malla trabecular. Se encuentran mutaciones en el gen MYOC en el 4% de los casos de glaucoma primario de ángulo abierto de inicio en la edad adulta y en más del 10% de los casos de glaucoma primario de ángulo abierto de inicio en la juventud. La sobreexpresión o subexpresión de MYOC no causa glaucoma. Sin embargo, el gen MYOC también contiene una secuencia señal, normalmente inactiva, que dirige las proteínas intracelulares a los peroxisomas. Las mutaciones asociadas al glaucoma activan dicha secuencia señal y dirigen la miocilina a los peroxisomas, donde se acumula en la célula, en lugar de secretarse. La disminución de la secreción y el aumento de la acumulación parecen ser los primeros pasos del glaucoma asociado a la miocilina.Un estudio que empleó un enfoque iterativo basado en la similitud de ligandos y bolsillos para el cribado virtual de ligandos predijo ligantes de moléculas pequeñas para el dominio de olfactomedina de la miocilina humana. Las predicciones se evaluaron posteriormente mediante fluorimetría diferencial de barrido.

Interacciones

Se ha demostrado que MYOC interactúa con las siguientes proteínas:

OLFM3
FN1
NRCAM
GLDN
NFASC
MYL2
SFRP1
FRZB
FZD7
FZD10
FZD1
WIF1
SNTA1
ERBB2
ERBB3
SNCG

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Más lectura

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