Minoxidil
Minoxidil es un medicamento utilizado para el tratamiento de la presión arterial alta y la caída del cabello. Es un vasodilatador antihipertensivo. Está disponible como medicamento genérico con receta en forma de tableta oral y sin receta como líquido o espuma tópica.
Usos médicos
El minoxidil, cuando se utiliza para la hipertensión, generalmente se reserva para su uso en pacientes con hipertensión grave que no pueden responder a al menos dos agentes y un diurético. El minoxidil también se administra generalmente con un diurético de asa para prevenir la retención de sodio y potasio. También puede causar taquicardia refleja y por eso se prescribe junto con un betabloqueante.
Pérdida de cabello
El minoxidil, aplicado tópicamente, se utiliza para el tratamiento de la caída del cabello. Es eficaz para ayudar a promover el crecimiento del cabello en personas con alopecia androgénica independientemente del sexo. Minoxidil debe usarse indefinidamente para brindar soporte continuo a los folículos pilosos existentes y mantener el crecimiento del cabello experimentado.
El minoxidil oral en dosis bajas (LDOM) se usa de forma no autorizada contra la caída del cabello y para promover su crecimiento. Se ha descubierto que el minoxidil oral es una alternativa de tratamiento eficaz y bien tolerada para pacientes que tienen dificultades con las formulaciones tópicas.
Efectos secundarios
El minoxidil aplicado tópicamente generalmente se tolera bien, pero los efectos secundarios comunes incluyen picazón en los ojos, picazón general, irritación en el área tratada y crecimiento de vello no deseado en otras partes del cuerpo.
El alcohol y el propilenglicol presentes en algunas preparaciones tópicas pueden secar el cuero cabelludo, provocando caspa y dermatitis de contacto.
Los efectos secundarios del minoxidil oral pueden incluir hinchazón de la cara y las extremidades, taquicardia o aturdimiento. En animales de laboratorio tratados con minoxidil se han observado lesiones cardíacas, como necrosis focal del músculo papilar y áreas subendocárdicas del ventrículo izquierdo. La pseudoacromegalia es un efecto secundario extremadamente raro reportado con grandes dosis de minoxidil oral.
En 2013 o 2014, una niña de siete años ingresó en un hospital infantil en Toulouse, Francia, después de ingerir accidentalmente una cucharadita de Alopexy (una marca de minoxidil en Francia). El niño vomitó constantemente después de la ingestión y presentó hipotensión y taquicardia durante 40 horas. Los autores del informe sobre el incidente enfatizaron que el producto debe mantenerse fuera del alcance de los niños e instaron a los fabricantes a considerar envases más seguros a prueba de niños.
Farmacología
Mecanismo de acción
El mecanismo por el cual el minoxidil promueve el crecimiento del cabello no se comprende completamente. El minoxidil es un abridor de canales de potasio sensible a la adenosina 5'-trifosfato, que provoca la hiperpolarización de las membranas celulares. En teoría, al ensanchar los vasos sanguíneos y abrir los canales de potasio, permite que llegue más oxígeno, sangre y nutrientes a los folículos. Además, el minoxidil contiene una fracción de óxido nítrico y puede actuar como agonista del óxido nítrico. Esto puede provocar que los folículos en la fase telógena se desprendan, que luego son reemplazados por pelos más gruesos en una nueva fase anágena. Minoxidil es un profármaco que se convierte mediante sulfatación a través de la enzima sulfotransferasa SULT1A1 en su forma activa, sulfato de minoxidil. El efecto del minoxidil está mediado por la adenosina, que desencadena la transducción de señales intracelulares a través de los receptores de adenosina A1 y dos subtipos de receptores de adenosina A2 (receptores A2A y A2B). Minoxidil actúa como activador del canal Kir6/SUR2 tras la unión selectiva a SUR2. La expresión de SUR2B en las células de la papila dérmica podría desempeñar un papel en la producción de adenosina. Minoxidil induce factores de crecimiento celular como VEGF, HGF, IGF-1 y potencia las acciones de HGF e IGF-1 mediante la activación del receptor de sulfonilurea desacoplado en la membrana plasmática de las células de la papila dérmica.
Se han descrito varios efectos in vitro del minoxidil en monocultivos de diversos tipos de células de folículos pilosos y de piel, incluida la estimulación de la proliferación celular, la inhibición de la síntesis de colágeno y la estimulación del factor de crecimiento endotelial vascular. Síntesis de prostaglandinas y expresión de leucotrienos B4.
El minoxidil provoca una redistribución del hierro celular a través de su aparente capacidad para unirse a este ion metálico. Al unir el hierro en una forma reactiva de Fenton, se produciría la producción de radicales hidroxilo intracelulares, pero el minoxidil atraparía y eliminaría inmediatamente el hidroxilo para generar un radical nitroxilo. Se supone que este radical nitroxilo será capaz de reducirse mediante glutatión para reformar minoxidil. Tal proceso circularía hasta que el minoxidil se metabolizara de otro modo y daría como resultado un rápido agotamiento del glutatión con formación de disulfuro de glutatión y, por lo tanto, con un consumo concomitante de NADPH/NADH y otros equivalentes reductores. Minoxidil inhibió la PHD al interferir con la función normal del ascorbato, un cofactor de la enzima, lo que llevó a una estabilización de la proteína HIF-1α y una posterior activación de HIF-1. En un ensayo de angiogénesis in vivo, el minoxidil milimolar aumentó la formación de vasos sanguíneos de una manera dependiente de VEGF. La inhibición del PHD por minoxidil se produce mediante la interrupción de la unión del ascorbato al hierro. La característica estructural de colocar aminas adyacentes al óxido nítrico puede conferir la capacidad del minoxidil milimolar para quelar el hierro, inhibiendo así la PHD. Minoxidil es capaz de inhibir la tetrahidrobiopterina como cofactor de la óxido nítrico sintasa.
El minoxidil estimula la producción de prostaglandina E2 activando la COX-1 y la prostaglandina endoperóxido sintasa-1, pero inhibe la producción de prostaciclina. Además, la expresión del receptor de prostaglandina E2, el gen objetivo más regulado en la vía de la β-catenina de las células DP, fue mejorada por minoxidil, lo que puede permitir que los folículos pilosos crezcan continuamente y mantengan la fase anágena..
Debido a la actividad antifibrótica del minoxidil, la inhibición de la enzima lisil hidroxilasa presente en los fibroblastos puede resultar en la síntesis de un colágeno deficiente en hidroxilisina. Minoxidil también puede estimular potencialmente la elastogénesis en las células del músculo liso aórtico y en los fibroblastos de la piel de una manera dependiente de la dosis. En ratas hipertensas, el minoxidil aumenta el nivel de elastina en las arterias mesentérica, abdominal y renal mediante una disminución de la "elastasa" actividad enzimática en estos tejidos. En ratas, los abridores de canales de potasio disminuyen la entrada de calcio, lo que inhibe la transcripción del gen de elastina a través de la vía de señalización de la proteína activadora 1 de la quinasa 1/2 (ERK 1/2) regulada por señales extracelulares. ERK 1/2 aumenta, a través de la transcripción del gen de la elastina, el contenido de fibras elásticas adecuadamente reticuladas sintetizadas por las células del músculo liso y disminuye el número de células en la aorta.
Minoxidil posee actividad agonista de los receptores adrenérgicos alfa 2, estimula el sistema nervioso simpático periférico (SNS) a través de los reflejos barorreceptores carotídeos y aórticos. La administración de minoxidil también conlleva un aumento de la actividad de la renina plasmática, en gran parte debido a la activación del SNS antes mencionada. Esta activación del eje renina-angiotensina provoca además una mayor biosíntesis de aldosterona; Si bien los niveles de aldosterona en plasma y orina aumentan al comienzo del tratamiento con minoxidil, con el tiempo estos valores tienden a normalizarse, presumiblemente debido a la eliminación metabólica acelerada de aldosterona en asociación con la vasodilatación hepática.
El minoxidil puede estar involucrado en la inhibición de los receptores serotoninérgicos (5-HT2).
El minoxidil podría aumentar la permeabilidad de la barrera hematotumoral de una manera dependiente del tiempo al regular negativamente la expresión de la proteína de unión estrecha y este efecto podría estar relacionado con la vía de señal ROS/RhoA/PI3K/PKB. Minoxidil aumenta significativamente la concentración de ROS en comparación con las células no tratadas.
El tratamiento in vitro con Minoxidil dio como resultado un cambio de 0,22 veces para 5α-R2 (p < 0,0001). Este efecto antiandrogénico del minoxidil, demostrado por una importante regulación negativa de la expresión del gen 5α-R2 en las células HaCaT, puede ser uno de sus mecanismos de acción en la alopecia.
El minoxidil es menos eficaz cuando el área de pérdida de cabello es grande. Además, su eficacia ha sido ampliamente demostrada en hombres más jóvenes que han experimentado pérdida de cabello durante menos de 5 años. El uso de minoxidil está indicado únicamente para la caída del cabello central (vértice). En Estados Unidos se están realizando dos estudios clínicos para un dispositivo médico que podría permitir a los pacientes determinar si es probable que se beneficien de la terapia con minoxidil.
Se ha demostrado que afecciones como el síndrome de Cantú imitan las propiedades farmacológicas del minoxidil.
Química
El minoxidil es un polvo cristalino inodoro, de color blanco a blanquecino (cristales de metanol-acetonitrilo). Cuando se calienta hasta su descomposición, emite vapores tóxicos de óxidos de nitrógeno. Se descompone a 259-261 °C.
Solubilidad (mg/ml): propilenglicol 75, metanol 44, etanol 29, 2-propanol 6,7, dimetilsulfóxido 6,5, agua 2,2, cloroformo 0,5, acetona <0,5, acetato de etilo <0,5, éter dietílico <0,5, benceno <0,5, acetonitrilo <0,5.
pKa={displaystyle mathrm {p} K_{ce {a}=} 4.61
La solución tópica de minoxidil disponible comercialmente debe almacenarse a una temperatura de 20-25 °C. Se ha informado que las formulaciones extemporáneas de minoxidil tienen una estabilidad variable, según el vehículo y el método de preparación, y la FDA solicita que los médicos y farmacéuticos se abstengan de preparar formulaciones tópicas extemporáneas utilizando tabletas de minoxidil disponibles comercialmente. Las tabletas de minoxidil deben almacenarse en recipientes bien cerrados a una temperatura de entre 15 y 30 °C.
El minoxidil, 6-amino-1,2-dihidro-1-hidroxi-2-imino-4-piperidinopirimidina, se sintetiza a partir del ácido barbitúrico, cuya reacción con oxicloruro de fósforo da 2,4,6-tricloropirimidina. Al reaccionar con amonio, este se convierte en 2,4-diamino-6-cloropirimidina. A continuación, la 2,4-diamino-6-cloropirimidina resultante reacciona con 2,4-diclorofenol en presencia de hidróxido de potasio, dando 2,4-diamino-6-(2,4-diclorofenoxi)-pirimidina. La oxidación de este producto con ácido 3-cloroperbenzoico da 3-óxido de 2,4-diamino-6-(2,4-diclorofenoxi)pirimidina, cuyo grupo 2,4-diclorofenoxilo se reemplaza por un grupo piperidina a alta temperatura. dando minoxidil.
Aquí se describe otro enfoque de síntesis:
Los compuestos relacionados con el minoxidil incluyen kopexil (óxido de diaminopirimidina).
Historia
Solicitud inicial
El minoxidil fue desarrollado a finales de la década de 1950 por Upjohn Company (más tarde pasó a formar parte de Pfizer) para tratar las úlceras. En ensayos con perros, el compuesto no curó las úlceras, pero demostró ser un potente vasodilatador. Upjohn sintetizó más de 200 variaciones del compuesto, incluida la que desarrolló en 1963 y la llamó minoxidil. Estos estudios dieron como resultado que la Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE. UU. (FDA) aprobara el minoxidil (con la marca "Loniten") en forma de tabletas orales para tratar la presión arterial alta en 1979.
Crecimiento del cabello
Cuando Upjohn recibió permiso de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE. UU. para probar el nuevo medicamento como medicamento para la hipertensión, se acercaron al Dr. Charles A. Chidsey, profesor asociado de medicina en la Facultad de Medicina de la Universidad de Colorado. Realizó dos estudios, el segundo estudio mostró un crecimiento inesperado del cabello. Desconcertado por este efecto secundario, Chidsey consultó a Guinter Kahn (quien, mientras era residente de dermatología en la Universidad de Miami, había sido el primero en observar e informar el desarrollo del cabello en pacientes que usaban el parche de minoxidil) y discutió la posibilidad de usar minoxidil para tratar la caída del cabello..
Kahn junto con su colega Paul J. Grant MD obtuvieron una cierta cantidad del medicamento y llevaron a cabo su propia investigación, ya que fueron los primeros en observar los efectos secundarios. Ni Upjohn ni Chidsey en ese momento eran conscientes del efecto secundario del crecimiento del cabello. Los dos médicos habían estado experimentando con una solución de minoxidil al 1% mezclada con varios líquidos a base de alcohol. Ambas partes presentaron patentes para usar el medicamento para la prevención de la caída del cabello, lo que resultó en un juicio de una década entre Kahn y Upjohn, que terminó con el nombre de Kahn incluido en una patente consolidada (U.S. #4,596,812 Charles A Chidsey, III y Guinter Kahn) en 1986 y regalías de la empresa tanto a Kahn como a Grant.
Mientras tanto, el efecto del minoxidil en la prevención de la caída del cabello era tan claro que en la década de 1980 los médicos recetaban Loniten sin autorización a sus pacientes calvos.
En agosto de 1988, la FDA aprobó el medicamento para tratar la calvicie en hombres bajo la marca "Rogaine" (La FDA rechazó la primera opción de Upjohn, Regain, por considerarla engañosa). La agencia concluyó que aunque "el producto no funcionará para todos", el 39% de los hombres estudiados tenían "crecimiento de cabello de moderado a denso en la coronilla". "Men'Rogaine", comercializado por Johnson & Johnson perdió la patente el 20 de enero de 2006.
En 1991, Upjohn puso el producto a disposición de las mujeres. "Mujeres Rogaine", comercializado por Johnson & Johnson perdió la patente el 14 de febrero de 2014.
Sociedad y cultura
Economía
En febrero de 1996, la FDA aprobó tanto la venta sin receta del medicamento como la producción de formulaciones genéricas de minoxidil. Upjohn respondió a eso bajando los precios a la mitad del precio del medicamento recetado y lanzando una fórmula recetada de Rogaine al 5% en 1997. En 1998, la FDA aprobó una formulación de minoxidil al 5% para la venta sin receta. La fórmula de espuma en aerosol al 5 % se aprobó para uso médico en los EE. UU. en 2006. Las versiones genéricas de la fórmula de espuma en aerosol al 5 % se aprobaron en 2017.
En 2017, JAMA publicó un estudio de los precios farmacéuticos en cuatro estados de 41 productos de minoxidil de venta libre que estaban "especificados por género". Los autores encontraron que el precio medio de las soluciones de minoxidil era el mismo para mujeres y hombres a pesar de que las formulaciones de las mujeres eran del 2% y las de los hombres del 5%, mientras que el precio medio de las espumas de minoxidil, que eran el 5%, fue un 40% mayor para las mujeres. Los autores señalaron que esta era la primera vez que se mostraba el precio de un medicamento basado en el género.
Nombres de marcas
En junio de 2017, Minoxidil se comercializaba con muchos nombres comerciales en todo el mundo: Alomax, Alopek, Alopexy, Alorexyl, Alostil, Aloxid, Aloxidil, Anagen, Apo-Gain, Axelan, Belohair, Boots Hair Loss Treatment, Botafex, Capillus, Carexidil, Coverit, Da Fei Xin, Dilaine, Dinaxcinco, Dinaxil, Ebersedin, Eminox, Folcare, Follixil, Guayaten, Hair Grow, Hair-Treat, Hairgain, Hairgaine, Hairgrow, Hairway, Headway, Inoxi, Ivix, Keranique, Lacovin, Locemix, Loniten, Lonnoten, Lonolox, Lonoten, Loxon, M E Medic, Maev-Medic, Mandi, Manoxidil, Mantai, Men's Rogaine, Minodil, Minodril, Minostyl, Minovital, Minox, Minoxi, Minoxidil, Minoxidilum, Minoximen, Minoxiten, Minscalp, Mintop, Modil, Morr, Moxidil, Neo-Pruristam, Neocapil, Neoxidil, Nherea, Noxidil, Oxofenil, Pilfud, Pilogro, Pilomin, Piloxidil,Re-Stim, Re-Stim+, Recrea, Regain, Regaine, Regaxidil, Regro, Regroe, Regrou, Regrowth, Relive, Renobell Locion, Reten, Rexidil, Rogaine, Rogan, Si Bi Shen, Splendora, Superminox, Trefostil, Tricolocion, Tricoplus, Tricovivax, Tricoxane, Trugain, Tugain, Unipexil, Vaxdil, Vius, Women&# 39;s Regaine, Xenogrow, Xtreme Boost, Xtreme Boost+, Xue Rui, Ylox y Zeldilon. También se comercializó como fármaco combinado con amifampridina bajo las marcas Gainehair y Hair 4 U, y como combinación con tretinoína y clobetasol bajo la marca Sistema GB.
Usos veterinarios
Se sospecha que el minoxidil es altamente tóxico para los gatos, incluso en pequeñas dosis, ya que se han reportado casos de gatos que mueren poco después de entrar en contacto con cantidades mínimas de la sustancia.