Milnaciprán

Milnacipran (nombres comerciales Ixel, Savella, Dalcipran, Toledomin) es un inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN) utilizado en el tratamiento clínico de la fibromialgia. No está aprobado para el tratamiento clínico del trastorno depresivo mayor en los EE. UU., pero sí en otros países.

Usos médicos

Depresión

En un análisis conjunto de 7 ensayos comparativos con imipramina, se demostró que el milnaciprán y la imipramina tenían una eficacia comparable, mientras que el milnaciprán fue significativamente mejor tolerado. Un análisis conjunto de estudios que compararon milnacipran y ISRS concluyó una eficacia superior para milnacipran con una tolerabilidad similar para milnacipran y ISRS. Un metanálisis más reciente de 6 estudios que involucraron a más de 1000 pacientes no mostró distinción entre milnaciprán y ISRS en cuanto a eficacia o tasas de interrupción, incluida la interrupción por efectos secundarios o falta de eficacia. Un metanálisis de un total de 16 ensayos controlados aleatorios con más de 2200 pacientes concluyó que no había diferencias estadísticamente significativas en eficacia, aceptabilidad y tolerabilidad al comparar milnaciprán con otros agentes antidepresivos. Sin embargo, en comparación con los ATC, un número significativamente menor de pacientes que tomaban milnaciprán abandonaron el tratamiento debido a eventos adversos. Al igual que con otros antidepresivos, pueden transcurrir de 1 a 3 semanas antes de que una acción antidepresiva significativa se vuelva clínicamente evidente.

Control de impulsos

Se descubrió que milnacipran mejora el control de los impulsos en ratas, lo que se ha relacionado con su activación de receptores tipo D₁ en la corteza infralímbica. La depresión se ha asociado con una mayor impulsividad.

Fibromialgia

Durante su desarrollo para la fibromialgia, el milnaciprán se evaluó utilizando un enfoque de respuesta compuesto. Para ser considerado respondedor al criterio de valoración compuesto del "tratamiento de la fibromialgia", cada paciente tenía que mostrar mejoras simultáneas y clínicamente significativas en el dolor, la función física y la impresión global del estado de la enfermedad. Una revisión sistemática realizada en 2015 mostró un alivio moderado para una minoría de personas con fibromialgia. Milnacipran se asoció con un aumento de eventos adversos al suspender el uso del medicamento.

Ansiedad social

Existe cierta evidencia de que el milnaciprán puede ser eficaz para la ansiedad social.

Contraindicaciones

Se debe evitar la administración de milnacipran en personas con lo siguiente:

• Hipersensibilidad conocida al milnacipran (contraindicación absoluta)
• Pacientes menores de 15 años (sin datos clínicos suficientes)
• El tratamiento concomitante con inhibidores MAO irreversibles (por ejemplo, tranylcypromine (Parnate), fenelzina (Nardil), √10 mg selegilina) o glicos digitalis es una contraindicación absoluta.

La administración de milnacipran debe realizarse con precaución en personas con lo siguiente:

• Tratamiento concomitante con epinefrina parenteral, norepinefrina, con clonidina, inhibidores reversibles MAO-A (como moclobemida, toloxatona) o 5-HT_1D-agonistas (por ejemplo, drogas migrañas triptanas)
• Enfermedad renal avanzada (se requiere dosis reducidas)
• Hipertrofia de la glándula prostática (posiblemente inducida por la hesitancia de la micción), con hipertensión y enfermedad cardíaca (la taquicardia puede ser un problema) así como con glaucoma de ángulo abierto.

Milnacipran no debe usarse durante el embarazo porque puede cruzar la barrera placenta y no existen datos clínicos sobre efectos nocivos en humanos y estudios animales. Milnacipran es contraindicado durante la lactancia porque se excreta en la leche, y no se sabe si es dañino para el recién nacido.

Efectos secundarios

Las reacciones adversas que ocurrieron con mayor frecuencia (≥ 5% y mayores que el placebo) fueron náuseas, dolor de cabeza, estreñimiento, mareos, insomnio, sofocos, hiperhidrosis, vómitos, palpitaciones, aumento de la frecuencia cardíaca, sequedad de boca e hipertensión [FDA Savella información de prescripción]. Milnacipran puede tener un impacto significativo en las funciones sexuales, incluida una disminución del deseo y la capacidad sexuales. Milnacipran puede causar dolor en los testículos en los hombres. La incidencia de efectos secundarios cardiovasculares y anticolinérgicos fue significativamente menor en comparación con los ATC, como reveló un estudio controlado con más de 3.300 pacientes. La elevación de las enzimas hepáticas sin signos de enfermedad hepática sintomática ha sido poco frecuente. También se han observado cambios de humor hacia la manía, lo que obliga a interrumpir el tratamiento. En pacientes psicóticos se ha observado la aparición de delirio. Milnacipran tiene una baja incidencia de sedación pero mejora el sueño (tanto la duración como la calidad) en pacientes deprimidos. En pacientes agitados o con pensamientos suicidas suele estar indicado un tratamiento aditivo con sedantes/ansiolíticos. Sin embargo, varios estudios encontraron que no parece existir un "síndrome de activación" y ningún mayor riesgo de tendencias suicidas en el tratamiento con milnacipran; en cambio, se dice que reduce las tendencias suicidas junto con los síntomas depresivos.

Interacciones

• MAOIs — hiperserotonergia (síndrome de eserotonina), crisis hipertensiva potencialmente letal
• 5-HT₁ agonistas del receptor coronario vasoconstricción con riesgo de angina pectoris e infarto miocárdico
• Epinefrina, norepinefrina (también en anestesia local) — crisis hipertensiva y/o posible arritmia cardíaca
• Clonidine — acción antihipertensiva de la clonidina puede ser antagonizada
• Digitalis: aumento de las acciones hemodinámicas
• Triptans — ha habido informes raros de postmarketing de hiperserotonergia (síndrome de la eserotonina). Si el tratamiento concomitante del milnacipran con un triptano está clínicamente justificado, se aconseja una observación cuidadosa del paciente al iniciar o aumentar las dosis.
• Alcohol — no se conocen interacciones; sin embargo, debido a que el minacipran puede causar leve elevación de las enzimas hepáticas, se recomienda precaución; la FDA aconseja contra el uso concomitante del alcohol y el minacipran

Farmacología

Farmacodinamia

El milnaciprán inhibe la recaptación de serotonina y norepinefrina en una proporción de aproximadamente 1:3, respectivamente. El milnaciprán no ejerce acciones significativas sobre los receptores H1, α1, D1, D2 y mACh, ni sobre los sitios de unión de benzodiazepinas y opioides.

Recientemente, se ha descubierto que levomilnacipran, el enantiómero levógiro del milnacipran, actúa como un inhibidor de la enzima 1 que escinde la proteína precursora de amiloide del sitio beta (BACE-1), que es responsable de la formación de placa de β-amiloide y, por lo tanto, puede ser un fármaco potencialmente útil en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Otros inhibidores de BACE-1, como CTS-21166 (ASP1720), MK-8931 y AZD3293 estaban en ensayos clínicos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, pero en ambos casos los ensayos clínicos se suspendieron por falta de resultados positivos. evidencia de una relación beneficio-riesgo favorable y se consideró poco probable que ambos arrojaran resultados satisfactorios.

Farmacocinética

Milnacipran está bien absorbido después de la dosificación oral y tiene una biodisponibilidad del 85%. Las comidas no influyen en la rapidez y el alcance de la absorción. Las concentraciones de plasma de pico se alcanzan 2 horas después de la dosificación oral. La eliminación de la vida media de 8 horas no se incrementa por el deterioro del hígado y la vejez, sino por la enfermedad renal significativa. Milnacipran es conjugado a la glucuronida inactiva y se excreta en la orina como droga no cambiada y conjugada. Sólo se encuentran rastros de metabolitos activos.

Historia

El milnaciprán se aprobó por primera vez para el tratamiento de episodios depresivos mayores en Francia en diciembre de 1996. Actualmente se comercializa (como Ixel) para esta indicación en más de 45 países de todo el mundo, incluidos varios países europeos como Austria. , Bulgaria, Finlandia, Francia, Portugal y Rusia. También está disponible en Japón (como Toledomin) y México (como Dalcipran). Cypress Bioscience compró en 2003 los derechos exclusivos para la aprobación y comercialización del fármaco para cualquier fin en Estados Unidos y Canadá al fabricante Laboratoires Pierre Fabre.

En enero de 2009 la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó el milnacipran (bajo el nombre de la marca) Savella) sólo para el tratamiento de la fibromialgia, lo que lo convierte en el tercer medicamento aprobado para este propósito en los Estados Unidos. En julio y noviembre de 2009, la Agencia Europea de Medicamentos rechazó la autorización de marketing para un producto milnacipran (bajo el nombre de la marca Impulsor) para el tratamiento de la fibromialgia.