Mielinogénesis

Mielinogénesis es la formación y el desarrollo de las vainas de mielina en el sistema nervioso, que generalmente se inicia al final del neurodesarrollo prenatal y continúa durante todo el desarrollo posnatal. La mielinogénesis continúa a lo largo de la vida para favorecer el aprendizaje y la memoria mediante la plasticidad de los circuitos neuronales, así como la remielinización tras una lesión. La mielinización exitosa de los axones aumenta la velocidad del potencial de acción al permitir la conducción saltatoria, esencial para la conducción oportuna de señales entre regiones cerebrales separadas espacialmente, además de proporcionar soporte metabólico a las neuronas.

La mielina se forma por los oligodendrocitos en el sistema nervioso central y las células de Schwann en el sistema nervioso periférico. Por lo tanto, la primera etapa de la mielinogénesis se define a menudo como la diferenciación de las células progenitoras de oligodendrocitos (CPO) o células progenitoras de Schwann en sus contrapartes maduras, seguida de la formación de mielina alrededor de los axones.El linaje de los oligodendrocitos puede clasificarse en cuatro etapas según su relación con el inicio de la mielinización:

1. Diferenciación: Los OPCs salen de su estado proliferativo, auto-renovador y comienzan a expresar genes y proteínas asociados con el compromiso del destino oligodendrocyte.
2. Preoligodendrocyte: Estas células expresan el antígeno O4 y desarrollan múltiples procesos que se extienden radialmente sin ninguna organización particular.
3. Immature oligodendrocyte: A veces se conoce como oligodendrocitos premyelinantes, estas células extienden "procesos de pioner" que se ponen en contacto con axones y anclan oligodendrocitos premyelinantes a neuronas tales que están preparados para iniciar la mielinogénesis en respuesta a señales axonales. Estos procesos pioneros crecen longitudinalmente a lo largo de sus ejes objetivos.
4. Oligodendrocito maduro: Después de la mielinogénesis, los oligodendrocitos maduros rodean axones en vainas organizadas de mielina multilamellar que contienen proteína básica de mielina (MBP) y proteína proteolipida de mielina (PLP).

La mielinogénesis abarca, por lo tanto, el proceso de transición entre las fases 3 y 4. Al iniciarse, cada proceso pionero forma extensiones lamelares que se extienden y se elaboran circunferencialmente alrededor del axón diana. Esto forma la primera espira de la vaina de mielina. La vaina continúa expandiéndose a lo largo del axón diana mientras se sintetiza nueva membrana en el borde anterior de la lengüeta interna de la vaina de mielina en desarrollo, que comienza a adoptar una estructura transversal en espiral.Para impulsar el correcto ensamblaje de las capas de la membrana, se inserta PLP en la membrana para estabilizar las interacciones entre las láminas externas de las membranas de mielina; la MBP se traduce localmente y se inserta en las láminas de la membrana citoplasmática para fortalecer las membranas de mielina internamente. En sintonía con la formación de los nódulos axónicos de Ranvier, los bordes de la vaina de mielina forman bucles paranodales.

El factor de transcripción básico hélice-bucle-hélice OLIG1 desempeña un papel fundamental en el proceso de mielinogénesis de los oligodendrocitos al regular la expresión de genes relacionados con la mielina. OLIG1 es necesario para iniciar la mielinización de los oligodendrocitos en el cerebro, pero es prácticamente prescindible en la médula espinal.Las señales derivadas de los axones regulan el inicio de la mielinogénesis. Investigadores estudiaron la regeneración de los axones del SNP durante 28 semanas para investigar si los axones periféricos estimulan a los oligodendrocitos para iniciar la mielinización. La inducción experimental de la mielinización mediante la regeneración de axones periféricos demostró que las células de Schwann y los oligodendrocitos comparten un mecanismo para estimular la mielinización. Un estudio similar, cuyo objetivo era proporcionar evidencia de la regulación neuronal de la mielinogénesis, sugirió que la formación de mielina se debía a las células de Schwann, controladas por una propiedad indefinida de un axón asociado.Investigaciones recientes en ratas sugieren que la apotransferrina y la hormona tiroidea actúan por separado y sinérgicamente para promover la mielinogénesis, ya que la apotransferrina promueve la expresión del receptor alfa de la hormona tiroidea.

La mielinogénesis periférica está controlada por la síntesis de las proteínas P1, P2 y P0. Mediante SDS-PAGE, los investigadores revelaron bandas distintivas con tamaños de banda de 27.000 daltons (P1), 19.000 daltons (P2) y 14.000 daltons (P0). Estudios también han demostrado que P1 y P2 son activas antes que P0, ya que esta proteína proviene del sistema nervioso periférico. Durante la regeneración, las células de Schwann resintetizan proteínas asociadas con proteínas específicas de la mielina cuando se restablece la presencia axonal. La síntesis de proteínas específicas de la mielina solo ocurre en las células de Schwann asociadas con los axones. Además, las interacciones membrana-membrana entre los axones pueden ser necesarias para promover la síntesis de P1, P2 y P0.El proceso y la función mecanística de la mielinogénesis se han estudiado tradicionalmente mediante técnicas de ultraestructura y bioquímica en nervios ópticos de rata. La implementación de este método de estudio ha permitido, desde hace tiempo, la observación experimental de la mielinogénesis en un nervio de organismo modelo compuesto exclusivamente por axones amielínicos. Además, el uso del nervio óptico de rata ayudó a los primeros investigadores de la mielinogénesis a comprender mejor los procesos inadecuados y atípicos de la mielinogénesis.Un estudio preliminar demostró que, en los nervios ópticos en desarrollo de ratas, la formación de oligodendrocitos y la posterior mielinización ocurren después del nacimiento. En el nervio óptico, los oligodendrocitos se dividieron por última vez a los cinco días, y la formación de mielina comenzó alrededor del sexto o séptimo día. Sin embargo, el proceso exacto por el cual los oligodendrocitos eran estimulados para producir mielina aún no se comprendía por completo, pero la mielinización temprana en el nervio óptico se ha relacionado con un aumento en la producción de varios lípidos: colesterol, cerebrósido y sulfátido.A medida que los investigadores comenzaron a realizar estudios postnatales, descubrieron que la mielinogénesis en el nervio óptico de la rata comienza inicialmente con los axones de mayor diámetro antes de continuar con los axones restantes, de menor diámetro. En la segunda semana postnatal, la formación de oligodendrocitos se ralentizó (para entonces, el 15 % de los axones ya estaban mielinizados); sin embargo, la mielinogénesis continuó aumentando rápidamente. Durante la cuarta semana postnatal, casi el 85 % de los axones del nervio óptico de la rata ya estaban mielinizados. A partir de la quinta semana y hasta la semana dieciséis, la mielinización se desaceleró y los axones restantes no mielinizados se envolvieron en mielina. A través del nervio óptico de la rata, las primeras investigaciones contribuyeron significativamente al conocimiento de la mielinogénesis.Estudios sobre el nervio óptico en desarrollo revelaron que el galactocerebrósido (que forma la sulfatida) apareció el noveno día posnatal y alcanzó su pico el decimoquinto día posnatal. Esta expresión fue similar a un período en el que el nervio óptico mostró un período de mielinización máxima del axón. A medida que la actividad de mielinización axonal disminuyó, se podría concluir que la actividad de la enzima es paralela a la incorporación de sulfato ([35S]) a la sulfatida in vivo.Los estudios en el nervio óptico de una rata revelaron que 15 días después del nacimiento es cuando se observa un aumento de la mielinización. Antes de este período, la mayoría de los axones (aproximadamente el 70 %) no están mielinizados. En ese momento, el sulfato de [35S] se incorporó a la sulfátido y la actividad del cerebrósido, la sulfotransferasa, alcanzó su pico enzimático. Este período también mostró un período de mielinización máxima según los datos bioquímicos.En el SNC, la sulfatida, las glicoproteínas sulfatadas y los mucopolisacáridos sulfatados parecen estar asociados con las neuronas en lugar de con la mielina. Al graficar la cantidad de sulfatida producida a partir de [35S] y la actividad de la sulfotransferasa, se observan picos distintivos. Estos picos se producen el día 15 posnatal. Estos picos se corresponden con el período de mielinización máxima del nervio óptico observado a lo largo del experimento.En conclusión, la fase temprana de la mielinización se correlacionó con el aumento de la síntesis de lípidos, colesterol, cerebrósidos y sulfátidos. Es probable que estos compuestos se sinteticen y almacenen en el aparato de Golgi de la oligodendroglia. Aunque se desconoce el transporte de estos lípidos, parece que la mielinización se retrasa sin su síntesis.Dado que la mielina forma una capa eléctricamente aislante que rodea el axón de algunas células nerviosas, cualquier enfermedad desmielinizante puede afectar el funcionamiento del sistema nervioso. Una de estas enfermedades es la esclerosis múltiple (EM), en la que la desmielinización se produce en el sistema nervioso central (SNC). Si bien se están realizando investigaciones para proteger los oligodendrocitos y promover la remielinización en la EM, las terapias actuales se centran principalmente en el papel del sistema inmunitario en la desmielinización.

Otro investigador, Paul Flechsig, dedicó la mayor parte de su carrera a estudiar y publicar los detalles del proceso en la corteza cerebral humana. Este proceso ocurre principalmente entre dos meses antes y después del nacimiento. Identificó 45 áreas corticales distintas y, de hecho, cartografió la corteza cerebral mediante el patrón de mielinización. La primera región cortical en mielinizarse se encuentra en la corteza motora (parte del área 4 de Brodmann), la segunda es la corteza olfativa y la tercera forma parte de la corteza somatosensorial (BA 3,1,2).Las últimas áreas en mielinizarse son la corteza cingulada anterior (F#43), la corteza temporal inferior (F#44) y la corteza prefrontal dorsolateral (F#45).

En las convoluciones cerebrales, como en todas las demás partes del sistema nervioso central, los nervios-fibras no se desarrollan en todas partes simultáneamente, sino paso a paso en una sucesión definitiva, este orden de eventos se mantiene particularmente en relación con la apariencia de la sustancia medular. En las convoluciones del cerebrum la inversión con sustancia medular (myelinización) ya ha comenzado en algunos lugares tres meses antes de la madurez del feto, mientras que en otros lugares numerosas fibras están desprovistas de sustancia medular incluso tres meses después del nacimiento. El orden de sucesión en las convoluciones se rige por una ley idéntica a la ley que he mostrado tiene el bien para la médula espinal, la medulla oblongata, y el mesocefalón, y que se puede decir algo de esta manera - que, hablando aproximadamente, los fibres nervios igualmente importantes se desarrollan simultáneamente, pero los de importancia disimilar se desarrollan uno tras otro en una sucesión definida por una ley imperativa (Ley fundamental). La formación de la sustancia medular está casi terminada en ciertas convoluciones en un momento en que en algunos ni siquiera se inicia y en otros sólo ha progresado ligeramente.

• Mielination Atlas