Midkine

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Midkine (MK o MDK), también conocida como factor promotor del crecimiento de neuritas 2 (NEGF2), es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen MDK.

La midkina es un factor de crecimiento básico de unión a heparina de bajo peso molecular y forma una familia con la pleiotrofina (NEGF1, 46% homóloga con MK). Es una proteína no glicosilada, compuesta por dos dominios unidos por puentes disulfuro. Es un producto génico sensible al ácido retinoico importante para el desarrollo, fuertemente inducido durante la mitad de la gestación, de ahí el nombre de midkina. Restringida principalmente a ciertos tejidos en el adulto normal, es fuertemente inducida durante la oncogénesis, la inflamación y la reparación tisular.

La MK es pleiotrópica, capaz de ejercer actividades como la proliferación celular, la migración celular, la angiogénesis y la fibrinólisis. Se considera que su receptor es un complejo molecular que contiene la fosfatasa de tirosina de tipo receptor zeta (PTPζ), la proteína relacionada con el receptor de lipoproteína de baja densidad (LRP1), la quinasa de leucemia anaplásica (ALK) y los sindecanos.

Papel en el cáncer

La MK parece potenciar las actividades angiogénicas y proliferativas de las células cancerosas. Se ha descubierto que la expresión de MK (ARNm y expresión de proteínas) está elevada en múltiples tipos de cáncer, como el neuroblastoma, el glioblastoma, los tumores de Wilms, los carcinomas papilares de tiroides, el cáncer colorrectal, el de hígado, el de ovario, el de vejiga, el de mama, el de pulmón, el de esófago, el de estómago y el de próstata. La MK sérica en individuos normales suele ser inferior a 0,5-0,6 ng/ml, mientras que los pacientes con estas neoplasias malignas tienen niveles mucho más elevados. En algunos casos, estos niveles elevados de MK también indican un peor pronóstico de la enfermedad, como en el neuroblastoma, el glioblastoma y los carcinomas de vejiga. En el neuroblastoma, por ejemplo, los niveles de MK están elevados aproximadamente tres veces más que en el estadio 4 del cáncer (uno de los estadios finales) que en el estadio 1.

En el neuroblastoma, se ha descubierto que la MK se expresa en exceso en las células cancerosas resistentes a los fármacos quimioterapéuticos. La resistencia a la quimioterapia parece ser reversible mediante la administración de fármacos quimiorresensibilizadores, como el verapamilo, que no actúa a través de la alteración de la MK, sino inhibiendo la bomba de la glucoproteína P que exporta citotoxinas fuera de las células. Dado que los fármacos quimioterapéuticos son citotóxicos, los fármacos administrados también son exportados por esta bomba, lo que hace que la quimioterapia sea ineficaz. Se ha descubierto que cuando las células del neuroblastoma que son resistentes a la quimioterapia se cultivan en cocultivo con el tipo salvaje (WT), o células sensibles a la quimioterapia, la resistencia a la quimioterapia se confiere a las células de tipo salvaje y, por lo tanto, no se produce muerte celular ni senescencia en ninguno de los dos tipos de células, a pesar del tratamiento quimioterapéutico. La MK se ha identificado como uno de los factores que "transfiere" esta quimiorresistencia de las células resistentes a las células WT.

La MK es una proteína secretada y, por lo tanto, se encuentra en el microambiente (medio) de las células de neuroblastoma resistentes. Tras los experimentos de cocultivo y la determinación de que la MK era uno de los factores que conferían resistencia a la quimioterapia al tipo celular salvaje, no resistente, se transfectó el gen de la MK en células WT para determinar si la MK se sobreexpresaba en las propias células WT, si las células se volverían resistentes a la quimioterapia independientemente de la influencia de las células resistentes. Las pruebas confirmaron además que la MK aumentaba específicamente la resistencia quimioterapéutica en las células WT-MK transfectadas en comparación con las células WT normales, lo que confirma las propiedades quimiorresistentes específicas de la MK.

Además, se estudió el mecanismo de dicha actividad antiapoptótica (anti-muerte celular), específicamente utilizando el quimioterapéutico Doxorubicina (Adriamicina) en células de osteosarcoma (Saos2). La doxorubicina actúa poniendo a las células cancerosas desenfrenadas en un estado senescente. MK, en células transfectadas WT-MK frente a células WT, pareció activar PKB (Akt), mTOR y la proteína Bad, mientras que inactivó la caspasa-3. PKB, mTOR y Bad son todos elementos asociados con la vía de supervivencia del ciclo celular, mientras que la caspasa-3 es importante en la vía apoptótica (muerte celular). Esto indica que MK hizo que las células iniciaran la vía de supervivencia (a través de la activación de PKB, mTOR y Bad) e inhibieran la vía senescente o apoptótica (a través de la inhibición de la caspasa-3) fomentando la quimiorresistencia observada en células resistentes y en los experimentos de co-cultivo. La activación e inhibición de estos factores en particular claramente mantiene la cualidad inmortal inherente a las células cancerosas y, específicamente, a los tipos de células resistentes. Sin embargo, Stat-3, que es otro factor de la vía de supervivencia, no parece tener ningún cambio en la activación entre las células de tipo salvaje y las células WT transfectadas con MK, como se creía inicialmente a partir de un estudio previo.

La MK puede ser potencialmente utilizada indirectamente como tratamiento contra el cáncer como resultado de sus propiedades de proliferación cancerosa. Se han creado fármacos con el nombre de aptámeros anticancerígenos para inhibir las proteínas implicadas en la "activación" de la MK en las células cancerosas. En concreto, se ha utilizado la proteína nucleolina de la matriz extracelular (ECM) con un aptámero que se uniría a la nucleolina y evitaría que la MK se transportara a los núcleos de las células cancerosas, impidiendo así que la proteína potenciara las propiedades cancerosas de la célula. Miyakawa et al. han establecido con éxito el método para preparar los aptámeros de ARN específicos de MDK mediante el uso de midkina y pleiotrofina recombinantes.

Mdk también es un antígeno tumoral capaz de inducir respuestas de células T CD8 y CD4 (Kerzerho et al., 2010 Journal of Immunology).

Infección por el VIH

La midkina se une a la nucleolina de la superficie celular como un receptor de baja afinidad. Esta unión puede inhibir la infección por VIH.

Trivia

  • En la película japonesa "L: Change the World", Midkine se utiliza como un elemento de trama importante, ya que se utiliza en una vacuna para tratar el virus del ebola combinado con la gripe, de la propagación.

Referencias

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