Micolactona
La micolactona es un macrólido derivado de policétidos producido y secretado por un grupo de especies de micobacterias patógenas muy relacionadas, entre las que se incluyen M. ulcerans, M. liflandii (una denominación no oficial), M. pseudoshottsii y algunas cepas de M. marinum. Estas micobacterias se conocen colectivamente como micobacterias productoras de micolactona o MPM.
En los seres humanos, la micolactona es la toxina responsable de las úlceras de Buruli, ya que daña los tejidos e inhibe la respuesta inmunitaria.
Variantes
Hasta el momento se han descrito cinco variantes estructurales distintas de micolactonas que se producen en la naturaleza:
- Mycolactone A/BM. ulceras de África, Malasia, Japón
- Mycolactone CM. ulceras de Australia)
- Mycolactone DM. ulceras de China)
- Mycolactone EM. liflandii del África subsahariana)
- Mycolactone FM. pseudoshottsii y M. marinum de todo el mundo)
Biosíntesis
La micolactona consta de un núcleo macrólido de 12 miembros con una cadena de policétidos unida por ésteres. Tres enzimas policétido sintasa (PKS) codificadas por plásmidos son responsables de su producción: MLSA 1 y MLSA 2 que generan el núcleo, y MLSB es responsable de la síntesis de la cadena de policétidos. Como se muestra en la Figura 1, MLSB (1,2 MDa) contiene siete módulos de extensión consecutivos y MLSA 1 (1,8 MDa) consta de ocho. La enzima PKS restante, MLSA 2, contiene el noveno módulo de MLSA. Los dominios C-terminales de MLSA2 y MLSB incluyen una tioesterasa (TE) que se pensaba que catalizaba la formación del núcleo de la micolactona, pero parece inactiva. Cada módulo consta de una malonil-CoA o una metilmalonil-CoA aciltransferasa (AT) que permite la extensión de la cadena, una cetosintasa (KS), que cataliza la elongación de la cadena, y una proteína transportadora de acilo (ACP) donde se une la cadena de policétidos en crecimiento. Los módulos también pueden constar de cualquiera de los siguientes dominios modificadores: una deshidratasa (DH), una enoil reductasa (ER) y uno de los dos tipos de dominios de cetorreductasa (KR). Los KR de tipo A y B se refieren a las dos direcciones de cetorreducción que se correlacionan con aminoácidos específicos en el sitio activo. Se predice que cuatro de los dominios DH estarán inactivos en función de una mutación puntual encontrada en la secuencia del sitio activo.
Figura 1. Organización de dominios de la micolactona.
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