Metolazona

Metolazona es un diurético similar a la tiazida comercializado bajo las marcas Zytanix, Metoz, Zaroxolyn y Mykrox. Se utiliza principalmente para tratar la insuficiencia cardíaca congestiva y la presión arterial alta. La metolazona disminuye indirectamente la cantidad de agua reabsorbida en el torrente sanguíneo por el riñón, de modo que el volumen de sangre disminuye y el volumen de orina aumenta. Esto reduce la presión arterial y previene la acumulación excesiva de líquido en la insuficiencia cardíaca. La metolazona a veces se usa junto con diuréticos de asa como furosemida o bumetanida, pero estas combinaciones altamente efectivas pueden provocar deshidratación y anomalías electrolíticas.

Fue patentado en 1966 y aprobado para uso médico en 1974.

Usos médicos

Uno de los usos principales de la metolazona es el tratamiento del edema (retención de líquidos) asociado con la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC). En la insuficiencia cardíaca leve, se puede usar metolazona u otro diurético solo o combinado con otros diuréticos en la insuficiencia cardíaca moderada o grave. Además de prevenir la acumulación de líquido, el uso de metolazona puede permitir que el paciente relaje la cantidad de restricción de sodio necesaria. Aunque la mayoría de los diuréticos tiazídicos pierden su eficacia en la insuficiencia renal, la metolazona permanece activa incluso cuando la tasa de filtración glomerular (TFG) es inferior a 30 a 40 ml/min (enfermedad renal crónica moderada). Esto le confiere una ventaja considerable sobre otros diuréticos tiazídicos, ya que la insuficiencia renal y cardíaca a menudo coexisten y contribuyen a la retención de líquidos.

La metolazona también se puede utilizar en enfermedades renales, como la enfermedad renal crónica o el síndrome nefrótico. La enfermedad renal crónica provoca una retención excesiva de líquidos que suele tratarse con ajustes en la dieta y diuréticos. La metolazona se puede combinar con otros diuréticos (típicamente diuréticos de asa) para tratar la resistencia a los diuréticos en la insuficiencia cardíaca congestiva, la enfermedad renal crónica y el síndrome nefrótico. La metolazona y un diurético de asa mejorarán sinérgicamente la diuresis con respecto al uso de cualquiera de los agentes solos. Con esta combinación, se producirán efectos diuréticos en dos segmentos diferentes de la nefrona; es decir, el diurético de asa actuará en el asa de Henle y la metolazona actuará en el túbulo contorneado distal. Con frecuencia se prescribe metolazona además del diurético de asa. La metolazona también se puede utilizar para el edema causado por la cirrosis hepática.

El otro uso importante de la metolazona es el tratamiento de la hipertensión (presión arterial alta). Los diuréticos tiazídicos, aunque normalmente no la metolazona, se utilizan muy a menudo solos como tratamiento de primera línea para la hipertensión leve. También se usan en combinación con otros medicamentos para la hipertensión más grave o difícil de tratar. "El Séptimo Informe del Comité Nacional Conjunto sobre Prevención, Detección, Evaluación y Tratamiento de la Presión Arterial Alta" (JNC 7) recomienda los diuréticos tiazídicos como medicación inicial para el tratamiento de la hipertensión. La hidroclorotiazida es, con diferencia, la más utilizada, ya que está mejor estudiada y es más barata (unas cuatro veces) que la metolazona, aunque, como se mencionó anteriormente, la metolazona se usa en pacientes con enfermedad renal crónica moderada.

Toxicidad

Dado que los diuréticos tiazídicos afectan el transporte de electrolitos y agua en el riñón, pueden ser responsables de anomalías en el equilibrio hídrico y los niveles de electrolitos. La eliminación de demasiado líquido puede provocar depleción de volumen e hipotensión. Pueden producirse diversas anomalías electrolíticas, como hiponatremia (nivel bajo de sodio), hipopotasemia (nivel bajo de potasio), hipocloremia (nivel bajo de cloruro), hipomagnesemia (nivel bajo de magnesio), hipercalcemia (nivel alto de calcio) e hiperuricemia (ácido úrico alto). Estos pueden provocar mareos, dolor de cabeza o arritmias cardíacas (palpitaciones). Los efectos secundarios graves, aunque poco frecuentes, incluyen anemia aplásica, pancreatitis, agranulocitosis y angioedema. La metolazona, al igual que otros diuréticos tiazídicos, puede desenmascarar una diabetes mellitus latente o exacerbar la gota, especialmente al interactuar con medicamentos utilizados para tratar la gota. Además, los diuréticos tiazídicos, incluida la metolazona, son sulfonamidas; aquellos con hipersensibilidad a las sulfonamidas ("alergia a las sulfas") también pueden ser alérgicos a la metolazona.

Mecanismo de acción

El objetivo principal de todos los diuréticos tiazídicos, incluida la metolazona, es el túbulo contorneado distal, parte de la nefrona en el riñón, donde inhiben el simportador de cloruro de sodio.

En el riñón, la sangre se filtra hacia la luz o espacio abierto del túbulo de la nefrona. Todo lo que quede en el túbulo viajará a la vejiga en forma de orina y eventualmente será excretado. Las células que recubren el túbulo modifican el líquido del interior, absorbiendo algunos materiales y excretando otros. Un lado de la célula (el lado apical) mira hacia la luz; el lado opuesto (el lado basolateral) mira hacia el espacio intersticial cerca de los vasos sanguíneos. Los otros lados están estrechamente unidos a las celdas vecinas.

Al igual que con otras regiones, las células del túbulo en el túbulo contorneado distal poseen el antiportador de sodio-potasio impulsado por ATP (Na+/K+-ATPasa), que utiliza energía del ATP para transferir tres iones de sodio desde la superficie basolateral (hacia la sangre). vasos sanguíneos) mientras se transfieren simultáneamente dos iones de potasio. Las células del túbulo contorneado distal también poseen un simportador de cloruro de sodio en el lado apical, que permite pasivamente que un ión de sodio y un ión de cloruro se difundan juntos desde la luz (donde se forma la orina). hacia el interior de la celda. A medida que la ATPasa bombea sodio fuera de la célula, su concentración intracelular disminuye y comienza a difundir sodio adicional desde la luz del túbulo como reemplazo. El transportador simultáneo también requiere que se transporte cloruro. El agua sigue pasivamente para mantener la isotonicidad; el exceso de cloruro y potasio se difunde pasivamente fuera de la célula a través de canales basolaterales hacia el espacio intersticial, y el agua los acompaña. El agua y el cloruro, así como el sodio bombeado por la ATPasa, serán absorbidos por el torrente sanguíneo.

La metolazona y otros diuréticos tiazídicos inhiben la función del simportador de cloruro de sodio, impidiendo que el sodio y el cloruro, y por lo tanto también el agua, abandonen la luz para entrar en la célula tubular. Como resultado, el agua permanece en la luz y se excreta en forma de orina, en lugar de reabsorberse en el torrente sanguíneo. Dado que la mayor parte del sodio en la luz ya se ha reabsorbido cuando el filtrado llega al túbulo contorneado distal, los diuréticos tiazídicos tienen efectos limitados sobre el equilibrio hídrico y los niveles de electrolitos. Sin embargo, pueden estar asociados con niveles bajos de sodio, depleción de volumen y presión arterial baja, entre otros efectos adversos.

Farmacocinética

La metolazona sólo está disponible en preparaciones orales. Aproximadamente el 65% de la cantidad ingerida pasa a estar disponible en el torrente sanguíneo. Su vida media es de aproximadamente catorce horas, similar a la de la indapamida pero considerablemente más larga que la de la hidroclorotiazida. La metolazona es aproximadamente diez veces más potente que la hidroclorotiazida. La principal forma de excreción es la orina (alrededor del 80%); la quinta parte restante se divide equitativamente entre la excreción biliar y el metabolismo en formas inactivas.

Química

El uso de derivados del ácido antranílico activado facilita la preparación del amidas en aquellos casos en los que las aminas no reaccionan o son difíciles de obtener.

Así, la reacción de (1) con fosgeno da como reactivo el anhídrido isatoico (2). La condensación de éste con orto-toluidina conduce a la formación del producto de acilación (3) con una pérdida simultánea de dióxido de carbono. Luego se convierte en quinazolona (4) calentando con anhídrido acético. La reacción con borohidruro de sodio en presencia de cloruro de aluminio reduce selectivamente el doble enlace para producir el agente diurético metolazona (5).

Estructura y clasificación

La metolazona es una quinazolina, un derivado del diurético similar quinetazona, así como una sulfonamida. Está relacionado con análogos de 1,2,4-benzotiadizina-1,1-dióxido (benzotiadiazina). Estos medicamentos se denominan benzotiadiazidas, o tiazidas para abreviar; sin embargo, en términos químicos, la metolazona no es una benzotiadiazina sustituida y, por lo tanto, técnicamente no es una tiazida. Dado que la metolazona (así como otros medicamentos como la indapamida) actúa sobre el mismo objetivo que las tiazidas y se comporta de manera farmacológica similar, se considera, sin embargo, un "diurético similar a las tiazidas". Por lo tanto, la metolazona y fármacos similares a menudo se clasifican con diuréticos tiazídicos a pesar de no ser tiazidas en sí mismos.

Historia

La metolazona se desarrolló en la década de 1970. Su creador, el químico indio Dr. Bola Vithal Shetty, ha colaborado activamente con la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. en la revisión de las solicitudes de medicamentos y en el desarrollo de nuevos medicamentos. La metolazona rápidamente ganó popularidad debido a su menor toxicidad renal en comparación con otros diuréticos (especialmente las tiazidas) en pacientes con enfermedad renal crónica.