Metisergida
Methysergide, vendido bajo los nombres de marca Deseril y Sansert, es un medicamento monoaminergico de los grupos de ergolina y lysergamida que se utiliza en la profilaxis y tratamiento de las migrañas y los dolores de cabeza en racimo. Se ha retirado del mercado en los Estados Unidos y el Canadá debido a los efectos adversos. Se toma por vía oral.
El methysergide ya no se recomienda como protocolo de tratamiento de primera línea por parte de sociedades internacionales de dolor de cabeza, hospitales y neurólogos en la práctica privada, para migrañas o dolores de cabeza en racimo como efectos secundarios se reportaron primero con uso a largo plazo a finales de 1960, y los tratamientos basados en ergots cayeron a favor del tratamiento de las migrañas con la introducción de triptanos en los años 80.
Usos médicos
La metisergida se utiliza exclusivamente para tratar la migraña episódica y crónica y las cefaleas en racimos episódicas y crónicas. La metisergida es uno de los medicamentos más eficaces para la prevención de la migraña, pero no está destinada al tratamiento de un ataque agudo, sino que se debe tomar a diario como medicación preventiva.
Migraña y cefaleas en racimos
La metisergida se considera un tratamiento eficaz para la migraña y la cefalea en racimos desde hace más de 50 años. En 2016, la Agencia Europea de Medicamentos realizó una investigación debido a las dudas que existían desde hacía tiempo sobre su seguridad. Para evaluar la necesidad de que la metisergida siga estando disponible, la Sociedad Internacional de Cefaleas realizó una encuesta electrónica entre sus miembros profesionales.
La encuesta reveló que el 71,3% de los encuestados había recetado alguna vez metisergida y el 79,8% la recetaría si estuviera disponible. Los encuestados la utilizaban más en la cefalea en racimos que en la migraña y la reservaban para los pacientes refractarios.
La Agencia Europea de Medicamentos concluyó que "la gran mayoría de los expertos en cefaleas que participaron en esta encuesta consideraban que la metisergida era una opción de tratamiento única para poblaciones específicas para las que no existen alternativas y que era urgente que siguiera estando disponible".
Esta postura fue apoyada por la Sociedad Internacional de Cefaleas.
Las directrices actualizadas publicadas por el National Health Service Migraine Trust de Gran Bretaña en 2014 recomendaron que "los medicamentos con metisergida ahora solo se utilicen para prevenir la migraña intratable grave y la cefalea en racimos cuando los medicamentos estándar hayan fallado".
Otros usos
La metisergida también se utiliza en el síndrome carcinoide para tratar la diarrea grave. También puede utilizarse en el tratamiento del síndrome serotoninérgico.
Efectos secundarios
Tiene un efecto secundario conocido, la fibrosis retroperitoneal/fibrosis retropulmonar, que es grave, aunque poco frecuente. Se ha estimado que este efecto secundario se produce en 1/5000 pacientes. Además, existe un mayor riesgo de disfunción de la válvula cardíaca izquierda.
Farmacología
Farmacodinamia
La metisergida interactúa con los receptores de serotonina 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E, 5-HT1F, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT5A, 5-HT6 y 5-HT7 y con los receptores adrenérgicos α2A, α2B y α2C. No tiene afinidad significativa por los receptores humanos 5-HT3, dopaminérgicos, α1-adrenérgicos, β-adrenérgicos, acetilcolina, GABA, glutamato, cannabinoides o histamina, ni por los transportadores de monoamina. La metisergida es un agonista de los receptores 5-HT1, incluido un agonista parcial del receptor 5-HT1A, y es un antagonista de los receptores 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C y 5-HT7. La metisergida se metaboliza en metilergometrina en humanos, que, a diferencia de la metisergida, es un agonista parcial de los receptores 5-HT2A y 5-HT2B y también interactúa con varios otros objetivos.
La metisergida antagoniza los efectos de la serotonina en los vasos sanguíneos y el músculo liso gastrointestinal, pero tiene pocas de las propiedades de otros alcaloides del cornezuelo. Se cree que el metabolismo de la metisergida en metilergonovina es responsable de los efectos antimigrañosos de la metisergida. La metilergonovina parece ser 10 veces más potente que la metisergida como agonista de los receptores 5-HT1B y 5-HT1D y tiene una mayor eficacia intrínseca en la activación de estos receptores. La metisergida produce efectos psicodélicos en dosis altas (3,5–7,5 mg). Se considera que el metabolismo de la metisergida en metilergometrina es responsable de los efectos psicodélicos de la metisergida. Los efectos psicodélicos pueden atribuirse específicamente a la activación del receptor 5-HT2A. El medicamento puede activar el receptor 5-HT2B debido a su metabolismo en metilergometrina y por este motivo se lo ha asociado con valvulopatía cardíaca. Se cree que el antagonismo del receptor de serotonina de la metisergida no es capaz de superar el agonismo del receptor de serotonina de la metilergonovina debido a los niveles mucho más altos de metilergonovina durante la terapia con metisergida.
| Sitio | Afinidad (Ki [nM]) | Eficacia (E)max [%] | Medida |
|---|---|---|---|
| 5-HT1A | 14 a 25 | 89% | Agonista total o parcial |
| 5-HT1B | 2.5 a 162 | ? | Agonista completo |
| 5-HT1D | 3.6 a 93 | 50 | Agonista parcial |
| 5-HT1E | 59–324 | ? | Agonista completo |
| 5-HT1F | 34 | ? | Agonista completo |
| 5-HT2A | 1.6–104 | 0 | Antagonista o agonista |
| 5-HT2B | 0.1–150 | 0–20 | Silent antagonista o débil agonista parcial |
| 5-HT2C | 0,95-4,5 | 0 | Silent antagonist |
| 5-HT3 | √10,000 | – | – |
| 5-HT5A | √10,000 | – | Antagonista |
| 5-HT5B | 41 a 11.000 | ? | ? |
| 5-HT6 | 30–372 | ? | ? |
| 5-HT7 | 30-83 | ? | Antagonista |
| α1A | √10,000 | – | – |
| α1B | √10,000 | – | – |
| α1D | ? | ? | ? |
| α2A | 170 a 1.000. | ? | ? |
| α2B | 106 | ? | ? |
| α2C | 88 | ? | ? |
| β1 | √10,000 | – | – |
| β2 | √10,000 | – | – |
| D1 | 290 | ? | ? |
| D2 | 200–0,000 | ? | ? |
| D3 | √10,000 | – | – |
| D4 | √10,000 | – | – |
| D5 | √10,000 | – | – |
| H1 | 3.000–010.000 | ? | ? |
| H2 | √10,000 | – | – |
| M1 | 5.459 | ? | ? |
| M2 | 6.126 | ? | ? |
| M3 | 4.632 | ? | ? |
| M4 | √10,000 | – | – |
| M5 | √10,000 | – | – |
| Notas: Todos los sitios son humanos excepto 5-HT5B (Mouse/rat-no contraparte humana) y D3 (rat). Afinidad negligible (prop10,000 nM) para varios otros receptores (GABA, glutamato, acetilcolina nicotínica, prostanoide) y para los transportadores de monoamina (SERT, NET, DAT). El principal metabolito activo de Methysergide, metilergometrina, también contribuye a su actividad, especialmente 5-HT2A y 5-HT2B Agonismo parcial del receptor. | |||
Farmacocinética
La biodisponibilidad oral de la metisergida es del 13% debido a su alto metabolismo de primer paso en metilergometrina. La metisergida produce metilergometrina como principal metabolito activo. Los niveles de metilergometrina son aproximadamente diez veces más altos que los de metisergida durante el tratamiento con metisergida. Por lo tanto, la metisergida puede considerarse un profármaco de la metilergonovina. La semivida de eliminación de la metilergonovina es casi cuatro veces más larga que la de la metisergida.
Química
Methysergida, también conocida como N-[2]S)-1-hidroxibutan-2-yl]-1,6-dimetil-9,10-didehidroergoline-8α-carboxamida o N-(1-(hidroximetil)propyl)-1-metil-D-lysergamida, es un derivado de las ergolinas y lysergamidas y está estructuralmente relacionado con otros miembros de estas familias, por ejemplo lysergic acid diethylamide (LSD).
Historia
La teoría de la vasodilatación en la migraña de Harold Wolff es bien conocida. Menos conocida es su búsqueda de un factor perivascular que dañaría los tejidos locales y aumentaría la sensibilidad al dolor durante los ataques de migraña. Se descubrió que la serotonina estaba entre los agentes candidatos a ser incluidos.
En la misma época se aisló la serotonina (1948) y, debido a sus efectos, se hizo necesario un fármaco antiserotonina.
La metisergida se sintetizó a partir del ácido lisérgico añadiendo un grupo metilo y un grupo butanolamido. Esto dio como resultado un compuesto con selectividad y alta potencia como inhibidor de la serotonina (5-HT). Basándose en la posible participación de la serotonina en los ataques de migraña, Sicuteri la introdujo en 1959 como fármaco preventivo de la migraña. El efecto clínico fue a menudo excelente, pero 5 años después se descubrió que causaba fibrosis retroperitoneal tras la ingesta crónica.
En consecuencia, el uso del fármaco en la migraña disminuyó considerablemente, pero se siguió utilizando como antagonista de la 5-HT en estudios experimentales. En 1974, Saxena demostró que la metisergida tenía un efecto vasoconstrictor selectivo en el lecho carotídeo y en 1984 encontró un receptor atípico. Este hallazgo supuso un incentivo para el desarrollo del sumatriptán.
Novartis lo retiró del mercado estadounidense después de adquirir Sandoz, pero actualmente lo incluye como un producto discontinuado.
Producción y disponibilidad
La producción estadounidense de metisergida (Sansert) se interrumpió por iniciativa del propio fabricante en 2002. Anteriormente, Sansert había sido producido por Sandoz, que se fusionó con Ciba-Geigy en 1996 y dio lugar a la creación de Novartis. En 2003, Novartis unificó sus negocios globales de genéricos bajo una única marca global, y el nombre y la línea de productos Sandoz se revisaron y se restablecieron.
Sociedad y cultura
Controversia
La metisergida ha sido un tratamiento eficaz para la migraña y la cefalea en racimos durante más de 50 años, pero se ha excluido sistemáticamente del mercado para la migraña y la cefalea en racimos durante más de 15 años debido a preocupaciones no calificadas sobre la relación riesgo-beneficio/seguridad.
Muchos citan los posibles efectos secundarios de la fibrosis retroperitoneal/retropulmonar como la principal razón por la que la metisergida ya no se prescribe con frecuencia, pero la fibrosis retroperitoneal y la fibrosis retropulmonar se documentaron como efectos secundarios ya en 1966 y 1967, respectivamente.