Metionina gamma-liasa

La enzima metionina γ-liasa (EC 4.4.1.11, MGL) pertenece a la familia γ de enzimas dependientes de PLP. Degrada aminoácidos azufrados a α-cetoácidos, amoníaco y tioles.

L- metionina + H₂O = metanol + NH₃ + 2-oxobutanoato (sobretodo la reacción)

(1a) L- metionina = metanol + 2-aminobut-2-enoato

(1b) 2 aminobut-2-enoato = 2-iminobutanoato (espontáneo)

(1c) 2-iminobutanoato + H₂O = 2 oxobutanoato + NH₃ (espontáneo)

Dado que los aminoácidos azufrados intervienen en múltiples procesos biológicos, su regulación es esencial. Además, es crucial mantener bajos los niveles de homocisteína para el correcto funcionamiento de diversas vías y para prevenir los efectos tóxicos de su homólogo. La metionina γ-liasa se ha encontrado en varias bacterias (Clostridium porogenes, Pseudomonas ovalis, Pseudomonas putida, Aeromonas sp., Citrobacter intermedius, Brevibacterium linens, Citrobacter freundii, Porphyromonas gingivalis, Treponema denticola), protozoos parásitos (Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica) y plantas (Arabidopsis thaliana).Esta enzima pertenece a la familia de las liasas, específicamente a la clase de las liasas carbono-azufre. El nombre sistemático de esta clase de enzimas es L-metionina metanotiol-liasa (desaminante; formadora de 2-oxobutanoato). Otros nombres comunes incluyen L-metioninasa, metionina liasa, metioninasa, metionina detiometilasa, L-metionina γ-liasa y L-metionina metanotiol-liasa (desaminante). Esta enzima participa en el metabolismo de los selenoaminoácidos. Utiliza un cofactor, el fosfato de piridoxal.La enzima está compuesta por 389-441 aminoácidos y forma cuatro subunidades idénticas. La molécula activa está compuesta por dos dímeros estrechamente asociados, cuya interfaz se encuentra en el sitio activo. Cada uno de los dímeros contiene un cofactor piridoxal 5'-fosfato (PLP). Seis aminoácidos ubicados cerca del sitio activo participan en la reacción: Tyr59, Arg61, Tyr114, Cys116, Lys240 y Asp241. A diferencia de otros aminoácidos, Cys116 no se encuentra típicamente en las enzimas de la familia PLP γ, que en su lugar contienen glicina o prolina. Aunque no existe contacto directo entre Cys116 y MGL ni con el sustrato metionina, los estudios demuestran que este aminoácido participa en la conservación de la especificidad del sustrato.

En enzimología, una metionina gamma-liasa (EC 4.4.1.11) es una enzima que cataliza la reacción química.

L-metionina + H₂O ${\displaystyle \rightleftharpoons }$ metanol + NH₃ + 2-oxobutanoate

Por lo tanto, los dos sustratos de esta enzima son L-metionina y H₂O, mientras que sus tres productos son metanotiol, NH₃ y 2-oxobutanoato.

La MGL también cataliza la eliminación de L-cisteína por α y β, la degradación de serina u homoserina O-sustituidas, la sustitución β o γ, así como la desaminación y la adición γ de L-vinilglicina. El mecanismo de reacción consiste inicialmente en la unión del grupo amino del sustrato al PLP mediante un enlace de base de Schiff. Cuando un residuo de lisina reemplaza el grupo amino, se forma una aldimina externa y los hidrógenos del sustrato se desplazan hacia el PLP. Un aminoácido tirosina vecino actúa como catalizador ácido y ataca el sustrato, eliminando así el grupo tiol. Finalmente, se liberan α-cetoácido y amoníaco del PLP.Dado que la MGL presenta una especificidad de sustrato diferente entre organismos, la enzima también desempeña funciones fisiológicas variables. En bacterias anaerobias y protozoos parásitos, la MGL genera 2-oxobutirato a partir de metionina. El 2-oxobutirato es finalmente descompuesto por la acetato-CoA ligasa y produce ATP, contribuyendo así a su metabolismo. La MGL también influye en la patogenicidad de bacterias periodontales como P. gingivalis. Un estudio encuentra una correlación entre la presencia de MGL y un aumento de la supervivencia en ratones tras la inyección subcutánea de la bacteria. En B. linens, una bacteria que madura el queso, la actividad de la MGL está estrechamente relacionada con el metabolismo de los carbohidratos.En las plantas, el ARNm de MGL se encuentra en las semillas secas, aunque la proteína en sí no. Sin embargo, la enzima se expresa en gran medida en las semillas húmedas, lo que sugiere que la MGL es vital para la germinación temprana. La MGL también podría estar involucrada en la formación de compuestos volátiles de azufre, como el metanotiol, en las hojas dañadas de las plantas para defenderse de los insectos. No obstante, no se ha determinado si la MGL está presente en la guayaba, donde se descubrió por primera vez este mecanismo de protección, ni si otras plantas utilizan una técnica similar.Las isoenzimas de MGL solo se encuentran en los protistas parásitos E. histolytica y T. vaginalis. Estas isoenzimas difieren en su capacidad para degradar eficientemente la metionina, la homocisteína y la cisteína. La MGL de E. histolytica deriva de la MGL de arqueas, mientras que la de T. vaginalis comparte más similitudes con la MGL bacteriana. Por lo tanto, la inclusión de MGL en el genoma de estas dos especies se produjo de forma independiente.La trifluorometionina (TFM) es un profármaco fluorado de metionina, cuya toxicidad solo se presenta tras su degradación por MGL. Diversos estudios demuestran que la TFM es tóxica y ralentiza el crecimiento de microorganismos anaerobios (Mycobacterium smegmatis, Mycobacterium phlei, Candida lipolytica), bacterias periodontales (P. gingivalis, F. nucleatum) y protistas parásitos (E. histolytica, T. vaginalis). Estudios han demostrado que la TFM también es eficaz in vivo. Además, la TFM presenta una toxicidad limitada en células de mamíferos, que no contienen MGL. Por lo tanto, solo presenta efectos tóxicos en patógenos que contienen MGL.Algunos tumores, como los glioblastomas, meduloblastomas y neuroblastomas, son mucho más sensibles a la privación de metionina que los tejidos normales. Por lo tanto, la depleción de metionina se presenta como un enfoque terapéutico relevante para el tratamiento del cáncer. Por ello, se ha estudiado la MGL para disminuir los niveles de metionina en el suero sanguíneo, disminuir el crecimiento tumoral y también para eliminar, por privación, las células malignas.