Metilfenidato

Metilfenidato, vendido bajo las marcas Ritalin y Concerta entre otros, es un estimulante del sistema nervioso central (SNC) usado médicamente para tratar el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y, en menor medida, la narcolepsia. Es un medicamento principal para el TDAH (por ejemplo, en el Reino Unido); se puede tomar por vía oral o aplicar sobre la piel, y las diferentes formulaciones tienen una duración variable del efecto, que suele oscilar entre 2 y 4 horas. La eficacia del metilfenidato como potenciador del rendimiento deportivo, potenciador cognitivo, afrodisíaco y euforizante está respaldada por investigaciones. Sin embargo, la forma en que se usa el metilfenidato para estos fines (altas dosis y temperaturas, vías alternativas de administración, etc.) puede provocar efectos secundarios graves no deseados.

Las reacciones adversas comunes del metilfenidato incluyen: taquicardia, palpitaciones, dolor de cabeza, insomnio, ansiedad, hiperhidrosis, pérdida de peso, disminución del apetito, boca seca, náuseas y dolor abdominal. Los síntomas de abstinencia pueden incluir: escalofríos, depresión, somnolencia, disforia, agotamiento, dolor de cabeza, irritabilidad, letargo, pesadillas, inquietud, pensamientos suicidas y debilidad.

Se cree que el metilfenidato actúa bloqueando la recaptación de dopamina y norepinefrina por parte de las neuronas. Es un estimulante del sistema nervioso central (SNC) de las clases de fenetilamina y piperidina. A pesar de lo que afirman algunas leyendas urbanas, no es un derivado ni análogo de la cocaína; la cocaína es un anestésico local y un bloqueador de canales de ligandos con acción SNDRI, mientras que el metilfenidato es un NDRI con selectividad de 2 a 3 veces para el transportador de dopamina (DAT) sobre el transportador de norepinefrina (NET). La cocaína también es más potente en los transportadores de serotonina (SERT) que en los sitios NDRI.

Etimología

La palabra metilfenidato es un acrónimo del nombre químico, Methyl-2-phenyl-2-(piperidin-2-il).

Usos

El metilfenidato se usa más comúnmente para tratar el TDAH y la narcolepsia.

Trastorno por déficit de atención con hiperactividad

El metilfenidato se usa para el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad. La adición de la terapia de modificación del comportamiento puede tener beneficios adicionales en el resultado del tratamiento. La dosis puede variar y se ajusta según el efecto, y algunas pautas recomiendan el tratamiento inicial con una dosis baja. El metilfenidato de liberación inmediata se usa diariamente junto con la forma de acción más prolongada para lograr el control de los síntomas durante todo el día. El metilfenidato no está aprobado para niños menores de seis años.

En niños mayores de 6 años y adolescentes, los beneficios a corto plazo y la rentabilidad del metilfenidato están bien establecidos. Varias revisiones han establecido la seguridad y la eficacia para las personas con TDAH durante varios años.

Aproximadamente el 70 % de las personas que usan metilfenidato ven mejoras en los síntomas del TDAH. Los niños con TDAH que usan medicamentos estimulantes generalmente tienen mejores relaciones con sus compañeros y miembros de la familia, se desempeñan mejor en la escuela, se distraen menos y son menos impulsivos, y tienen períodos de atención más prolongados. Existe evidencia que sugiere que los niños diagnosticados con TDAH que no reciben tratamiento tendrán un mayor riesgo de trastornos por uso de sustancias cuando sean adultos.

La magnitud precisa de la mejora en los síntomas del TDAH y la calidad de vida producida por el tratamiento con metilfenidato sigue siendo incierta a marzo de 2023. El metilfenidato no está incluido en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud, ya que los hallazgos de la Organización Mundial de la Salud indican que la evidencia de el beneficio versus el daño no está claro en el tratamiento del TDAH. Una revisión sistemática de 2021 no encontró evidencia clara para usar metilfenidato IR (liberación inmediata) para adultos.

Dado que los diagnósticos de TDAH han aumentado en todo el mundo, es posible que el metilfenidato se use indebidamente como "medicamento de estudio" por algunas poblaciones, lo que puede ser perjudicial. Esto también se aplica a las personas que pueden estar experimentando un problema diferente y son diagnosticadas erróneamente con TDAH. Las personas en esta categoría pueden experimentar efectos secundarios negativos de la droga que empeoran su condición.

Narcolepsia

La narcolepsia, un trastorno crónico del sueño caracterizado por una abrumadora somnolencia diurna y un sueño incontrolable, se trata principalmente con estimulantes. El metilfenidato se considera eficaz para aumentar la vigilia, la vigilancia y el rendimiento. El metilfenidato mejora las medidas de somnolencia en las pruebas estandarizadas, como la Prueba de latencia múltiple del sueño (MSLT), pero el rendimiento no mejora a niveles comparables a los de las personas sanas.

Otros usos médicos

El metilfenidato también se puede recetar para uso no indicado en la etiqueta en casos resistentes al tratamiento de trastorno bipolar y trastorno depresivo mayor. También puede mejorar la depresión en varios grupos, incluidos los pacientes con accidente cerebrovascular, cáncer y VIH positivos. Hay pruebas débiles a favor de la eficacia del metilfenidato para la depresión, incluido el beneficio adicional en combinación con antidepresivos. En personas con cáncer terminal, el metilfenidato se puede usar para contrarrestar la somnolencia inducida por opioides, aumentar los efectos analgésicos de los opioides, tratar la depresión y mejorar la función cognitiva. Una revisión sistemática y un metanálisis de 2021 encontraron que todos los estudios sobre depresión geriátrica informaron resultados positivos del uso de metilfenidato; la revisión recomendó el uso a corto plazo en combinación con citalopram. Una revisión de 2018 encontró evidencia de baja calidad que respalda su uso para tratar la apatía que se observa en la enfermedad de Alzheimer, además de leves beneficios para la cognición y el rendimiento cognitivo.

Mejorar el rendimiento

Una revisión de 2015 encontró que las dosis terapéuticas de anfetamina y metilfenidato dan como resultado mejoras modestas en la cognición, incluida la memoria de trabajo, la memoria episódica y el control inhibitorio, en adultos sanos normales; Se sabe que los efectos de mejora de la cognición de estos fármacos se producen a través de la activación indirecta tanto del receptor de dopamina D1 como del adrenoceptor α2 en la corteza prefrontal. El metilfenidato y otros estimulantes del TDAH también mejoran la prominencia de las tareas y aumentan la excitación. Los estimulantes como la anfetamina y el metilfenidato pueden mejorar el rendimiento en tareas difíciles y aburridas, y algunos estudiantes los utilizan como ayuda para estudiar y tomar exámenes. Sobre la base de estudios sobre el uso de estimulantes ilícitos autoinformados, el uso para mejorar el rendimiento, en lugar del uso como droga recreativa, es la razón principal por la que los estudiantes consumen estimulantes.

Las dosis excesivas de metilfenidato, por encima del rango terapéutico, pueden interferir con la memoria de trabajo y el control cognitivo. Al igual que la anfetamina y el bupropión, el metilfenidato aumenta la energía y la resistencia en los seres humanos principalmente a través de la inhibición de la recaptación de dopamina en el sistema nervioso central. De manera similar a la pérdida de mejora cognitiva cuando se usan grandes cantidades, grandes dosis de metilfenidato pueden inducir efectos secundarios que afectan el rendimiento deportivo, como rabdomiolisis e hipertermia. Si bien la literatura sugiere que podría mejorar la cognición, la mayoría de los autores están de acuerdo en que usar el medicamento como ayuda para el estudio cuando no hay un diagnóstico de TDAH no mejora el GPA. Además, se ha sugerido que los estudiantes que usan la droga para estudiar pueden automedicarse para problemas subyacentes potencialmente más profundos.

Contraindicaciones

El metilfenidato está contraindicado para personas que usan inhibidores de la monoaminooxidasa (p. ej., fenelzina y tranilcipromina), o personas con agitación, tics, glaucoma, defectos cardíacos o hipersensibilidad a cualquiera de los ingredientes que contienen los productos farmacéuticos de metilfenidato.

Se recomienda a las mujeres embarazadas que solo usen el medicamento si los beneficios superan los riesgos potenciales. No se han realizado suficientes estudios en humanos para demostrar de manera concluyente un efecto del metilfenidato en el desarrollo fetal. En 2018, una revisión concluyó que no ha sido teratógeno en ratas y conejos, y que "no es un teratógeno humano importante".

Efectos adversos

Expertos de adicción en psiquiatría, química, farmacología, ciencias forenses, epidemiología, y la policía y los servicios jurídicos dedicados al análisis delfísico con respecto a 20 drogas recreativas populares. El metilfenidato fue clasificado 13 en dependencia, 12 en daño físico y 18 en daño social.

Los efectos secundarios más comunes asociados con el metilfenidato (en formulaciones estándar y de liberación prolongada) son pérdida de apetito, boca seca, ansiedad/nerviosismo, náuseas e insomnio. Los efectos adversos gastrointestinales pueden incluir dolor abdominal y pérdida de peso. Los efectos adversos del sistema nervioso pueden incluir acatisia (agitación/inquietud), irritabilidad, discinesia (tics), distonía oromandibular, letargo (somnolencia/fatiga) y mareos. Los efectos adversos cardíacos pueden incluir palpitaciones, cambios en la presión arterial y la frecuencia cardíaca (generalmente leves) y taquicardia (frecuencia cardíaca rápida). Los efectos adversos oftalmológicos pueden incluir visión borrosa causada por la dilatación de la pupila y ojos secos, con informes menos frecuentes de diplopía y midriasis.

Los fumadores con TDAH que toman metilfenidato pueden aumentar su dependencia de la nicotina y fumar con más frecuencia que antes de comenzar a usar metilfenidato, con mayores ansias de nicotina y un aumento promedio de 1,3 cigarrillos por día.

Existe alguna evidencia de reducciones leves en la estatura con tratamientos prolongados en niños. Esto se ha estimado en 1 centímetro (0,4 pulgadas) o menos por año durante los primeros tres años con una disminución total de 3 centímetros (1,2 pulgadas) durante 10 años.

A veces se informa hipersensibilidad (que incluye erupción cutánea, urticaria y fiebre) cuando se usa metilfenidato transdérmico. El parche de Daytrana tiene una tasa mucho más alta de reacciones cutáneas que el metilfenidato oral.

El metilfenidato puede empeorar la psicosis en personas psicóticas y, en casos muy raros, se ha asociado con la aparición de nuevos síntomas psicóticos. Debe usarse con extrema precaución en personas con trastorno bipolar debido a la potencial inducción de manía o hipomanía. Ha habido informes muy raros de ideación suicida, pero algunos autores afirman que la evidencia no respalda un vínculo. Ocasionalmente se informa logorrea. Muy raramente se informan trastornos de la libido, desorientación y alucinaciones visuales. El priapismo es un evento adverso muy raro que puede ser potencialmente grave.

Estados Unidos Los estudios encargados por la Administración de Alimentos y Medicamentos en 2011 indican que en niños, adultos jóvenes y adultos, no existe una asociación entre eventos cardiovasculares adversos graves (muerte súbita, ataque cardíaco y accidente cerebrovascular) y el uso médico de metilfenidato u otros estimulantes para el TDAH.

Debido a que algunos efectos adversos pueden surgir solo durante el uso crónico de metilfenidato, se recomienda una vigilancia constante de los efectos adversos.

Una revisión Cochrane de 2018 encontró que el metilfenidato podría estar asociado con efectos secundarios graves, como problemas cardíacos, psicosis y muerte. La certeza de la evidencia se declaró como muy baja.

La misma revisión encontró evidencia tentativa de que puede causar efectos adversos graves y no graves en los niños.

Sobredosis

Los síntomas de una sobredosis aguda moderada de metilfenidato surgen principalmente de la sobreestimulación del sistema nervioso central; estos síntomas incluyen: vómitos, náuseas, agitación, temblores, hiperreflexia, contracciones musculares, euforia, confusión, alucinaciones, delirio, hipertermia, sudoración, sofocos, dolor de cabeza, taquicardia, palpitaciones, arritmias cardíacas, hipertensión, midriasis y sequedad de las membranas mucosas. Una sobredosis grave puede implicar síntomas como hiperpirexia, toxidrome simpaticomimético, convulsiones, paranoia, estereotipia (un trastorno de movimientos repetitivos), rabdomiólisis, coma y colapso circulatorio. Una sobredosis de metilfenidato rara vez es fatal con el cuidado adecuado. Después de la inyección de tabletas de metilfenidato en una arteria, se informaron reacciones tóxicas graves que involucraron la formación de abscesos y necrosis.

El tratamiento de una sobredosis de metilfenidato generalmente implica la administración de benzodiazepinas, con antipsicóticos, agonistas de los receptores adrenérgicos α y propofol como terapias de segunda línea.

Embalaje de una formulación de metilfenidatos aconseja contra la trituración de las tabletas. Se coloca bajo la Lista X del sistema de programación de drogas indios. Cuadro Los medicamentos X suelen contener medicamentos insultables como barbituratos o estimulantes como las anfetaminas.

Adicción y dependencia

El metilfenidato es un estimulante con un riesgo de adicción y dependencia similar a la anfetamina. Tiene responsabilidad moderada entre las drogas adictivas; en consecuencia, la adicción y la dependencia psicológica son posibles y probables cuando el metilfenidato se usa en dosis altas como droga recreativa. Cuando se usan por encima del rango de dosis médica, los estimulantes se asocian con el desarrollo de psicosis estimulante.

Mecanismos biomoleculares

El metilfenidato tiene el potencial de inducir euforia debido a su efecto farmacodinámico (es decir, la inhibición de la recaptación de dopamina) en el sistema de recompensa del cerebro. En dosis terapéuticas, los estimulantes del TDAH no activan suficientemente el sistema de recompensa; en consecuencia, cuando se toma según las indicaciones en las dosis que comúnmente se prescriben para el tratamiento del TDAH, el uso de metilfenidato carece de la capacidad de causar una adicción.

Interacciones

El metilfenidato puede inhibir el metabolismo de los anticoagulantes de vitamina K, ciertos anticonvulsivos y algunos antidepresivos (antidepresivos tricíclicos e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina). La administración concomitante puede requerir ajustes de dosis, posiblemente asistidos por el control de las concentraciones plasmáticas del fármaco. Hay varios informes de casos de síndrome serotoninérgico inducido por metilfenidato con la administración concomitante de antidepresivos.

Cuando se ingiere metilfenidato con etanol, se forma un metabolito llamado etilfenidato a través de la transesterificación hepática, similar a la formación hepática de cocaetileno a partir de la cocaína y el etanol. La potencia reducida del etilfenidato y su menor formación significa que no contribuye al perfil farmacológico a dosis terapéuticas e incluso en casos de sobredosis, las concentraciones de etilfenidato siguen siendo insignificantes.

La ingesta simultánea de alcohol (etanol) también aumenta los niveles plasmáticos de d-metilfenidato hasta en un 40 %.

La toxicidad hepática por metilfenidato es extremadamente rara, pero la evidencia limitada sugiere que la ingesta de agonistas β-adrenérgicos con metilfenidato puede aumentar el riesgo de toxicidad hepática.

Farmacología

Farmacodinámica

El metilfenidato actúa principalmente como un inhibidor de la recaptación de noradrenalina y dopamina (NDRI). Es un derivado de bencilpiperidina y fenetilamina que también comparte parte de su estructura básica con las catecolaminas.

El metilfenidato es un psicoestimulante y aumenta la actividad del sistema nervioso central mediante la inhibición de la recaptación de los neurotransmisores norepinefrina y dopamina. Como sugieren los modelos de TDAH, se asocia con deficiencias funcionales en algunos de los sistemas de neurotransmisores del cerebro, en particular los relacionados con la dopamina en las vías mesocortical y mesolímbica y la norepinefrina en la corteza prefrontal y el locus coeruleus. Los psicoestimulantes como el metilfenidato y la anfetamina pueden ser eficaces para tratar el TDAH porque aumentan la actividad de los neurotransmisores en estos sistemas. Cuando se detiene la recaptación de esos neurotransmisores, su concentración y efectos en la sinapsis aumentan y duran más, respectivamente. Por lo tanto, el metilfenidato se denomina inhibidor de la recaptación de norepinefrina-dopamina. Al aumentar los efectos de la norepinefrina y la dopamina, el metilfenidato aumenta la actividad del sistema nervioso central y produce efectos tales como mayor estado de alerta, reducción de la fatiga y mejora de la atención.

El metilfenidato es más activo en la modulación de los niveles de dopamina (DA) y, en menor medida, de norepinefrina (NE). El metilfenidato se une y bloquea los transportadores de dopamina (DAT) y los transportadores de norepinefrina (NET). Existe variabilidad entre el bloqueo de DAT y la dopamina extracelular, lo que lleva a la hipótesis de que el metilfenidato amplifica la actividad de la dopamina basal, lo que conduce a la falta de respuesta en aquellos con actividad de DA basal baja. En promedio, el metilfenidato provoca un aumento de 3 a 4 veces en la dopamina y la norepinefrina en el cuerpo estriado y la corteza prefrontal. Los estudios de imágenes por resonancia magnética (IRM) sugieren que el tratamiento a largo plazo con estimulantes para el TDAH (específicamente, anfetamina y metilfenidato) disminuye las anomalías en la estructura y función cerebral que se encuentran en sujetos con TDAH.

Tanto la anfetamina como el metilfenidato son fármacos predominantemente dopaminérgicos, aunque sus mecanismos de acción son distintos. El metilfenidato actúa como un inhibidor de la recaptación de norepinefrina-dopamina, mientras que la anfetamina es tanto un agente liberador como un inhibidor de la recaptación de dopamina y norepinefrina. El mecanismo de acción del metilfenidato en la liberación de dopamina y norepinefrina es fundamentalmente diferente de la mayoría de los demás derivados de la fenetilamina, ya que se cree que el metilfenidato aumenta la tasa de activación neuronal, mientras que la anfetamina reduce la tasa de activación, pero provoca la liberación de monoamina al invertir el flujo de la monoaminas a través de transportadores de monoamina a través de un conjunto diverso de mecanismos, incluida la activación de TAAR1 y la modulación de la función VMAT2, entre otros mecanismos. La diferencia en el mecanismo de acción entre el metilfenidato y la anfetamina hace que el metilfenidato inhiba los efectos de la anfetamina en los transportadores de monoaminas cuando se administran conjuntamente.

El metilfenidato tiene afinidad de unión al transportador de dopamina y al transportador de norepinefrina, y los enantiómeros de dextrometilfenidato muestran una afinidad destacada por el transportador de norepinefrina. Tanto los enantiómeros dextrorrotatorios como los levógiros mostraron afinidad por los receptores de los subtipos serotoninérgicos 5HT1A y 5HT2B, aunque no se observó unión directa al transportador de serotonina. Un estudio posterior confirmó la unión del d-treo-metilfenidato (dexmetilfenidato) al receptor 5HT_1A, pero no se encontró actividad significativa sobre el receptor 5HT_2B.

Existen algunos hallazgos paradójicos que se oponen a la noción de que el metilfenidato actúa como un antagonista silencioso de la DAT (inhibidor de la DAT). Se necesita una ocupación del 80% del DAT para el efecto euforizante del metilfenidato, pero se ha descubierto que la readministración de metilfenidato más allá de este nivel de ocupación del DAT produce efectos euforizantes igualmente potentes (a pesar de que la ocupación del DAT no cambia con la administración repetida). Por el contrario, no se ha observado que otros inhibidores de la DAT, como el bupropión, muestren este efecto. Estas observaciones ayudan a corroborar la hipótesis de que el metilfenidato puede actuar como un "agonista inverso de DAT" o "modificador alostérico negativo del DAT" al invertir la dirección de la salida de dopamina por el DAT en dosis más altas.

El metilfenidato puede proteger las neuronas de los efectos neurotóxicos de la enfermedad de Parkinson y el trastorno por consumo de metanfetamina. El mecanismo hipotético de neuroprotección es a través de la inhibición de las interacciones metanfetamina-DAT y mediante la reducción de la dopamina citosólica, lo que conduce a una disminución de la producción de especies reactivas de oxígeno relacionadas con la dopamina.

Los enantiómeros dextrorrotatorios son significativamente más potentes que los enantiómeros levógiros y, por lo tanto, algunos medicamentos solo contienen dexmetilfenidato. La dosis diaria máxima estudiada de metilfenidato de OROS parece ser de 144 mg/día.

Farmacocinética

El metilfenidato por vía oral tiene una biodisponibilidad del 11 al 52 % con una duración de la acción de alrededor de 2 a 4 horas para la liberación instantánea (es decir, Ritalin), de 3 a 8 horas para la liberación sostenida (es decir, Ritalin SR) y 8 –12 horas para lanzamiento prolongado (es decir, Concerta). La vida media del metilfenidato es de 2 a 3 horas, según el individuo. El tiempo de plasma máximo se alcanza en aproximadamente 2 horas. El metilfenidato tiene una baja unión a proteínas plasmáticas del 10 al 33 % y un volumen de distribución de 2,65 l/kg.

El dextrometilfenidato es mucho más biodisponible que el levometilfenidato cuando se administra por vía oral y es el principal responsable de la psicoactividad del metilfenidato racémico.

La biodisponibilidad oral y la velocidad de absorción del metilfenidato de liberación inmediata aumentan cuando se administra con una comida. Los efectos de una comida rica en grasas sobre la Cmax observada difieren entre algunas formulaciones de liberación prolongada, con formulaciones combinadas de IR/ER y OROS que muestran niveles reducidos de C_max mientras que las formulaciones de liberación prolongada a base de líquidos mostraron una mayor C niveles _max cuando se administra con una comida rica en grasas, según algunos investigadores. Sin embargo, un estudio de 2003 no mostró diferencias entre la administración de una comida rica en grasas y la administración de metilfenidato oral en ayunas.

El metilfenidato se metaboliza en ácido ritalínico por las enzimas CES1A1 en el hígado. El dextrometilfenidato se metaboliza selectivamente a un ritmo más lento que el levometilfenidato. El 97% del fármaco metabolizado se excreta en la orina, y entre el 1 y el 3% se excreta en las heces. Una pequeña cantidad, menos del 1%, del fármaco se excreta en la orina en su forma inalterada.

Química

Son posibles cuatro isómeros de metilfenidato, ya que la molécula tiene dos centros quirales. Se distinguen un par de isómeros treo y un par de eritro, de los cuales principalmente el d-treo-metilfenidato exhibe los efectos farmacológicamente deseados. Los diastereómeros eritro son aminas presoras, una propiedad que no comparten con los diastereómeros treo. Cuando el fármaco se introdujo por primera vez, se vendió como una mezcla 4:1 de diastereómeros eritro:treo, pero luego se reformuló para contener solo los diastereómeros treo. "TMP" se refiere a un producto treo que no contiene ningún diastereoisómero eritro, es decir, (±)-treo-metilfenidato. Dado que los isómeros treo están energéticamente favorecidos, es fácil eliminar por epimerización cualquiera de los isómeros eritro no deseados. El fármaco que contiene solo metilfenidato dextrorrotatorio a veces se denomina d-TMP, aunque este nombre rara vez se usa y se lo conoce mucho más comúnmente como dexmetilfenidato, d-MPH o d-treo-metilfenidato. Se ha realizado una revisión de la síntesis de clorhidrato de (2R,2'R)-(+)-treo-metilfenidato enantioméricamente puro. publicado.

Metilfenidato síntesis

Método 1: Preparación del metilfenidato dilucidada por Axten et al. (1998) via Bamford-Stevens reaction.

Método 2: síntesis clásica del metilfenidato

Detección en fluidos biológicos

La concentración de metilfenidato o ácido ritalínico, su principal metabolito, se puede cuantificar en plasma, suero o sangre total para monitorear el cumplimiento en quienes reciben el fármaco terapéuticamente, para confirmar el diagnóstico en posibles víctimas de envenenamiento o para ayudar en el investigación forense en un caso de sobredosis fatal.

Historia

El metilfenidato se sintetizó por primera vez en 1944 y se aprobó para uso médico en los Estados Unidos en 1955. Fue sintetizado por el químico Leandro Panizzon y vendido por la compañía suiza CIBA (ahora Novartis). Llamó a la droga en honor a su esposa Margarita, apodada Rita, quien usó Ritalin para compensar la presión arterial baja. No se informó que el metilfenidato fuera un estimulante hasta 1954. La droga se introdujo para uso médico en los Estados Unidos en 1957. Originalmente, se comercializó como una mezcla de dos racematos, 80% (±)-erythro y 20% (±) -threo, bajo la marca Centedrin. Estudios posteriores de los racematos mostraron que la actividad estimulante central está asociada con el treo racemato y se centraron en la separación e interconversión del isómero eritro en el isómero treo más activo. Se eliminó el isómero eritro y ahora las formulaciones modernas de metifenidato contienen solo el isómero treo en una mezcla 50:50 de isómeros d y l.

El metilfenidato se utilizó por primera vez para aliviar el coma, la narcolepsia y la depresión inducidos por barbitúricos. Más tarde se utilizó para tratar los déficits de memoria en los ancianos. A partir de la década de 1960, se usó para tratar a niños con TDAH en base a trabajos anteriores que comenzaron con los estudios del psiquiatra estadounidense Charles Bradley sobre el uso de drogas psicoestimulantes, como la Benzedrina, entonces llamados "niños inadaptados". La producción y la prescripción de metilfenidato aumentaron significativamente en la década de 1990, especialmente en los Estados Unidos, a medida que el diagnóstico de TDAH se entendió mejor y se aceptó de manera más general dentro de las comunidades médica y de salud mental.

En 2000, Alza Corporation recibió la aprobación de la FDA de EE. UU. para comercializar Concerta, una forma de metilfenidato de liberación prolongada.

Se estimó que la cantidad de dosis de metilfenidato utilizadas en todo el mundo en 2013 aumentó en un 66 % en comparación con 2012. En 2020, fue el 41.er medicamento recetado con más frecuencia en los Estados Unidos, con más de 15 millones de recetas. Está disponible como medicamento genérico.

Sociedad y cultura

Nombres

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  Swiss "Ritalin" marca metilfenidato.

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  Indian "AddWize" marca fórmulas de liberación instantánea y liberación prolongada que cuestan US$1.9 para una tira de liberación instantánea y US$2.9 para una tira de AddWize de liberación prolongada.

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  Clockwise from top: Concerta 18 mg, Medikinet 5 mg, Methylphenidat TAD 10 mg, Ritalin 10 mg, Medikinet XL 30 mg.

El metilfenidato se vende en la mayoría de los países del mundo. Las marcas de metilfenidato incluyen Ritalin (en honor a Rita, la esposa del descubridor de la molécula), Rilatin (en Bélgica para evitar un conflicto de nombre comercial con la compañía farmacéutica RIT), Concerta, Medikinet, Adaphen, Addwize, Inspiral, Methmild, Artige, Attenta, Cognil, Equasym, Foquest, Methylin, Penid, Phenida, Prohiper y Tradea.

Formularios disponibles

El enantiómero dextrorrotatorio del metilfenidato, conocido como dexmetilfenidato, se vende como genérico y bajo las marcas Focalin y Attenade, tanto en forma de liberación inmediata como de liberación prolongada. En algunas circunstancias se puede prescribir en lugar de metilfenidato; sin embargo, no tiene ventajas significativas sobre el metilfenidato en dosis igualmente potentes, por lo que a veces se considera que es un ejemplo de 'perennifolia'. droga.

Lanzamiento inmediato

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  Fórmula estructural para la sustancia entre la serie de tabletas Ritalin. (Ritalin, Ritalin LA, Ritalin SR.) El volumen de distribución fue de 2.65±1.11 L/kg para d-metilfenidato y 1.80±0.91 L/kg para l-metilfenidato posterior a la tracción de la tableta de Ritalin.

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  Fórmula estructural para la sustancia dentro de la tableta Concerta. Tras la administración de Concerta, las concentraciones plasmáticas del l-isómero fueron aproximadamente1/40 las concentraciones de plasma del d-isómero. Tenga en cuenta que la sustancia es la misma que para Concerta - las diferencias se encuentran en otros aspectos de las píldoras individuales.

El metilfenidato estaba disponible originalmente como una formulación de mezcla racémica de liberación inmediata bajo la marca Ritalin de Novartis, aunque hay una variedad de genéricos disponibles, algunos bajo otras marcas. Las marcas genéricas incluyen Ritalina, Rilatine, Attenta, Medikinet, Metadate, Methylin, Penid, Tranquilyn y Rubifen.

Lanzamiento prolongado

Los productos de metilfenidato de liberación prolongada incluyen:

Las tabletas Concerta están marcadas con las letras "ALZA" y seguido de: "18", "27", "36" o "54", en relación con la concentración de la dosis en miligramos. Aproximadamente el 22 % de la dosis es de liberación inmediata y el 78 % restante de la dosis se libera entre 10 y 12 horas después de la ingestión, con un aumento inicial durante las primeras 6 a 7 horas y una disminución posterior del fármaco liberado.

Las cápsulas de Ritalin LA están marcadas con las letras "NVR" (abreviado: Novartis) y seguido de: "R20", "R30" o "R40", dependiendo de la concentración de la dosis (mg). Ritalin LA proporciona dos dosis estándar: la mitad de la dosis total se libera inmediatamente y la otra mitad se libera cuatro horas después. En total, cada cápsula es efectiva durante unas ocho horas.

Las cápsulas de CD de metadatos contienen dos tipos de perlas; El 30 % son de liberación inmediata y el otro 70 % son de liberación uniformemente sostenida.

Medikinet Retard/CR/Adult/Modified Release tablets es una forma de cápsula oral de liberación prolongada de metilfenidato. Entrega el 50% de la dosis como IR MPH y el 50% restante en 3 a 4 horas.

Parche para la piel

Un parche cutáneo de metilfenidato se vende bajo la marca Daytrana en los Estados Unidos. Fue desarrollado y comercializado por Noven Pharmaceuticals y aprobado en los EE. UU. en 2006. También se conoce como sistema transdérmico de metilfenidato (MTS). Está aprobado como tratamiento de una vez al día en niños con TDAH de 6 a 17 años. Se prescribe principalmente como tratamiento de segunda línea cuando las formas orales no se toleran bien o si las personas tienen dificultades para cumplir. La presentación original de Noven a la FDA indicaba que debería usarse durante 12 horas. Cuando la FDA rechazó la presentación, solicitó evidencia de que un período de tiempo más corto era seguro y efectivo; Noven proporcionó dicha evidencia y fue aprobada por un período de 9 horas.

El metilfenidato administrado por vía oral está sujeto a un metabolismo de primer paso, mediante el cual el isómero levo se metaboliza ampliamente. Al eludir este metabolismo de primer paso, las concentraciones relativas de ℓ-treo-metilfenidato son mucho más altas con la administración transdérmica (50 a 60% de las del dexmetilfenidato en lugar de alrededor de 14 a 27%).

Se ha encontrado que la concentración sérica máxima de metilfenidato es de 39 nanogramos/mL entre 7,5 y 10,5 horas después de la administración. Sin embargo, el inicio del efecto máximo es de 2 horas y los efectos clínicos permanecen hasta 2 horas después de retirar el parche. La absorción aumenta cuando el parche transdérmico se aplica sobre la piel inflamada o sobre la piel que ha estado expuesta al calor. La absorción dura aproximadamente 9 horas después de la aplicación (sobre piel normal, no expuesta al calor y sin inflamación). El 90% del medicamento se excreta en la orina como metabolitos y fármaco inalterado.

Formulación parenteral

Cuando se lanzó en los Estados Unidos, el metilfenidato estaba disponible en CIBA en forma parenteral para uso de profesionales médicos. Venía en viales de dosis múltiples de 10 ml que contenían 100 mg de metilfenidato HCl y 100 mg de lactosa en forma liofilizada (liofilizada). También estaba disponible en ampollas de dosis única que contenían 20 mg de metilfenidato HCl. Las instrucciones eran reconstituir con 10 ml de disolvente estéril (agua). La indicación fue de 10 a 20 mg (1,0 ml de MDV's, hasta una ampolla completa de un solo uso) para producir un estado centrado y hablador que podría ayudar a ciertos pacientes a romper la resistencia a la terapia. El metilfenidato parenteral se descartó por la preocupación por el beneficio real y por inducir una dependencia psíquica. Este no es un suero de la verdad en el sentido normal, ya que no afecta la capacidad de controlar el flujo de información como un agente barbitúrico (Pentothal©) o algo similar.

Coste

comprimido Ritalin 10 mg

Hay disponibles formulaciones genéricas y de marca.

Estado legal

Aviso legal impreso en embalaje Ritalin

• Internationally, metilphenidate is a Schedule II drug under the Convention on Psychotropic Substances.
• En los Estados Unidos, el metilfenidato se clasifica como sustancia controlada de la Lista II, la designación utilizada para sustancias que tienen un valor médico reconocido pero presentan un alto potencial de uso indebido.
• En el Reino Unido, el metilfenidato es una sustancia controlada de la clase B. La posesión sin receta conlleva una sentencia de hasta 5 años o una multa ilimitada, o ambas cosas; el suministro de metilfenidato es de 14 años o una multa ilimitada, o ambas cosas.
• En el Canadá, el metilfenidato figura en la Lista III de la Ley de drogas y sustancias controladas y es ilegal poseer sin receta, con posesión ilegal punible con hasta tres años de prisión, o (a través de la condena sumaria) con hasta un año de prisión y/o multas de hasta dos mil dólares. La posesión ilegal a los efectos de la trata se castiga con hasta diez años de prisión, o (a través de la condena sumaria) con hasta dieciocho meses de prisión.
• En Nueva Zelanda, el metilfenidato es una 'sustancia controlada B2 clase'. La posesión ilegal se castiga con una pena de prisión de seis meses y una pena de 14 años.
• En Australia, el metilfenidato es una sustancia controlada "Schedule 8". Such drugs must be kept in a lockable safe until dispensed and possession without prescribed is punishable by fines and imprisonment.
• En Rusia, el metilfenidato es una sustancia psicotrópica controlada por la Lista I sin valor médico reconocido. El Comité Permanente de Fiscalización de Drogas del Ministerio de Salud de Rusia ha puesto metilfenidato y sus derivados en la Lista Nacional de Estupefacientes, Sustancias Psicotrópicas y sus Precursores, y el Gobierno prohibió el metilfenidato para cualquier uso el 25 de octubre de 2014.
• En Suecia, el metilfenidato es una sustancia controlada de la Lista II con un valor médico reconocido. La posesión sin receta se castiga con hasta tres años de prisión.
• En Francia, el metilfenidato está cubierto por el cronograma "narcóticos", las condiciones de prescripción y distribución se restringen con la prescripción hospitalaria solamente para el tratamiento inicial y las consultas anuales.
• En la India, el metilfenidato es un medicamento X programado y está controlado por la Regla sobre Drogas y Cosméticos, 1945. Es dispensado sólo por prescripción médica. Legalmente, 2 gramos de metilfenidato se clasifica como una pequeña cantidad, y 50 gramos como una cantidad grande o comercial.
• En Hong Kong, el metilfenidato se controla con arreglo al calendario 1 de la Ordenanza sobre drogas peligrosas (cap. 134).

Controversia

El metilfenidato ha sido objeto de controversia en relación con su uso en el tratamiento del TDAH. La prescripción de medicación psicoestimulante a los niños para reducir los síntomas del TDAH ha sido un importante punto de crítica. La afirmación de que el metilfenidato actúa como una droga de entrada ha sido desacreditada por múltiples fuentes, según las cuales el abuso es estadísticamente muy bajo y "la terapia estimulante en la niñez no aumenta el riesgo de trastornos posteriores por abuso de drogas y alcohol más adelante en la vida". Un estudio encontró que la medicación para el TDAH no estaba asociada con un mayor riesgo de consumo de cigarrillos y, de hecho, los tratamientos estimulantes como Ritalin parecían reducir este riesgo. Las personas tratadas con estimulantes como el metilfenidato durante la infancia tenían menos probabilidades de tener trastornos por consumo de sustancias en la edad adulta.

Entre los países con las tasas más altas de uso de medicamentos con metilfenidato se encuentra Islandia, donde las investigaciones muestran que la droga era la sustancia más utilizada entre las personas que se inyectan drogas. El estudio involucró a 108 personas que se inyectan drogas y el 88 % de ellas se había inyectado metilfenidato en los últimos 30 días y para el 63 % de ellas, el metilfenidato era la sustancia preferida.

El tratamiento del TDAH con metilfenidato ha dado lugar a acciones legales, incluidas demandas por mala práctica en relación con el consentimiento informado, información inadecuada sobre los efectos secundarios, diagnósticos erróneos y uso coercitivo de medicamentos por parte de los sistemas escolares.

Investigación

El metilfenidato puede ser eficaz como tratamiento para la apatía en la enfermedad de Alzheimer.

Terapia de reemplazo

El metilfenidato ha mostrado algunos beneficios como terapia de reemplazo para las personas adictas y dependientes de la metanfetamina. El metilfenidato y la anfetamina se han investigado como reemplazo químico para el tratamiento de la adicción a la cocaína. No se ha demostrado su eficacia en el tratamiento de la adicción a la cocaína, psicoestimulantes o dependencia psicológica.