Metahemoglobinemia

Metahemoglobinemia, o metahemoglobinemia, es una condición de metahemoglobina elevada en la sangre. Los síntomas pueden incluir dolor de cabeza, mareos, dificultad para respirar, náuseas, mala coordinación muscular y piel de color azul (cianosis). Las complicaciones pueden incluir convulsiones y arritmias cardíacas.

La metahemoglobinemia puede deberse a ciertos medicamentos, productos químicos o alimentos, o puede ser hereditaria. Las sustancias involucradas pueden incluir benzocaína, nitratos o dapsona. El mecanismo subyacente consiste en que parte del hierro de la hemoglobina se convierte de la forma ferrosa [Fe²⁺] a la forma férrica [Fe³⁺]. El diagnóstico a menudo se sospecha en base a los síntomas y un nivel bajo de oxígeno en la sangre que no mejora con la oxigenoterapia. El diagnóstico se confirma mediante una gasometría.

El tratamiento generalmente es con oxigenoterapia y azul de metileno. Otros tratamientos pueden incluir vitamina C, exanguinotransfusión y oxigenoterapia hiperbárica. Los resultados son generalmente buenos con el tratamiento. La metahemoglobinemia es relativamente poco común y la mayoría de los casos son adquiridos y no genéticos.

Signos y síntomas

Los signos y síntomas de la metahemoglobinemia (nivel de metahemoglobina superior al 10 %) incluyen dificultad para respirar, cianosis, cambios en el estado mental (~50 %), dolor de cabeza, fatiga, intolerancia al ejercicio, mareos y pérdida del conocimiento.

Las personas con metahemoglobinemia grave (nivel de metahemoglobina superior al 50 %) pueden presentar convulsiones, coma y muerte (nivel superior al 70 %). Las personas sanas pueden no tener muchos síntomas con niveles de metahemoglobina por debajo del 15 %. Sin embargo, las personas con comorbilidades como anemia, enfermedad cardiovascular, enfermedad pulmonar, sepsis o que tienen especies de hemoglobina anormales (por ejemplo, carboxihemoglobina, sulfhemoglobinemia o hemoglobina falciforme) pueden experimentar síntomas de moderados a graves en niveles mucho más bajos (tan bajos como 5– 8%).

Causa

Adquirida

Puede adquirirse metahemoglobinemia. Las causas clásicas de metahemoglobinemia por fármacos incluyen varios antibióticos (trimetoprima, sulfonamidas y dapsona), anestésicos locales (especialmente articaína, benzocaína, prilocaína y lidocaína) y colorantes de anilina, metoclopramida, rasburicasa, umbelulona, cloratos, bromatos y nitritos. Se sospecha que los nitratos causan metahemoglobinemia.

En individuos por lo demás sanos, los sistemas de enzimas protectoras normalmente presentes en los glóbulos rojos reducen rápidamente la metahemoglobina a hemoglobina y, por lo tanto, mantienen los niveles de metahemoglobina en menos del uno por ciento de la concentración total de hemoglobina. La exposición a fármacos oxidantes exógenos y sus metabolitos (como benzocaína, dapsona y nitratos) puede conducir a un aumento de hasta mil veces en la tasa de formación de metahemoglobina, abrumando los sistemas enzimáticos protectores y aumentando de forma aguda los niveles de metahemoglobina.

Los bebés menores de 6 meses tienen niveles más bajos de una enzima clave de reducción de metahemoglobina (NADH-citocromo b5 reductasa) en sus glóbulos rojos. Esto da como resultado un mayor riesgo de metahemoglobinemia causada por los nitratos ingeridos en el agua potable, deshidratación (generalmente causada por gastroenteritis con diarrea), sepsis o anestésicos tópicos que contienen benzocaína o prilocaína que dan como resultado el síndrome del bebé azul. Los nitratos utilizados en los fertilizantes agrícolas pueden filtrarse al suelo y contaminar el agua de pozo. El estándar actual de la EPA de 10 ppm de nitrato-nitrógeno para el agua potable se establece específicamente para proteger a los bebés. La benzocaína aplicada a las encías o la garganta (como se usa comúnmente en los geles para la dentición de los bebés o en las pastillas para el dolor de garganta) puede causar metahemoglobinemia.

Genético

Debido a una deficiencia de la enzima diaforasa I (citocromo b5 reductasa), los niveles de metahemoglobina aumentan y la sangre de los pacientes con met-Hb tiene una capacidad de transporte de oxígeno reducida. En lugar de ser de color rojo, la sangre arterial de los pacientes con met-Hb es marrón. Esto da como resultado que la piel de los pacientes blancos adquiera un tono azulado. La met-Hb hereditaria es causada por un gen recesivo. Si solo uno de los padres tiene este gen, la descendencia tendrá una piel de color normal, pero si ambos padres portan el gen, existe la posibilidad de que la descendencia tenga una piel de color azul.

Otra causa de metahemoglobinemia congénita se observa en pacientes con variantes anormales de hemoglobina, como hemoglobina M (HbM) o hemoglobina H (HbH), que no son susceptibles de reducción a pesar de que los sistemas enzimáticos están intactos.

La metahemoglobinemia también puede surgir en pacientes con deficiencia de piruvato quinasa debido a una producción deficiente de NADH, el cofactor esencial para la diaforasa I. De manera similar, los pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa pueden tener una producción deficiente de otro cofactor, NADPH.

Fisiopatología

La afinidad por el oxígeno del hierro férrico se ve afectada. La unión del oxígeno a la metahemoglobina da como resultado una aumento de la afinidad por el oxígeno en los sitios hemo restantes que están en estado ferroso dentro de la misma unidad de hemoglobina tetramérica. Esto conduce a una capacidad general reducida de los glóbulos rojos para liberar oxígeno a los tejidos, por lo que la curva de disociación de oxígeno-hemoglobina asociada se desplaza hacia la izquierda. Cuando la concentración de metahemoglobina es elevada en los glóbulos rojos, puede ocurrir hipoxia tisular.

Normalmente, los niveles de metahemoglobina son <1%, medidos por la prueba de CO-oximetría. Los niveles elevados de metahemoglobina en la sangre se producen cuando los mecanismos que defienden contra el estrés oxidativo dentro de los glóbulos rojos se ven abrumados y el ion ferroso que transporta oxígeno (Fe2+) del grupo hemo de la molécula de hemoglobina se oxida al estado férrico (Fe3+). Esto convierte la hemoglobina en metahemoglobina, lo que da como resultado una capacidad reducida para liberar oxígeno a los tejidos y, por lo tanto, hipoxia. Esto puede dar a la sangre un color azulado o marrón chocolate. La metahemoglobina formada espontáneamente normalmente se reduce (regenerando la hemoglobina normal) mediante sistemas enzimáticos protectores, por ejemplo, metahemoglobina reductasa NADH (citocromo-b5 reductasa) (vía principal), metahemoglobina reductasa NADPH (vía secundaria) y, en menor medida, el ácido ascórbico y la enzima glutatión. sistemas Las interrupciones con estos sistemas enzimáticos conducen a la metahemoglobinemia. La hipoxia se produce debido a la disminución de la capacidad de unión de oxígeno de la metahemoglobina, así como al aumento de la afinidad de unión de oxígeno de otras subunidades en la misma molécula de hemoglobina, lo que les impide liberar oxígeno a los niveles normales de oxígeno tisular.

Diagnóstico

El diagnóstico de metahemoglobinemia se realiza con los síntomas típicos, una historia sugestiva, baja saturación de oxígeno en las mediciones de oximetría de pulso (SpO2) y estos síntomas (cianosis e hipoxia) no mejoran con el tratamiento con oxígeno. La prueba definitiva sería obtener un oxímetro de CO o un nivel de metahemoglobina en una prueba de gases en sangre arterial. La sangre arterial con un nivel elevado de metahemoglobina tiene un color marrón chocolate característico en comparación con la sangre arterial roja brillante normal que contiene oxígeno; el color se puede comparar con las tablas de referencia.

El cálculo de SaO2 en el análisis de gases en sangre arterial es falsamente normal, ya que se calcula bajo la premisa de que la hemoglobina es oxihemoglobina o desoxihemoglobina. Sin embargo, la cooximetría puede distinguir la concentración de metahemoglobina y el porcentaje de hemoglobina. Al mismo tiempo, la concentración de SpO2 medida por el pulsoox es falsamente alta, porque la metahemoglobina absorbe la luz del pulsoox en las 2 longitudes de onda que utiliza para calcular la proporción de oxihemoglobina y desoxihemoglobina. Por ejemplo, con un nivel de metahemoglobina del 30 al 35 %, esta proporción de absorbancia de luz es 1,0, lo que se traduce en una SpO2 falsamente alta del 85 %.

Diagnóstico diferencial

Otras afecciones que pueden causar piel azulada incluyen argiria, sulfhemoglobinemia, insuficiencia cardíaca, pigmentación azulada de la piel inducida por amiodarona y acrodermatitis enteropática.

Tratamiento

La metahemoglobinemia se puede tratar con oxígeno suplementario y azul de metileno. El azul de metileno se administra como una solución al 1 % (10 mg/ml) de 1 a 2 mg/kg administrados por vía intravenosa lentamente durante cinco minutos. Aunque la respuesta suele ser rápida, la dosis puede repetirse en una hora si el nivel de metahemoglobina sigue siendo alto una hora después de la infusión inicial. El azul de metileno inhibe la monoamino oxidasa y puede ocurrir toxicidad por serotonina si se toma con un medicamento ISRS (inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina).

El azul de metileno restaura el hierro en la hemoglobina a su estado normal (reducido) de transporte de oxígeno. Esto se logra proporcionando un aceptor de electrones artificial (como azul de metileno o flavina) para la metahemoglobina reductasa de NADPH (los glóbulos rojos generalmente no tienen uno; la presencia de azul de metileno permite que la enzima funcione a niveles 5 veces mayores que los normales). El NADPH se genera a través de la derivación de monofosfato de hexosa.

La metahemoglobinemia crónica de bajo nivel inducida genéticamente se puede tratar diariamente con azul de metileno por vía oral. Además, la vitamina C en ocasiones puede reducir la cianosis asociada con la metahemoglobinemia crónica y puede ser útil en entornos en los que el azul de metileno no está disponible o está contraindicado (p. ej., en un individuo con deficiencia de G6PD). La diaforasa (citocromo b5 reductasa) normalmente contribuye solo con un pequeño porcentaje de la capacidad reductora de los glóbulos rojos, pero puede ser activada farmacológicamente por cofactores exógenos (como el azul de metileno) hasta cinco veces su nivel normal de actividad.

Epidemiología

La metahemoglobinemia afecta principalmente a los bebés menores de 6 meses (particularmente a los menores de 4 meses) debido a la baja producción hepática de metahemoglobina reductasa. Las poblaciones en mayor riesgo son aquellas con fuentes de agua con alto contenido de nitratos, como pozos y otras aguas que no son monitoreadas o tratadas por una instalación de tratamiento de agua. Los nitratos pueden ser peligrosos para los bebés. El vínculo entre el síndrome del bebé azul en los bebés y los niveles altos de nitrato está bien establecido para las aguas que exceden el límite normal de 10 mg/L. Sin embargo, también hay evidencia de que la lactancia materna protege a las poblaciones expuestas.

Sociedad y cultura

Fugatos Azules

Los Fugates, una familia que vivía en las colinas de Kentucky, tenían la forma hereditaria. Se les conoce como los "Blue Fugates". Martin Fugate y Elizabeth Smith, que se habían casado y establecido cerca de Hazard, Kentucky, alrededor de 1800, eran ambos portadores del gen de metahemoglobinemia recesiva (met-H), al igual que un clan cercano con el que los descendientes de Fugates se casaron entre sí. Como resultado, muchos descendientes de los Fugates nacieron con met-H.

Hombres Azules de Lurgan

Los "hombres azules de Lurgan" eran un par de hombres de Lurgan que padecían lo que se describió como "metahemoglobinemia idiopática familiar" quienes fueron tratados por el Dr. James Deeny en 1942. Deeny, quien más tarde se convertiría en el Director Médico de la República de Irlanda, recetó un curso de ácido ascórbico y bicarbonato de sodio. En el caso uno, al octavo día de tratamiento, hubo un cambio marcado en la apariencia, y al duodécimo día de tratamiento, el cutis del paciente era normal. En el caso dos, el cutis del paciente alcanzó la normalidad durante un mes de tratamiento.